действующее вещество: octreotide;
1 мл октреотида ацетат эквивалентно октреотида 0,05 мг или 0,1 мг, или 0,5 мг
вспомогательные вещества : маннит (Е 421), кислота молочная, натрия гидрокарбонат, вода для инъекций.
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.
Препараты гормонов для системного применения. Гормоны гипофиза и гипоталамические гормоны. Гипоталамические гормоны. Соматостатин и аналоги. Октреотид. Код АТХ Н01С В02.
Фармакологические.
Октреотид - синтетический октапептид, который является производным естественного гормона соматостатина и обладающий сходными фармакологическими эффектами, но значительно большую продолжительность действия. Препарат подавляет патологически повышенную секрецию гормона роста (ГР), а также пептидов и серотонина, продуцируемых в гастро-энтеро-панкреатической эндокринной системе.
В здоровых лиц Октреотид-МБ удручает:
В отличие от соматостатина, октреотид подавляет гормон роста (ГР) больше, чем инсулин, его введение не сопровождается Рикошетная гиперсекрецией гормонов (т.е. гормона роста у больных с акромегалией).
В больных акромегалией Октреотид-МБ снижает концентрацию ГР и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) в плазме крови. Подавление ГР на 50% и более отмечается у 90% больных; снижение уровня ГР в плазме крови менее 5 нг / мл достигается примерно у половины больных. У большинства больных акромегалией Октреотид-МБ заметно снижает выраженность таких симптомов, как головная боль, отечность кожи и мягких тканей, гипергидроз, боль в суставах и парестезии. У больных с большими аденомы гипофиза лечение октреотид-МБ может привести к некоторому уменьшению размеров опухоли.
В больных с функциональными эндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы Октреотид-МБ вследствие его различных эндокринных эффектов влияет на ряд клинических признаков болезни. Клиническое и симптоматическое улучшение наблюдается у пациентов, которые все еще имеют симптомы, связанные с опухолями, несмотря на предыдущее лечение, которое может включать хирургию, эмболизацию печеночных артерий и различную химиотерапию, например применение стрептозотоцина и 5-фторурацила.
При карциноидном опухолях применение октреотида-МБ может приводить к уменьшению выраженности таких симптомов, как приливы крови и диарея, что во многих случаях сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.
При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИП), применение октреотида-МБ приводит у большинства больных к уменьшению тяжелой секреторной диареи, которая характерна для данного состояния, что, в свою очередь, улучшает качество жизни больного. Одновременно уменьшаются сопутствующие нарушения электролитного баланса, например гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. У некоторых больных замедляется или прекращается прогрессирование опухоли и даже уменьшаются ее размеры, особенно метастазы в печень. Клиническое улучшение обычно сопровождается уменьшением (вплоть до нормальных значений) концентрации вазоактивного интестинального пептида (ВИП) в плазме крови.
При глюкагономах применения октреотида-МБ в большинстве случаев приводит к заметному уменьшению некротизирующих мигрирующих высыпаний, которые характерны для этого состояния. Октреотид-МБ не проявляет какого-либо существенного влияния на легкий сахарный диабет, который часто наблюдается при глюкагономах и обычно не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных сахароснижающих препаратах. У больных, страдающих диареей, Октреотид-МБ способствует ее уменьшению, что сопровождается повышением массы тела. При применении октреотида-МБ часто отмечается быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме крови, однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется. В то же время симптоматическое улучшение остается стабильным длительное время.
При гастриномах / синдроме Золлингера-Эллисона Октреотид-МБ, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с ингибиторами протонного насоса или антагонистами Н 2 рецепторов, может снизить выработку кислоты в желудке и привести к клиническому улучшению, в том числе и по поводу диареи. Возможно также уменьшение выраженности и других симптомов, очевидно связанных с синтезом пептидов опухолью, в том числе приливов. В некоторых случаях отмечается снижение концентрации гастрина в плазме крови.
У больных с инсулиномами Октреотид-МБ уменьшает уровень иммунореактивного инсулина в крови. Этот эффект, однако, может быть кратковременным - около 2 ч. У больных с операбельными опухолями Октреотид-МБ может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде. У больных с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного продолжительного снижения уровня инсулина в крови.
