действующее вещество: oxaliplatin;
1 флакон содержит оксалиплатина 50 мг или 100 мг
1 мл 5 мг оксалиплатина.
вспомогательные вещества: лактоза.
Порошок для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: компактная масса или фрагменты пористой массы белого или почти белого цвета.
Антинеопластичес средства. Соединения платины.
Код АТХ L01Х А03.
Фармакодинамика.
Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, который принадлежит к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Препарат оказывает широкий спектр цитотоксического действия. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатина. В комбинации с 5-фторурацилом наблюдалась синергическое цитотоксическое действие. Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформовани водные производные оксалиплатина взаимодействуют с ДНК путем образования меж- и внутришньоланцюгових поперечных связей и подавляют синтез ДНК, вызывает цитотоксичность и противоопухолевый эффект.
Фармакокинетика.
In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в ультрафильтрате плазмы уже к концу двухчасового введения в дозе 130 мг / м 2 , при этом 15% введенной платины фиксируется в крови, а остальные 85% быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 часов. До 5-ти суток около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% в кале. При почечной недостаточности наблюдалось значительное снижение клиренса оксалиплатина (с 17,55 ± 2,18 л / ч до 9,95 ± 1,91 л / ч). Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.
В комбинации с 5-фторурацилом и Фолиевая кислотой для:
Повышенная чувствительность к оксалиплатина или к вспомогательной веществ в анамнезе, миелосупрессия (количество нейтрофилов 9 / л и / или тромбоцитов 9 / л) до начала первого курса лечения, периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения, выраженное нарушение функции почек (клиренс креатинина
При приготовлении растворов оксалиплатина необходимо соблюдать меры предосторожности, как и при работе с другими потенциально токсичными веществами.
Работа с этой цитотоксической веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер для гарантии защиты работника и его окружения.
Приготовление растворов для инъекций цитотоксических веществ осуществляет опытный специалист, знакомый с правилами применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и, прежде всего, персонала, работающего с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально назначенного места для осуществления подготовительных операций. В отведенном для этого месте запрещено курить, принимать пищу или напитки.
Персонал следует обеспечить соответствующими материалами для работы с лекарственным средством, медицинскими халатами с гораздо длиннее рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов.
Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного.
Следует предупредить беременных женщин о необходимости избежания работы с цитотоксическими веществами.
С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться, принимая все меры предосторожности как с загрязненными отходами. Загрязненные отходы необходимо сжигать в твердых зафиксированных контейнерах с соответствующей маркировкой (см. «Утилизация»).
При попадании порошка оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу следует немедленно тщательно промыть водой пораженный участок.
При попадании порошка оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно тщательно промыть водой пораженный участок.
Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось. При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина. Оксалиплатин можно вводить только до введения 5-фторурацила.
Фармацевтически не совместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.
Оксалиплатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением опытного врача-онколога.
Нарушение функции почек
Пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести следует тщательно наблюдать с целью выявления побочных реакций и корректировать дозу в зависимости от уровня токсичности.
реакции гиперчувствительности
Необходимо обеспечить особенно тщательное наблюдение за пациентами, в анамнезе у которых проявления аллергии на другие препараты, содержащие платину. В случае возникновения анафилактических реакций во время инфузии препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда завершались летально.
В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.
неврологические симптомы
Следует тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно при применении в комбинации с лекарственными средствами, которые характеризуются специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование больного.
Больным, у которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения двухчасовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия (см. «Побочные реакции»), последующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6:00.
периферическая нейропатия
Если возникают неврологические симптомы (парестезии, дизестезия), коррекция дозы оксалиплатина должна основываться на продолжительности и степени тяжести этих симптомов:
Необходимо проинформировать пациентов, симптомы сенсорной периферической невропатии могут сохраняться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезии или парестезии, что может мешать функциональной активности, могут наблюдаться в течение более 3 лет после прекращения адъювантной терапии.
Синдром оборотной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS)
Случаи возникновения синдрома оборотной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS, также известный как PRES (синдром оборотной задней энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является редким оборотным неврологическим заболеванием, быстро развивается, может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. Раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансной томографии).
Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения
Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатина, которая проявляется в виде тошноты и рвоты, требует применения противорвотное средств с профилактической и / или лечебной целью (см. «Побочные реакции»).
Сильный понос и / или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза и нарушение функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом.
