действующее вещество: octreotide;
1 мл октреотида ацетата 0,1 мг в пересчете на 100% вещество;
вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия гидрокарбонат, кислота молочная, вода для инъекций.
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.
Препараты гормонов для системного применения, за исключением половых гормонов и инсулина. Гормоны гипоталамуса, гипофиза и их аналоги. Гипоталамические гормоны. Соматостатин и аналоги. Октреотид.
Код АТХ Н01С В02.
Фармакодинамика.
Октра ® - синтетический октапептид, который является производным естественного гормона соматостатина и обладающий сходными фармакологическими эффектами, но значительно большую продолжительность действия. Препарат подавляет патологически повышенную секрецию гормона роста (ГР), а также пептидов и серотонина, продуцируемых в гастро-энтеро-панкреатической эндокринной системе.
У животных октреотид более мощным ингибитором высвобождения гормона роста, глюкагона и инсулина, чем соматостатин, с большей селективностью в отношении подавления гормона роста и глюкагона.
У здоровых лиц октреотид подавляет: секрецию гормона роста, стимулируется аргинином, физической нагрузкой и инсулиновой гипогликемией; секрецию инсулина, глюкагона, гастрина и других пептидов гастро-энтеро-панкреатической эндокринной системы, стимулируется приемом пищи, а также секрецию инсулина и глюкагона, стимулируется аргинином; секрецию тиреотропина, вызывается тиреолиберином.
В отличие от соматостатина, октреотид подавляет гормон роста больше, чем инсулин, его введение не сопровождается Рикошетная гиперсекрецией гормонов (то есть гормона роста у больных акромегалией).
У больных акромегалией октреотид снижает концентрацию ГР и инсулиноподобного фактора роста - 1 (ИФР-1) в плазме крови. Подавление ГР на 50% и более отмечается у 90% больных; снижение уровня ГР в плазме крови менее 5 нг / мл достигается примерно у половины больных. У большинства больных акромегалией октреотид заметно снижает выраженность таких симптомов как головная боль, гипергидроз, утомляемость, боль в суставах, парестезии, синдром запястного канала. У больных с аденомы гипофиза, секретирующих ГР, лечение октреотидом может привести к уменьшению размеров опухоли.
У больных с функциональными эндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы октреотид результате его различных эндокринных эффектов влияет на ряд клинических признаков болезни. Клиническое и симптоматическое улучшение наблюдается у пациентов, которые все еще имеют симптомы, связанные с опухолями, несмотря на предыдущее лечение, которое может включать хирургические методы лечения, эмболизацию печеночных артерий и различную химиотерапию, например применение стрептозотоцина и 5-фторурацила.
При карциноидном опухолях применение октреотида может привести к уменьшению выраженности таких симптомов, как приливы и диарея, что во многих случаях сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме крови и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.
При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИП), применение октреотида приводит у большинства больных к уменьшению тяжелой секреторной диареи, которая характерна для данного состояния, что, в свою очередь, улучшает качество жизни больного. Одновременно происходит уменьшение сопутствующих нарушений электролитного баланса, например гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. У некоторых больных происходит замедление или остановка роста опухоли и даже уменьшение ее размеров, особенно метастазов в печень. Клиническое улучшение обычно сопровождается уменьшением (вплоть до нормы) концентрации вазоактивного интестинального пептида в плазме крови.
При глюкагономах применения октреотида в большинстве случаев приводит к заметному уменьшению некротизирующих мигрирующих высыпаний, которые характерны для этого состояния. Октреотид не проявляет какого-либо существенного влияния на сахарный диабет легкой степени, который часто наблюдается при глюкагономах и обычно не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных сахароснижающих препаратах. У больных, страдающих диареей, октреотид способствует ее уменьшению, что сопровождается повышением массы тела. При применении октреотида часто отмечается быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме, однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется. В то же время симптоматическое улучшение остается стабильным длительное время.
При гастриномах / синдроме Золлингера-Эллисона октреотид, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с ингибиторами протонного насоса, или антагонистами Н 2 рецепторов, может уменьшить секрецию кислоты в желудке и привести к клиническому улучшению, в том числе и по поводу диареи. В некоторых случаях отмечается снижение концентрации гастрина в плазме крови.
У больных с инсулиномами октреотид уменьшает уровень иммунореактивного инсулина в крови. Этот эффект, однако, может быть кратковременным - около 2:00. У больных с операбельными опухолями октреотид может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде. У больных с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного продолжительного снижения уровня инсулина в крови.