У больных с опухолями, которые гиперпродуцирующими рилизинг-фактор гормона роста (соматолибериномами) , Октреотид-МБ уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это, очевидно, связано с подавлением секреции рилизинг-фактора гормона роста и самого гормона роста. В дальнейшем может уменьшиться гипертрофия гипофиза.
При рефрактерной диарее у больных с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД)применение октреотида-МБ приводит к полной или частичной нормализации стула примерно у 1/3 больных, страдающих диареей, не контролируется адекватной терапией противомикробными и / или противодиарейными средствами.
В больных, которым проводятся операции на поджелудочной железе , применение октреотида-МБ во время операции и после нее снижает частоту типичных послеоперационных осложнений (например панкреатических свищей, абсцессов, сепсиса, послеоперационного острого панкреатита).
При кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных циррозом печениприменение октреотида-МБ в сочетании со специфическим лечением (например склерозирующей терапией) приводило к более эффективной остановки кровотечения и раннего повторного кровотечения, уменьшение объема трансфузий и улучшение 5-дневной выживаемости . Хотя механизм действия октреотид-МБ точно не установлен, считается, что препарат уменьшает органный кровоток путем подавления таких вазоактивных гормонов, как ВИП и глюкагон.
Фармакокинетика.
После подкожного введения октреотид быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в пределах 30 мин.
распределение
Связывание с белками плазмы крови составляет 65%. Связывание октреотида с форменными элементами крови крайне незначительно. Объем распределения - 0,27 л / кг.
вывод
Общий клиренс составляет 160 мл / мин. Период полувыведения после введения инъекции препарата - 100 мин. После введения выведение препарата осуществляется в две фазы, с периодами полувыведения 10 и 90 мин соответственно. Большая часть введенной дозы пептида выводится с калом, примерно 32% выводится в неизмененном виде с мочой.
При нарушении функции почек
Нарушение функции почек не влияет на общую экспозицию (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)) октреотида, введенного подкожно.
При нарушении функции печени
Способность к элиминации может быть снижена на 30% у больных циррозом печени.
Акромегалия , для контроля основных проявлений заболевания и снижения уровней гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) в плазме в случае, когда отсутствует достаточный эффект хирургического лечения и лучевой терапии. Октреотид-МБ показан также для лечения больных акромегалией, отказавшихся от операции или имеющих противопоказания к ней, а также для кратковременного лечения в промежутках между курсами лучевой терапии до тех пор, пока полностью не разовьется ее эффект.
Облегчение симптомов, связанных с эндокринными опухолями пищеварительного тракта и поджелудочной железы
Октреотид-МБ не является противоопухолевым препаратом, и его применение не может привести к излечению данной категории больных.
Профилактика осложнений после операций на поджелудочной железе.
Прекращения кровотечений и профилактика рецидивов кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода у больных циррозом печени (в комбинации со специфическими лечебными мероприятиями, например с эндоскопической склерозирующей терапией).
Повышенная чувствительность к октреотида или другим компонентам препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствам и другие виды взаимодействий.
Установлено, что октреотид снижает всасывание циклоспорина в кишечнике и замедляет всасывание циметидина.
Одновременное введение октреотида и бромокриптина увеличивает биодоступность бромокриптина.
Ограниченные опубликованные данные свидетельствуют о том, что аналоги соматостатина могут снижать метаболический клиренс веществ, метаболизирующихся при участии ферментов цитохрома P450, что может быть обусловлено угнетением гормона роста. Поскольку нельзя исключить наличие такого влияния октреотида, следует с осторожностью применять другие препараты, которые метаболизируются главным образом с участием CYP 3A4, а также с узким терапевтическим индексом (например, хинидин, терфенадин).
подкожные введения
Пациенты, которые сами вводят препарат путем подкожной инъекции, должны получить точные инструкции от врача или медсестры.
Для того чтобы уменьшить дискомфорт в месте введения, рекомендуется перед инъекцией довести температуру раствора до комнатной. Необходимо избегать введения повторных инъекций в то же место через короткий промежуток времени.
Ампулы следует открывать только перед введением лекарственного средства, остатки препарата следует утилизировать.
внутривенные инфузии
Разведенный раствор остается физически и химически стабильным в течение не менее 24 часов при температуре не выше 25 ° С.