В случае развития гематологической токсичности (количество нейтрофилов <1,5 * 10 9 / л или количество тромбоцитов 9 / л) начало следующего курса откладывают до установления допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить до начала терапии оксалиплатином и перед каждым последующим курсом.
Пациентов следует проинформировать, что в случае развития диареи / рвоты, мукозита / стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-фторурацила следует немедленно обратиться к врачу для получения надлежащего лечения этих симптомов.
В случае развития мукозита / стоматита, сопровождающееся или не сопровождается нейтропенией, следующее назначение препарата следует отложить до наступления регрессии мукозита / стоматита степени тяжести, меньше или равна 1, и / или установление количества нейтрофилов> 1,5 * 10 9 / л.
Если оксалиплатин комбинируют с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-фторурацила обычно рекомендуется коррекция дозы.
При диарее 4-й степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3-4-й степени (количество нейтрофилов 9 / л) или тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов 9 / л) при снижении дозы 5-фторурацила также необходимо снизить дозу оксалиплатина от 85 до 65 мг / м 2 (лечение метастазов) или до 75 мг / м 2 (адъювантная терапия).
легочные проявления
В случае возникновения респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, одышка, крепитация или легочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином к исключению интерстициального пневмонита путем проведения дополнительных обследований легких (см. «Побочные реакции»).
печеночные проявления
В случае нарушения функции печени по данным анализов, или портальной гипертензии, не предопределены метастазами в печени, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.
беременность
См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».
фертильность
Были обнаружены генотоксические эффекты оксалиплатина. Мужчинам рекомендуется применять противозачаточные средства в течение всего периода приема оксалиплатина и 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала терапии, поскольку оксалиплатин может вызвать необратимую бесплодие.
Женщинам следует избегать беременности во время приема препарата и применять надежное средство контрацепции (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Применение в период беременности или кормления грудью .
Беременность.
Нет данных относительно безопасности применения оксалиплатина для лечения беременных женщин.
При испытаниях на животных наблюдалась токсичность по отношению к репродуктивной системы.
Таким образом, оксалиплатин не рекомендуется назначать в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, не применяющих контрацептивы.
Вопрос о назначении оксалиплатина для лечения беременной женщины может рассматриваться только после информирования пациентки о риске для плода и получения его согласия.
Во время приема препарата пациентам следует применять надлежащие меры контрацепции. Необходимо продолжать их применение после окончания лечения: женщинам - в течение 4 месяцев, мужчинам - в течение 6 месяцев.
Оксалиплатин может оказать негативное влияние на фертильность.
Период кормления грудью.
Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалиплатином кормления грудью противопоказано.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Воздействие на способность управлять автомобилем не изучалась. Однако, поскольку прием оксалиплатина вызывает повышенный риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющие на ходу и равновесие, лечение может иметь незначительный или умеренное влияние на способность управлять автомобилем.
На способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами могут влиять нарушения зрения, в том числе временная потеря зрения (проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов необходимо предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Препарат предназначен только для лечения взрослых.
Рекомендуемая доза оксалиплатина при назначении адъювантной терапии составляет 85 мг / м 2 внутривенно, эту же дозу вводят повторно каждые две недели в течение 12 циклов
(6 месяцев).
Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг / м 2 внутривенно, которую вводят повторно каждые две недели до прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимых токсичности.
Дозу нужно корректировать в соответствии с индивидуальной переносимости пациентом (см. Раздел «Особенности применения»).
Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторпиримидины, например перед введением 5-фторурацила.
Оксалиплатин вводить в виде 2 - 6-часовой внутривенной инфузии, разведенным в 250-500 мл 5% раствора глюкозы для получения концентрации от 0,2 до 0,7 мг / мл; 0,7 мг / мл соответствует высокой концентрации, применяется в клинической практике при дозе оксалиплатина 85 мг / м 2 .
Оксалиплатин преимущественно вводят в сочетании с непрерывной инфузии 5-фторурацила.
Для схемы лечения, повторяется каждые две недели, рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-фторурацила и непрерывной инфузии 5-фторурацила.
Пациенты группы риска.
Больные с нарушением функции почек . Оксалиплатин запрещается применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. Раздел «Противопоказания»).
Пациентам с легкой и средней тяжести почечной недостаточностью рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг / м 2 (см. Разделы «Особенности применения»).
Больные с нарушением функции печени . В фазе I исследования при участии пациентов с печеночной недостаточностью различной степени частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств была связана с прогрессированием заболевания и существующими отклонениями в функции печени.
