Инструкция к препарату ОЛИЗИО 150мг капсулы №7

Cостав

действующее вещество: simeprevir;

1 капсула содержит симепревиру натриевой соли в количестве, соответствующем 150 мг симепревиру;

Вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат; магния стеарат кремния диоксид коллоидный натрия кроскармеллоза; лактоза моногидрат, желатин; титана диоксид (Е 171) шеллак; железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль.

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы размером «0», состоящие из корпуса белого цвета с надписью «ТМС435 150» черными чернилами и белой крышки.

Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Фармакологическая группа

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные средства прямого действия.

Код АТХ J05А Е14.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия. Симепревир - специфический ингибитор NS3 / 4A протеазы вируса гепатита С (ВГС), которая имеет существенное значение для репликации вируса. По результатам биохимического анализа крови симепревир подавлял протеолитическую активность рекомбинантных протеаз NS3 / 4A ВГС генотипа 1а и 1b с медианой значений К _и 0,5 нМ и 1,4 нМ соответственно.

Противовирусная активность in vitro. Медиана значений ЕС ₅₀ и ЕС ₉₀ симепревиру против репликона ВГС генотипа 1b была 9,4 нМ (7,05 нг / мл) и 19 нМ (14,25 нг / мл) соответственно. Гибридные репликоны, кодирующих последовательность NS3, полученные у пациентов с ВГС генотипа 1а и 1b, которых предварительно не лечили ингибиторами протеазы (ИП), демонстрировали среднюю кратную смену (КЗ) значений ЕС ₅₀ симепревиру в размере 1,4 (N = 78) и 0,4 (N = 59) по сравнению с контрольным репликоном генотипа 1b соответственно. Изоляты с генотипом 1а и 1b с базовым полиморфизмом Q80K демонстрировали среднюю КЗ значений ЕС ₅₀ симепревиру в размере 11 (N = 33) и 8,4 (N = 2) соответственно. Средние значения КЗ симепревиру против исследованных базовых изолятов генотипа 2, генотипа 3 и генотипа 4 равнялись 25 (N = 4), 1014 (N = 2) и 0,3 (N = 8) соответственно. Наличие 50% сыворотки крови человека снижала активность репликона симепревиру в 2,4 раза. Комбинация симепревиру с интерфероном, рибавирином, ингибиторами NS5A или NS5B in vitro демонстрировала наличие аддитивного или синергического эффекта.

Противовирусная активность in vivo. Данные исследований С201 (генотип 1) и С202 (генотип 2, 3, 4, 5 и 6) краткосрочной монотерапии с применением симепревиру пациентам, получавших 200 мг симепревиру один раз в день в течение 7 дней, приведены в таблице 1.

Таблица 1: противовирусная активность монотерапии с применением 200 мг симепревиру (исследование С201 и С202)

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 оценивалась в двух исследованиях 3-й фазы у пациентов, впервые начали лечение (исследование С208 и С216), одном исследовании 3-й фазы у пациентов с рецидивом после предыдущей терапии на основе интерферона (исследование HPC3007), одном исследовании фазы 2 у пациентов, у которых предшествующее лечение интерфероном и рибавирином не дало результата (включая пациентов с рецидивами, частичным ответом и отсутствием ответа на предыдущее лечение) (исследование С206) и одном исследовании 3 -й фазы у пациентов с ВГС генотипа 1 и коинфекцией ВИЧ-1, впервые начали лечение или не ответили на предыдущее лечение ВГС интерфероном и рибавирином (исследование с212). Эффективность симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 4, впервые начали лечение или не отвечали на предшествующее лечение интерфероном и рибавирином, оценивалась в одном исследовании 3-й фазы (исследование HPC3011). Эффективность симепревиру как части схемы без интерферона с рибавирином или без него оценивали в исследовании фазы 2а у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, с отсутствием ответа на предыдущее лечение и показателем F0-F2 по шкале фиброза METAVIR, или в тех, которые впервые начали лечение, и с отсутствием ответа на предыдущее лечение с показателем F3-F4 по шкале фиброза METAVIR и компенсированным заболеванием печени (исследование HPC2002).

Группа пациентов с рецидивом после предыдущего лечения состояла из тех, у кого не проявляли РНК ВГС в конце предшествующей терапии на основе интерферона, но проявляли РНК ВГС во время дальнейшего наблюдения; группа пациентов с частичным ответом на предыдущее лечение - из тех, у кого на фоне лечения наблюдалось снижение РНК ВГС ≥ 2 log ₁₀ по сравнению с исходным уровнем на 12-й неделе и было обнаружено РНК ВГС в конце предыдущей терапии с применением пегинтерферона и рибавирина группа пациентов с отсутствием ответа включала пациентов с предыдущим снижением РНК ВГС 10 по сравнению с исходным уровнем на 12-й неделе предшествующей терапии с применением пегинтерферона и рибавирина. У пациентов в этих исследованиях было компенсировано заболевания печени (включая цирроз), РНК ВГС по крайней мере 10000 МЕ / мл, а ГИСТОПАТОЛОГИЯ печени соответствовала состоянию ХГС.