общие
Поскольку иногда опухоли гипофиза, секретирующих гормон роста, могут увеличиваться, вызывая серьезные осложнения (например сужение поля зрения), важным является тщательный мониторинг состояния пациента. В случае появления признаков увеличения опухоли следует рассмотреть необходимость применения альтернативных видов лечения.
Терапевтическая польза снижения уровня гормона роста (ГР) и нормализация концентрации инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) у женщин с акромегалией может потенциально восстановить фертильность. Во время лечения октреотидом женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применение адекватных методов контрацепции (см. Также раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
У пациентов, получающих длительную терапию октреотидом, следует контролировать функцию щитовидной железы.
Явления, связанные с сердечно-сосудистой системой
Нечасто сообщали о случаях брадикардии. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы таких препаратов, как бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, препараты, контролирующие баланс жидкости или электролитный баланс.
Явления, связанные с желчным пузырем
В 15-30% пациентов, получающих Октреотид-МБ подкожно длительное время, наблюдается образование камней в желчном пузыре. Распространенность этой патологии в общей популяции населения составляет примерно 5-20%. В связи с этим рекомендуется проведение ультразвукового обследования желчного пузыря перед началом терапии октреотид-МБ и каждые 6-12 месяцев во время лечения. Возникновение желчных камней у пациентов, получавших лечение октреотид-МБ, в большинстве случаев не сопровождалось появлением симптомов при клинических проявлениях желчнокаменной болезни следует лечить или путем применения желчных кислот, которые растворяют камни, или хирургическими методами.
Опухоли гастро-энтеро-панкреатической эндокринной системы
Во время лечения опухолей гастро-энтеро-панкреатической эндокринной системы изредка возможна внезапная потеря симптоматического контроля со стороны октреотид-МБ, что сопровождается быстрым возвратом тяжелых симптомов.
метаболизм глюкозы
Учитывая тормозящее действие на гормон роста, глюкагон и инсулин, Октреотид-МБ может нарушить регуляцию уровня глюкозы. Может нарушаться переносимость глюкозы после приема пищи, и в некоторых случаях вследствие хронического введения препарата может возникнуть персистирующая гипергликемия.
У пациентов с инсулиномами октреотид, вследствие его сильной по сравнению с инсулином относительной способности подавлять секрецию ГР и глюкагона, а также вследствие короткой продолжительности его ингибиторной действия на инсулин, может повыситься интенсивность и удлиняться продолжительность гипогликемии. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в начале терапии октреотид-МБ и во время каждой смены дозировки. Очевидные колебания концентрации глюкозы в крови могут быть снижены путем более частого введения меньших доз.
Зависимость пациентов с сахарным диабетом типа I от инсулина может быть снижена вследствие введения октреотида-МБ. У пациентов без диабета и с диабетом типа II с частично интактным резервом инсулина введение октреотида-МБ может усилить уровень глюкозы в крови после еды. Рекомендуется тщательный контроль толерантности к глюкозе и антидиабетическое лечения.
Варикоз вен пищевода
Поскольку эпизоды кровотечения из варикозных вен пищевода сопровождаются повышенным риском развития инсулин-зависимого диабета или изменения в потребности в инсулине у пациентов с ранее существовавшим диабетом, необходимо проводить надлежащий мониторинг уровня глюкозы в крови.
местные реакции
Отсутствуют сообщения о возникновении опухолей в месте инъекции у пациентов, получавших лечение октреотидом течение до 15 лет.
трофика
Октреотид-МБ может нарушать у некоторых больных всасывание диетических жиров.
У некоторых пациентов, получающих лечение октреотидом, наблюдали пониженные уровни витамина B 12и аномальные результаты теста Шиллинга. У пациентов с авитаминозом витамина B 12 в анамнезе следует контролировать уровень этого витамина во время терапии октреотид-МБ.
Применение у пациентов пожилого возраста
Отсутствуют доказательства снижения переносимости или необходимости в корректировке дозы у пациентов пожилого возраста, получавших лечение октреотид-МБ.
Применение пациентам с нарушением функции печени
У пациентов с циррозом печени период полувыведения препарата может увеличиться, что требует корректировки поддерживающей дозы.