В ходе клинических исследований не проводилась специальная коррекция доз для больных с нарушением функции печени.
Лица пожилого возраста . Не наблюдалось увеличения токсичности оксалиплатина при его применении в качестве монотерапии или комбинированной терапии с 5-фторурацилом у больных в возрасте от 65 лет. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции доз для лиц пожилого возраста.
Способ применения. Оксалиплатин применять в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не требует гипергидратации.
Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг / мл), для получения концентрации не менее 0,2 мг / мл вводить в центральную или периферическую вену в течение 2-6 часов.
Инфузию оксалиплатина следует всегда вводить раньше, чем инфузию 5-фторурацила.
При экстравазации введение препарата следует немедленно прекратить.
Перед применением следует растворить порошок оксалиплатина, а затем развести. Для растворения и разбавления порошка для приготовления раствора для инфузий следует использовать только 5% раствор глюкозы (50 мг / мл).
Специальные предостережения относительно введения.
После введения оксалиплатина систему для вливания следует промыть.
Нельзя вводить любое количество восстановленного раствора с признаками выпадения осадка, такой раствор следует уничтожить в соответствии с регуляторных требований по уничтожению токсичных отходов.
Растворения препарата.
Для растворения препарата применять только воду для инъекций или 5% раствор глюкозы
(50 мг / мл).
Для флакона 50 мг 10 мл растворителя добавить во флакон для получения раствора оксалиплатина с концентрацией 5 мг / мл.
Для флакона 100 мг 20 мл растворителя добавить во флакон для получения раствора оксалиплатина с концентрацией 5 мг / мл.
С микробиологической и химической точки зрения, приготовленный раствор порошка в оригинальном флаконе необходимо немедленно развести 5% раствором глюкозы (50 мг / мл).
Перед применением провести визуальный контроль. Можно применять только прозрачный раствор без видимых частиц.
Препарат предназначен для однократного применения. Неприменимы раствор подлежит уничтожению.
Разведение перед инфузией.
Набирать необходимое количество раствора порошка из флакона и развести 250-500 мл 5% (50 мг / мл) раствора глюкозы до получения концентрации оксалиплатина от 0,2 до 0,7 мг / мл. Диапазон концентрации, для которого подтверждено физико-химическую стабильность оксалиплатина, составляет от 0,2 до 2,0 мл / мг. Вводить путем инфузии.
Подтверждено физико-химическую стабильность после разведения 5% раствором глюкозы (50 мг / мл) в течение 24 часов при хранении при температуре от + 2 ° С до + 8 ° С.
С микробиологической точки зрения, раствор для инфузий необходимо применить немедленно.
Если препарат не введен сразу после приготовления, ответственность за условия и время хранения несет специалист, его применяет. Если разведения проведено с соблюдением правил асептики, в контролируемых и стандартизированных условиях, срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре от + 2 ° С до + 8 ° С.
Перед применением проводить визуальный контроль. Можно применять только прозрачный раствор без видимых частиц.
Никогда не использовать растворы, содержащие хлориды или раствор хлорида натрия для восстановления и разведения.
Совместимость раствора оксалиплатина для инфузии проверялась с помощью стандартных систем для ввода из ПВХ.
Инфузия.
Применение оксалиплатина не требует прегидратации .
Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг / мл) для получения концентрации более 0,2 мг / мл, следует вводить в периферическую или в центральную вену в течение 2-6 часов. При применении оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.
Утилизация.
Остатки препарата и все предметы, которые использовались для растворения, разведения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, учитывая действующие нормативные акты по уничтожению токсичных отходов.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
В случае передозировки можно ожидать более выраженного проявления побочных эффектов.
Следует установить тщательный контроль за пациентом, в частности гематологический контроль.
В случае необходимости, назначается симптоматическая терапия. Антидот к оксалиплатина неизвестен.
При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом / фолиновой кислотой (5-ФУ / ФК) чаще наблюдались гастроинтестинальные побочные эффекты (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические синдромы (острая и дозозависимая сенсорная периферическая нейропатия ). Эти побочные эффекты вообще чаще наблюдались и характеризовались более тяжелым течением при комбинации оксалиплатина с
5-ФУ / ФК, чем при терапии только 5-ФУ / ФК.
Побочные эффекты, указанные в следующей таблице наблюдались в ходе клинических исследований по изучению лечения метастазов и адъювантной терапии (к исследованиям было привлечено 416 и 1108 пациентов соответственно, в группе, получавшей оксалиплатин + 5-ФУ / ФК) и в постмаркетинговый период .