У больных с опухолями, которые гиперпродуцирующими рилизинг-фактор гормона роста (соматолибериномами), октреотид уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это, очевидно, связано с подавлением секреции рилизинг-фактора гормона роста и самого гормона роста. В дальнейшем может уменьшиться гипертрофия гипофиза.
При рефрактерной диарее у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) применение октреотида приводит к полной или частичной нормализации стула примерно в 1 / 3 больных, страдающих диареей, не контролируется адекватной терапией противомикробными и / или противодиарейными средствами.
У больных, которым проводят операции на поджелудочной железе , применение октреотида во время операции и после нее снижает частоту типичных послеоперационных осложнений (например панкреатических свищей, абсцессов, сепсиса, послеоперационного острого панкреатита).
При кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных циррозом печени применение октреотида в комбинации со специфическим лечением (например склерозирующей терапией) приводило к более эффективной остановки кровотечения и предупреждения ранней повторного кровотечения, уменьшение объема трансфузий и улучшение пятидневного выживания. Хотя механизм действия октреотида точно не установлен, считается, что препарат уменьшает органный кровоток путем подавления таких вазоактивных гормонов как ВИП и глюкагон.
Фармакокинетика.
После подкожного введения октреотид быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в пределах 30 минут. Связывание с белками плазмы составляет 65%. Связывание октреотида с клетками крови крайне незначительно. Объем распределения - 0,27 л / кг. Общий клиренс составляет 160 мл / мин. Период полувыведения после введения инъекции препарата - 100 минут. После введения выведение препарата осуществляется в две фазы с периодами полувыведения 10 и 90 минут соответственно. Большая часть введенной дозы пептида выводится с калом, примерно 32% выводится в неизмененном виде с мочой. Нарушение функции почек не влияет на общую экспозицию (площадь под кривой «концентрация-время») октреотида, введенного подкожно. Способность к элиминации может быть снижена на 30% у больных циррозом печени, однако это не касается пациентов со стеатозом печени.
Октра ® не является противоопухолевым препаратом, и его применение не может привести к излечению данной категории больных.
Повышенная чувствительность к октреотида или другим компонентам препарата.
Может быть необходима коррекция дозы лекарственных препаратов, таких как бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов или препаратов для контроля жидкости и электролитного баланса при одновременном применении октреотида.
Может быть необходима коррекция дозы инсулина и сахароснижающих лекарственных средств при одновременном применении октреотида.
Установлено, что октреотид снижает всасывание циклоспорина в кишечнике и замедляет всасывание циметидина.
Одновременное введение октреотида и бромокриптина увеличивает биодоступность бромокриптина.
Ограниченные опубликованные данные свидетельствуют о том, что аналоги соматостатина могут снижать метаболический клиренс веществ, метаболизирующихся с участием ферментов цитохрома P450, что может быть обусловлено угнетением секреции ГР. Поскольку нельзя исключить наличие такого влияния в октреотида, следует с осторожностью применять другие препараты, которые метаболизируются главным образом с участием CYP 3A4, а также с узким терапевтическим индексом (например хинидин, терфенадин).
подкожные введения
Пациентам, которые сами вводят препарат путем подкожной инъекции, следует получить точные инструкции от врача или медсестры.
Чтобы уменьшить дискомфорт в месте введения, рекомендуется перед инъекцией довести температуру раствора до комнатной. Необходимо избегать введения повторных инъекций в том же месте через короткий промежуток времени.
Ампулы следует открывать только перед введением, остатки препарата следует утилизировать.
внутривенные инфузии
Разведенный раствор остается физически и химически стабильным в течение не менее 24 часов при температуре не выше 25 ° С.
общие
Поскольку иногда опухоли гипофиза, секретирующих ГР, могут увеличиваться, вызывая серьезные осложнения (например, сужение полей зрения), существенным является тщательный мониторинг состояния всех пациентов. В случае появления признаков увеличения размера опухоли следует рассмотреть необходимость применения альтернативных видов лечения.
Терапевтический эффект снижения уровня ГР и нормализация концентрации ИФР-1 у женщин с акромегалией может потенциально восстановить фертильность. Во время лечения октреотидом женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применение адекватных методов контрацепции (см. Также раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
У пациентов, которые получают длительную терапию октреотидом, следует контролировать функцию щитовидной железы (ТТГ и гормоны щитовидной железы).
Во время терапии октреотидом следует контролировать функцию печени.
Явления, связанные с сердечно-сосудистой системой
Часто сообщалось о случаях брадикардии. Может потребоваться корректировка дозы таких препаратов как бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, препаратов, контролирующих баланс жидкости и электролитный баланс.