У пациентов, не получавших лечения или имели рецидив после предыдущего лечения, общая продолжительность лечения интерфероном альфа и рибавирином в исследованиях 3-й фазы модифицировалась в зависимости от ответа. Планируемая общая продолжительность лечения ВГС у этих пациентов составила 24 недели, если во время лечения выполнялись следующие условия RGT, определенные в протоколе: РНК ВГС, что оказывается (

В исследовании С206 фазы 2 УВО (вирусологическое выздоровления) определяли как РНК ВГС, не проявляется через 24 недели после запланированного окончания лечения, а в исследовании HPC2002 и исследованиях 3-й фазы - как РНК ВГС, которая проявлялась (

Резистентность в клеточной культуре. Резистентность к симепревиру была охарактеризована в клетках с содержанием репликона ВГС генотипа 1а и 1b. 96% симепревирвибраних РЕПЛИКОН генотипа 1 были носителями единичных или множественных замещений аминокислот на позициях 43, 80, 155, 156 и / или 168 протеазы NS3, при этом замещение в позиции D168 наблюдалось чаще всего (78%). Дополнительно резистентность к симепревиру оценивали в анализе РЕПЛИКОН ВГС генотипа 1а и 1b с использованием сайтспрямованих мутантов и гибридных РЕПЛИКОН - носителей последовательностей NS3, выделенных из клинических изолятов. Замещение аминокислоты в позициях 43, 80, 122, 155, 156 и 168 протеазы NS3 снижали активность симепревиру in vitro. Такие замещения, как D168V или A и R155K, конечно ассоциировались со значительным снижением чувствительности к симепревиру in vitro (КО EC ₅₀ > 50), в то время как другие замещения, такие как Q80K или R S122R и D168E, демонстрировали низкий уровень резистентности in vitro (КО EC ₅₀ от 2 до 50). Другие замещения, такие как Q80G или L, S122G, N или T, не снижали активность симепревиру (КО EC ₅₀ ≤ 2). Замещение аминокислоты на позициях 80, 122, 155 и / или 168 протеазы NS3, ассоциированные с низким уровнем резистентности к симепревиру in vitro, когда возникают отдельно, снижают активность симепревиру более чем в 50 раз при появлении в комбинации.

Резистентность в клинических исследованиях. В сводном анализе данных по пациентов, получавших 150 мг симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином и достигли устойчивого вирусологического ответа (УВО) в контролируемых клинических исследованиях фазы 2 и 3 (исследования С205, С206, С208, С216, HPC3007), появление замещений аминокислот на позициях 80, 122, 155 и / или 168 протеазы NS3 наблюдалась в 180 из 197 (91%) пациентов. Замещение D168V и R155K отдельно или в комбинациях с другими мутациями на этих позициях возникали чаще (таблица 2). Показано, что большинство из этих замещений снижали активность против ВГС симепревиру в анализах РЕПЛИКОН клеточных культур.

У пациентов, не достигали УВО, на фоне лечения симепревиром наблюдались подтип-специфичные замещения аминокислот ВГС генотипа 1. У пациентов с ВГС генотипа 1а преимущественно наблюдали R155K отдельно или в комбинации с замещениями аминокислоты на позициях 80, 122 и / или 168 протеазы NS3, в то время как у пациентов с ВГС подтипа 1b чаще возникало замещения D168V (таблица 2). У пациентов с ВГС генотипа 1а с замещением аминокислоты Q80K в начале терапии при неудаче чаще наблюдалось замещение R155K.

Таблица 2: замещение аминокислот, которые возникали на фоне лечения в сводных исследованиях фазы 2 и 3: пациенты, не достигших УВО с 150 мг симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином

¹  Может включать нескольких пациентов с ВГС генотипа, отличного от 1а / 1b.

²  Отдельно или в комбинации с другими замещения (включая смеси).

³  Замещение наблюдались только в комбинации с другими замещениями, возникающих на одной или более позициях 80, 122, 155 и / или 168 NS3.

⁴  Пациенты с этими комбинациями также включены в другие группы, описывающие индивидуальные замещения. Х представляет множественные аминокислоты. Другие двойные или тройные мутации наблюдались с более низкой частотой.

⁵  Два пациента имели одинарное замещения I170T.

Следует заметить, что замещение в позиции 43 и 156 NS3, связанные с пониженной активностью симепревиру in vitro, не наблюдалось в случае отсутствия ответа на лечение.

В исследовании HPC3011 у пациентов с генотипом 28 апреля с 32 (88%) пациентов, у которых не достигли УВО, имели замещение аминокислоты на позициях 80, 122, 155, 156 и / или 168 (главным образом на позиции 168, 24 из 32 ( 75%) пациентов), подобные замещений аминокислот, которые наблюдались у пациентов с генотипом 1.

В исследовании HPC2002 у пациентов с генотипом 1, которых лечили симепревиром в сочетании с софосбувир и рибавирином или без него, 5 из 6 пациентов (83%) с рецидивом имели замещения аминокислот R155K или D168E. Замещений аминокислот, связанных с резистентностью к софосбувир, не наблюдалось.