Применение пациентам с нарушением функции почек
Нарушение функции почек не влияет на общую экспозицию (площадь под кривой зависимости концентрации препарата от времени) октреотида, который вводился путем подкожной инъекции. Таким образом, корректировка дозы октреотида-МБ не нужно.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Октреотид-МБ можно назначать беременным только по жизненным показаниям.
Адекватные, хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин не проводились. Есть данные постмаркетингового опыта лечения ограниченного количества беременных с акромегалией, однако в половине случаев результаты беременности неизвестны. Большинство женщин получали октреотид во время первого триместра беременности в дозах 100-300 мкг / сут в виде октреотида подкожно или 20-30 мг / месяц в виде октреотида LAR. В большинстве случаев с известными результатами сообщали о нормальных новорожденных, но также есть несколько сообщений о спонтанных абортов при I триместра.
Отсутствуют сообщения о случаях врожденных аномалий или мальформаций по данным случаев с известными результатами беременности.
В исследованиях на животных отмечалась преходящая задержка роста потомства, следует из конкретных эндокринных профилей исследуемых видов, но никаких фетотоксического, тератогенных или других репродуктивных эффектов не наблюдалось.
Запрещается кормить грудью в период лечения октреотид-МБ. Неизвестно, проникает октреотид в грудное молоко. В исследованиях на животных наблюдалась экскреция октреотида в грудное молоко.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Учитывая, что в чувствительных больных при применении препарата могут возникнуть побочные реакции (головокружение и другие), на время приема препарата следует воздержаться от управления автотранспортом и выполнения других работ, требующих концентрации внимания.
При акромегалии сначала препарат вводят по 0,05-0,1 мг подкожно 3 раза в сутки. В дальнейшем подбор дозы должен основываться на ежемесячных определениях концентрации гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) в крови, анализе клинических симптомов и переносимости препарата (целевые концентрации гормонов в крови составляют: ГР - менее 2,5 нг / мл, ИФР-первых пределах нормы). Для большинства больных оптимальная суточная доза составляет 0,2-0,3 мг. Максимальная суточная доза составляет 1,5 мг в сутки, которую не следует превышать.
Если в течение 3 месяцев лечения октреотид-МБ не отмечается достаточного снижения уровня гормона роста и улучшения клинической картины заболевания, терапию следует прекратить.
При эндокринных опухолях пищеварительного тракта и поджелудочной железы препарат вводят подкожно в начальной дозе 0,05 мг 1-2 раза в сутки. В дальнейшем, в зависимости от достигнутого клинического эффекта, влияния на уровни гормонов, продуцируемых опухолью (в случае карциноидном опухолей - влияния на выделение 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой), и переносимости, дозу можно постепенно увеличить до 0,2 мг 3 раза в сутки. В исключительных случаях могут потребоваться более высокие дозы.
Поддерживающие дозы препарата следует подбирать индивидуально.
Если в течение 1 недели лечения октреотид-МБ в максимально переносимой дозе улучшение не наступает, терапию следует прекратить.
Для профилактики осложнений после операций на поджелудочной железе препарат вводят подкожно по 0,1 мг 3 раза в сутки в течение 7 последовательных дней, начиная со дня операции (минимум за 1:00 до лапаротомии).
При кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода вводят препарат в дозе 25 мкг / ч путем непрерывной инфузии в течение 5 дней. Октреотид-МБ можно разводить 0,9% раствором натрия хлорида.
Нарушение функции почек не влияет на общую экспозицию (AUC) октреотида, который вводился путем подкожной инъекции. Таким образом, корректировка дозы октреотида-МБ не нужно.
Отсутствуют доказательства снижения переносимости или необходимости корректировки дозы для пациентов пожилого возраста, получавших лечение октреотид-МБ.
Дети.
Детям применения препарата Октреотид-МБ противопоказано из-за отсутствия клинического опыта.
Известно об ограниченном количестве случайной передозировки октреотидом взрослых и детей. У взрослых дозы находились в диапазоне 2400-6000 мкг / сут при введении путем непрерывной инфузии (100-250 мкг / час) или подкожно (1500 мкг 3 раза в сутки). Сообщалось о таких побочные явления: аритмия, гипотензия, остановка сердца, гипоксия мозга, панкреатит, гепатитных стеатоз, диарея, слабость, сонливость, потеря массы тела, гепатомегалия и молочный ацидоз.