Явления, связанные с желчным пузырем
Октра ® подавляет секрецию холецистокинина, в результате происходит снижение сократительной желчного пузыря и повышение риска развития сладж-синдрома и образования камней. В 15-30% пациентов, получающих октреотид, наблюдается образование камней в желчном пузыре. В целом, образование камней фиксируется в 5-20% населения. В связи с этим рекомендуется проведение ультразвукового обследования желчного пузыря перед началом терапии Октрою ® и примерно через каждые 6-12 месяцев в период лечения Октрою ® . Возникновение желчных камней у пациентов, получавших лечение октреотидом, в большинстве случаев не сопровождалось появлением симптомов при клинических проявлениях желчекаменной болезни следует лечить препаратами желчных кислот или путем оперативного вмешательства.
Эндокринные опухоли ЖКТ и поджелудочной железы
Во время лечения эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы изредка может происходить внезапная потеря симптоматического контроля со стороны Октры ® , сопровождающееся быстрым возвратом тяжелых симптомов. При отказе от дальнейшего приема препарата симптомы могут ухудшиться или рецидивировать.
метаболизм глюкозы
Учитывая тормозящее действие на гормон роста, глюкагон и инсулин, Октра ® может нарушить регуляцию уровня глюкозы. Может нарушаться переносимость глюкозы после приема пищи и в некоторых случаях вследствие хронического введения препарата может возникнуть персистирующая гипергликемия. Также может наблюдаться гипогликемия.
У пациентов с инсулиномами при получении октреотида, вследствие его сильной по сравнению с инсулином относительной способности подавлять секрецию ГР и глюкагона, а также вследствие короткой продолжительности его ингибирующего действия на инсулин могут повыситься интенсивность и удлиняться продолжительность гипогликемии. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения Октрою ® и во время каждой смены дозировки. Очевидные колебания концентрации глюкозы в крови могут быть снижены благодаря частому введении Октры ® в меньших дозах.
Зависимость пациентов с сахарным диабетом I типа от инсулина или пероральных противодиабетических средств может быть снижена путем введения Октры ® . У пациентов без диабета или с диабетом II типа с частично интактным резервом инсулина введение Октры ® может привести к повышению гликемии после еды. Рекомендуется тщательный контроль толерантности к глюкозе и антидиабетическое лечения.
Кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода
Поскольку кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода повышают риск развития инсулинозависимого сахарного диабета и могут менять потребность в инсулине у пациентов с диабетом, надлежащее наблюдение за концентрацией глюкозы в крови является обязательным.
местные реакции
В 52-недельном исследовании токсичности на крысах, преимущественно самцах, саркомы наблюдались в месте введения препарата только при высокой дозе (примерно в 8 раз выше максимальной дозы для человека в соответствии с площади поверхности тела). В 52-недельном исследовании токсичности на собаках гиперпластических или неопластических поражений в месте введения препарата не наблюдалось. Отсутствуют сообщения о возникновении опухолей в месте инъекции у пациентов, получавших лечение октреотидом течение периода до 15 лет. Вся имеющаяся в настоящее время информация свидетельствует, что результаты исследования на крысах является видоспецифичными и не имеют значения для применения препарата у человека.
питание
Октреотид может нарушать у некоторых больных всасывание диетических жиров.
У некоторых пациентов, получающих лечение октреотидом, наблюдали пониженные уровни витамина B 12 и аномальные результаты теста Шиллинга. У пациентов с авитаминозом витамина B 12 в анамнезе следует контролировать уровень этого витамина во время терапии Октрою ® .
Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль / дозу натрия, то есть практически свободный от натрия.
беременность
Существует ограниченное количество данных (менее 300 результатов) о лечении октреотидом беременных женщин, однако примерно в одной трети случаев результаты беременности неизвестны. Большинство отчетов было получено после постмаркетингового применения октреотида, и доля беременных женщин среди пациенток с акромегалией составила более 50%. Большинство женщин получали октреотид во время I триместра беременности в дозах 100-1200 мкг / сут. В примерно 4% беременностей с неизвестным результатом было сообщено о врожденные заболевания ребенка. В этих случаях не выявлено никакой связи с приемом октреотида.
В исследовании на животных не было выявлено прямых или косвенных вредных эффектов относительно репродуктивной системы.
Желательно избегать назначения Октры ® в период беременности.
лактация
Запрещается кормить грудью в период лечения Октрою ® . Неизвестно, проникает октреотид в материнское молоко. В исследованиях на животных наблюдалась экскреция октреотида в грудное молоко.