Частота побочных эффектов, указанных в таблице, определялась по следующим критериям: очень часто ( > 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто ( > 1/1000, <1/100), редко ( > 1/10000, <1/1000), очень редко ( > 1/10000), неизвестно (не может быть определена при имеющихся данных).
1 Обычные аллергические реакции, такие как сыпь на коже (особенно крапивница), конъюнктивит, ринит.
Обычные анафилактические реакции, такие как бронхоспазм, боль в грудной клетке, ангионевротический отек, артериальная гипотензия и анафилактический шок.
2 Очень часто лихорадка или связано с инфекцией (с фебрильной нейтропенией или без нее), или изолированное повышение температуры за иммунологическим механизмом развития.
3 Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местный боль и воспаление, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некроза, особенно при инфузии оксалиплатина в периферическую вену.
Гепатобилиарной системы.
Очень редко (≤ 1/10000): синдром обструкции синусоидов печени, известный также как венооклюзийний печеночный синдром, или патологические отклонения, связанные с ним, включающие пелиоз печени, узловую регенеративную дисплазию и перисинусоидальных фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и / или повышение уровня трансаминаз.
Со стороны почек и мочевыделительной системы.
Очень редко (≤ 1/10000): острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.
Гематологические расстройства.
Частота у пациентов (%), по степени.
Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:
гемолитический уремический синдром.
Гастроинтестинальные расстройства.
Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотное средств.
Тяжелый понос / рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом.
Со стороны нервной системы. Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она главным образом проявляется в виде сенсорных периферических нейропатии, для которых характерна дизестезия и / или парестезии конечностей, сопровождающиеся или не сопровождающиеся судорогами, часто вызванными холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95% больных, получающих лечение. Продолжительность этих симптомов, регрессия которых обычно наступает между курсами лечения, возрастает при увеличении количества курсов лечения.
В зависимости от продолжительности проявления симптомов, таких как боль и / или функциональные нарушения (см. «Особенности применения»), необходима коррекция дозы или даже отмена лечения.
Такое функциональное нарушение как тяжесть выполнения точных движений, является возможным последствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения устойчивых симптомов для кумулятивной дозы около 850 мг / м 2 (то есть 10 курсов) составляет примерно 10%, для кумулятивной дозы 1020 мг / м 2 (то есть 12 курсов) - примерно 20%.
В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов на момент прекращения лечения.
Через шесть месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87% пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 года и более в около 3% пациентов была обнаружена или стойка локализован парестезии умеренной степени тяжести (2,3%), или парестезии, которая может мешать функциональной активности (0,5%).
Сообщалось об острых нейросенсорные нарушения. Эти симптомы проявляются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают в результате воздействия холода. Они характеризуются преходящей парестезии, дизестезией и гипестезией или проявляются в виде острого синдрома гортанно-глоточной дизестезии. Этот острый синдром, частота проявления которого по оценочным данным составляет от 1% до 2%, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией) ларингоспазмом, или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания) спазмом челюсти, нарушением чувствительности языка, дизартрией и ощущением сдавленности в грудине.
Хотя в таких случаях предназначались антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро проходят, даже при отсутствии лечения. Продление времени инфузии в течение последующих курсов способствует уменьшению частоты проявлений этого синдрома (см. «Особенности применения»).
Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонус, расстройства координации движений, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия, сжатие глотки или грудной клетки, подавленность, дискомфорт и боль. Более того, одновременно или по отдельности может возникать повреждения краниальных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, хрипоты, иногда называют параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боли в лице или глазах, снижение остроты зрения, нарушений поля зрения.
Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, наблюдались при лечении оксалиплатином. Также были единичные случаи неврита зрительного нерва.
Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: конвульсии.
Со стороны иммунной системы.
3 года.
Хранить при температуре не выше 25 ° С в оригинальной упаковке. Хранить в местах, недоступных для детей.
Никогда не смешивать в одном флаконе или системе для инфузий разведенный препарат с другими лекарственными средствами, не указанных в инструкции по применению.
Щелочные растворы и препараты негативно влияют на стабильность оксалиплатина.
По 50 мг или 100 мг в стеклянном флаконе, по 1 флакону в картоне пачке.
По рецепту.
Актавис Италия С.П.А. (Actavis Italy SPA).
Виа Пастеур, 10 20014 Нервиано, Милан, Италия. Via Pasteur, 10 20014 Nerviano Milan, Italy.
Людям с нарушением зрения 