У детей дозы октератиду составляли 50-3000 мкг / сут и вводились путем непрерывной инфузии (2,1-500 мкг / час) или подкожно (50-100 мкг). Единственным нежелательным явлением была легкая гипергликемия.
У пациентов с раком, получавших дозы октреотида 3000-30 000 мкг / сут в виде разделенных доз подкожно, непредвиденные нежелательные явления не наблюдалось.
Лечение: симптоматическая терапия.
К наиболее частым побочных реакций при лечении октреотидом относятся нарушения со стороны пищеварительного тракта, нервной системы, печени и желчного пузыря, метаболизма и трофики.
Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщали во время проведения исследований октреотида, были диарея, боль в животе, тошнота, метеоризм, головная боль, холелитиаз, гипергликемия и запор. К другим побочным реакциям, о которых часто сообщали, принадлежали: головокружение, локальная боль, желчные, дисфункция щитовидной железы (например снижен уровень тиреостимулирующие гормона, снижен уровень общего T4 и снижен уровень свободного T4), жидкие випороження, нарушена толерантность к глюкозе, рвота, астения и гипогликемия.
В редких случаях побочные реакции со стороны пищеварительного тракта могут напоминать острую кишечную непроходимость - прогрессирующее вздутие живота, выраженная боль в эпигастральной области, болезненность живота и напряженность мышц.
Боль или чувство острой боли, покалывание или жжение в месте введения препарата с покраснением и отеком редко длится дольше 15 минут. Местный дискомфорт можно снизить путем доведения температуры раствора до комнатной перед инъекцией или путем введения меньшего объема более концентрированного раствора.
Хотя выведение жира с калом может увеличиваться, отсутствуют данные о том, что длительное лечение октреотид-МБ может приводить к развитию дефицита трофики вследствие нарушений всасывания (мальабсорбция).
Побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта можно уменьшить, если не принимать пищи до или сразу после подкожного введения октреотида-МБ, вводить препарат рекомендуется между приемами пищи или перед сном.
Редко сообщали о развитии острого панкреатита. Это явление обычно отмечается в первые часы или дни подкожного введения октреотида-МБ и исчезает после отмены препарата. Кроме того, у больных, длительно подкожно получают Октреотид-МБ, возможно развитие панкреатита, обусловлен желчнокаменной болезнью.
У пациентов с акромегалией и Карциноидный синдромом наблюдали такие изменения на ЭКГ, как удлинение интервала QT, оползни оси, ранняя реполяризация, низкий вольтаж, R / S переход, раннее увеличение волны R, неспецифические изменения волны ST-T. Взаимосвязь между этими явлениями и октреотида ацетат не установлена, поскольку многие из этих пациентов имеют основное кардиологическое заболевание (см. Раздел «Особенности применения»).
Побочные реакции, приведенные ниже в таблице 1, были получены при проведении клинических испытаний октреотида.
Побочные реакции на препарат (таблица 1) размещены по частоте с применением такой градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100) редко (≥ 1/10 000, <1/1000); редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения. В каждой частотной группе побочные реакции расположены в порядке убывания серьезности.
Таблица 1
Побочные реакции на препарат, о которых сообщали во время клинических испытаний
постмаркетинговые исследования
О побочных реакциях, представленные в таблице 2, сообщали добровольно, при этом не всегда можно достоверно установить частоту или причинно-следственная связь с применением препарата.
Таблица 2
Побочные реакции на препарат, описанные в спонтанных сообщениях
5 лет.
В процессе использования ампулы можно держать при комнатной температуре до 2 недель.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 ° до 8 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте,
Октреотид ацетат является нестабильным в растворах для полного парентерального питания.
Не использовать растворители, которые не указаны в разделе «Способ применения и дозы».
По 1 мл в ампуле.
По 5 ампул в пачке из картона.
По рецепту.
Бендалис ГмбХ
Bendalis GmbH
Келтенринг 17 82041 Оберхахинг, Германия
Keltenring 17 82041 Oberhaching, Germany
М.Биотек Лтд
M.Biotech Ltd
Глэдстоун Хауз, 77-79 Хай Стрит, Егам ТВ20 9ГЫ, Суррей, Великобритания
Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom
Людям с нарушением зрения 