фертильность
Неизвестно, влияет октреотид на человеческую фертильность. В случае применения препарата пациентками в период беременности и кормления грудью у новорожденных мужского пола наблюдалась задержка опускания яичек. Хотя в экспериментальных исследованиях октреотид не влиял на фертильность у самцов и самок крыс при дозах до 1 мг / кг массы тела в сутки.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Октра ® не имеет или имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует рекомендовать проявлять осторожность при управлении автомобилем или во время работы с другими механизмами, если они чувствуют головокружение, астению / усталость или головную боль во время лечения Октрою ® .
Для введения Октры ® следует разводить физиологическим раствором в объемном соотношении не менее 1: 1 и не более 1: 9. Разведение Октры ® раствором глюкозы Не рекомендуется.
При акромегалии сначала препарат вводить по 0,05-0,1 мг подкожно каждые 8 или 12:00. В дальнейшем подбор дозы должен основываться на ежемесячных определениях концентрации ГР и ИФР-1, анализе клинических симптомов и переносимости препарата (целевые концентрации гормонов составляют: ГР - менее 2,5 нг / мл, ИФР-первых пределах нормы). Для большинства пациентов оптимальная суточная доза составляет 0,3 мг. Максимальная суточная доза составляет 1,5 мг, которую следует превышать. У пациентов, которые получают стабильную дозу Октры ® , определения концентрации ГР следует проводить каждые 6 месяцев.
Если в течение 3 месяцев лечения Октрою ® не отмечается достаточного снижения уровня ГР и улучшения клинической картины заболевания, терапию следует прекратить.
При эндокринных опухолях ЖКТ и поджелудочной железы препарат вводить подкожно в начальной дозе 0,05 мг 1-2 раза в сутки. В дальнейшем, в зависимости от достигнутого клинического эффекта, а также влияния на уровни гормонов, продуцируемых опухолью (в случае карциноидном опухолей - на выведение с мочой 5-гидроксииндолуксусной кислоты), дозу препарата можно постепенно увеличить до 0,1-0,2 мг 3 раза в сутки. В исключительных случаях могут потребоваться более высокие дозы.
Поддерживающие дозы препарата следует подбирать индивидуально.
Если в течение одной недели лечения Октрою ® карциноидном опухолей улучшения не наступает, дальнейшая терапия не рекомендуется.
Рекомендуется подкожный способ введения, однако в случаях, когда требуется быстрый клинический эффект, таких как карциноидные кризиса, начальную рекомендуемую дозу Октры ® можно вводить внутривенно, с использованием болюсного введения после разведения дозы и мониторингом сердечного ритма.
Для профилактики осложнений после операций на поджелудочной железе препарат вводить подкожно по 0,1 мг 3 раза в сутки в течение 7 последующих дней, начиная со дня операции (минимум за 1:00 до лапаротомии).
При кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода вводить препарат в дозе 25 мкг / ч путем непрерывной инфузии в течение 5 дней. Октру ® можно разводить 0,9% раствором натрия хлорида.
У пациентов с циррозом и кровотечениями из варикозно расширенных вен желудка и пищевода была отмечена хорошая восприимчивость к Октры ® при получении стабильной дозы препарата до 50 мкг / ч в виде непрерывной инфузии в течение 5 дней.
Применение пациентам с нарушением функции почек
Нарушение функции почек не влияет на общую экспозицию (площадь под кривой «зависимости концентрации препарата от времени» (AUC)) октреотида, который вводился путем подкожной инъекции. Таким образом, корректировка дозы Октры ® не требуется.
Применение пациентам с нарушением функции печени
У пациентов с циррозом печени период полувыведения препарата может увеличиться, что требует корректировки поддерживающей дозы.
Применение людям пожилого возраста
Отсутствуют доказательства снижения переносимости или необходимости в корректировке дозы у пациентов пожилого возраста, получавших лечение Октрою ® .
Детям применения препарата Октра ® противопоказано из-за отсутствия клинического опыта.
Известно об ограниченном количестве случайной передозировки октреотида у взрослых и детей. У взрослых дозы находились в диапазоне 2400-6000 мкг / сут при введении путем непрерывной инфузии (100-250 микрограмм / час) или подкожно (1500 мкг три раза в сутки). Сообщалось о таких побочных явлениях: аритмия, гипотензия, остановка сердца, гипоксия мозга, панкреатит, гепатитных стеатоз, диарея, слабость, сонливость, потеря массы тела, гепатомегалия и молочный ацидоз.
Для детей дозы составляли 50-3000 мкг / сутки и вводили их путем непрерывной инфузии (2,1-500 мкг / час) или подкожно (50-100 мкг). Единственным нежелательным явлением была легкая гипергликемия.
У больных раком, получавших дозы октреотида 3000-30000 мкг / сут в виде разделенных доз подкожно, непредвиденные нежелательные явления не наблюдалось.
Лечение симптоматическое.
К наиболее частым побочных реакций при лечении октреотидом относятся нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, нервной системы, печени и желчного пузыря, метаболизма и трофики.
Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось во время проведения клинических испытаний октреотида, были: диарея, боль в животе, тошнота, метеоризм, головная боль, холелитиаз, гипергликемия и запор. К другим побочным реакциям, о которых часто сообщали, принадлежали: головокружение, локальная боль, желчные, дисфункция щитовидной железы (например, пониженный уровень тиреостимулирующие гормона, снижен уровень общего T4 и снижен уровень свободного T4), оформленные стул, нарушена толерантность к глюкозе, рвота , астения и гипогликемия.
Информация о побочных реакций, приведенных ниже, была получена при проведении клинических испытаний октреотида.
Со стороны желудочно-кишечного тракта : диарея, боль в животе, тошнота, запор, метеоризм, диспепсия, рвота, вздутие живота, стеаторея, жидкий стул, обесцвечивание каловых масс.
Со стороны пищеварительной системы: холелитиаз, холецистит, желчные, гипербилирубинемия.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.
Со стороны эндокринной системы : гипотиреоз, дисфункция щитовидной железы (например снижен уровень тиреостимулирующие гормона, снижен уровень общего T4, снижен уровень свободного T4).
Со стороны метаболизма и питания: гипергликемия, гипогликемия, нарушена толерантность к глюкозе, анорексия, дегидратация.
Общие нарушения и нарушения в месте введения: боль в месте инъекции, астения.
Лабораторные исследования: повышение уровня трансаминаз.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, сыпь, алопеция.
Со стороны дыхательной системы: одышка.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, тахикардия.
Побочные реакции на октреотид, о которых сообщали в постмаркетинговом периоде
Со стороны иммунной системы : анафилаксия, аллергия / реакции гиперчувствительности.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки : крапивница.
Со стороны пищеварительной системы : острый панкреатит, острый гепатит без холестаза, холестатический гепатит, холестаз, желтуха, холестатическая желтуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы : аритмия.
Нарушение лабораторных показателей : повышенный уровень щелочной фосфатазы, повышенный уровень гаммаглутамилтрансферазы.
Описание отдельных побочных реакций
Со стороны желудочно-кишечного тракта
В редких случаях побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта могут напоминать острую кишечную непроходимость - прогрессирующее вздутие живота, выраженная боль в эпигастральной области, болезненность живота и мышечная «напряженность».
Известно, что при продолжении лечения частота побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта уменьшается.
Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта можно уменьшить, если не принимать пищи до или сразу после подкожного введения октреотида, вводить препарат рекомендуется между приемами пищи или перед сном.
Боль или ощущение покалывания, зуда или жжения в месте введения препарата, с покраснением и отеком, редко длится дольше 15 минут. Местный дискомфорт может быть снижен с помощью доведения температуры раствора до комнатной перед инъекцией, или если вводить меньший объем более концентрированного раствора.
Нарушение метаболизма и питания
Хотя выведение жира с калом может увеличиваться, отсутствуют данные о том, что длительное лечение октреотидом может приводить к развитию дефицита трофики вследствие нарушений всасывания (мальабсорбция).
Со стороны поджелудочной железы
Очень редко сообщали о развитии острого панкреатита. Это явление обычно отмечается в первые часы или дни подкожного введения октреотида и исчезает после отмены препарата. Кроме того, у больных, длительно подкожно получают октреотид, возможно развитие панкреатита, обусловленный желчнокаменной болезнью.
Наблюдались отдельные случаи желчной колики после резкой отмены препарата у пациентов с акромегалией, у которых появились желчные в желчном пузыре.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
У пациентов с акромегалией и Карциноидный синдромом наблюдали такие изменения на ЭКГ в виде удлинения интервала QT, оползни оси, ранняя реполяризация, низкий вольтаж, R / S переход, раннее увеличение зубца R, неспецифические изменения интервала ST-T. Взаимосвязь между этими явлениями и октреотида ацетат не установлен, так как многие из этих пациентов имеют основное кардиологическое заболевание (см. Раздел «Особенности применения»).
3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке
Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 ° до 8 ° С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 1 мл в ампуле. По 5 ампул в пачке.
По рецепту.
ПАО «Фармак».
Украина, 04080, г.. Киев, ул. Фрунзе, 74.
Людям с нарушением зрения 