Персистенция замещений, связанных с резистентностью. Персистенцию резистентных к симепревиру замещений аминокислот протеазы NS3 оценивали после неудачи лечения.

В сводном анализе состояния пациентов, получавших 150 мг симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином в контролируемых исследованиях фазы 2 и 3, варианты, резистентные к симепревиру, которые возникали на фоне лечения, больше не оказывались в 90 из 180 пациентов (50%) в конце исследований после срединного срока наблюдения 28 недель (диапазон 0-70 недель). В 32 из 48 пациентов (67%) с единичным замещением D168V и в 34 из 66 (52%) пациентов с одиночным замещением R155K подходящие варианты больше не оказывались в конце исследований.

Данные долгосрочного исследования, которое в настоящее время продолжается (исследования HPC3002), по пациентов, не достигших УВО при применении схемы лечения на основе симепревиру в предыдущем исследовании фазы 2, показали, что у 70% (16/23) этих пациентов после срединного срока наблюдения 88 недель (диапазон 47-147 недель) больше не выявлялись мутации.

В долгосрочной перспективе клиническое значение появления или персистенции замещений, связанных с резистентностью к симепревиру, неизвестно.

Влияние полиморфизма ВГС в начале терапии ответа на лечение. Были проведены анализы для исследования связи между аминокислотными замещениями NS3 / 4A в начале терапии, возникают естественным путем (полиморфизмы), и результатом лечения.

Полиморфизмы на позициях 43, 80, 122, 155, 156 и / или 168 протеазы NS3 в начале терапии, связанные с пониженной активностью симепревиру in vitro, в контролируемых исследованиях фазы 2 и 3 (n = 2007; исследования C208, C216, HPC3007 , C206, С205) в целом встречались нечасто (1,3%) у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1, за исключением замещения Q80K у пациентов с ВГС генотипа 1а. Обнаружена распространенность полиморфизма Q80K в начале терапии в общей популяции пациентов с ВГС генотипа 1 исследований фазы 2 и 3 была 14%, из которых 30% - у пациентов с ВГС генотипа 1а и 0,5% у пациентов с ВГС генотипа 1b. В Европе обнаружена распространенность полиморфизма Q80K при генотипе 1 в среднем составила 6% ((76/1254), 19% (73/377) у пациентов с ВГС генотипа 1a и 0,3% (3/877) генотипа 1b.

Полиморфизм Q80K не наблюдалось у пациентов с генотипом 4 (исследования HPC3011).

В сводном анализе исследований фазы 3 С208 и С216 и в исследовании HPC3007 присутствие Q80K в начале исследования связывалась с низкими показателями УВО у пациентов с ВГС генотипа 1а, которых лечили симепревиром в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином, по сравнению с пациентами с ВГС генотипа 1а, которых лечили симепревиром в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином без Q80K (таблица 3).

Таблица 3: показатели СВВ12 ¹ по генопидтипом ВГС и присутствием или отсутствием полиморфизма Q80K в начале терапии у пациентов с ВГС генотипа 1, которые получали симепревир / плацебо в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином

¹  СВВ24 для исследования С206.

²  Может включать нескольких пациентов с ВГС генотипа, отличного от 1а / 1b.

³  Количество пациентов в группе лечения симепревиром: только пациенты с имеющимися данными о последовательности.

⁴  Сводная группа лечения симепревиром 150 мг.

Примечание: В исследованиях С208, С216, НРСЗ007 и С206 3 пациента, инфицированные ВГС генотипа 1b, имели полиморфизм Q80K в начале терапии. Все пациенты достигли СВВ12.

СВВ12 / 24: устойчивый вирусологический ответ 12/24 недель после запланированного окончания лечения (ЗЛ).

В сводном анализе исследований C208 и C216 69% (58/84) пациентов с ВГС генотипа 1а и полиморфизмом Q80K в начале терапии, которых лечили симепревиром в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином, подлежащих лечению общей продолжительностью 24 недели в соответствии с определенными в протоколе критериев RGT (терапии, модифицируется в зависимости от выражения ответа) (РНК ВГС, что оказывается (

В исследовании HPC3007 80% (24/30) пациентов с ВГС генотипа 1а и полиморфизмом Q80K в начале терапии, которых лечили симепревиром в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином, подлежащих лечению с общей продолжительностью 24 недели в соответствии с определенными в протоколе критериев RGT (РНК ВГС , что оказывается (

Перекрестная резистентность. Было показано, что некоторые из замещений аминокислоты NS3 на фоне лечения, обнаружены у пациентов из группы симепревиру, не достигших УВО в клинических исследованиях (н-р, R155K), снижают активность против ВГС телапревир, боцепревир и других ингибиторов протеазы NS3 / 4A. Влияние предварительного лечения симепревиром пациентов, не достигших УВО, на эффективность последующих схем лечения на основе ИП ВГС NS3 / 4A не установлено. Нет клинических данных об эффективности симепревиру у пациентов с лечением ИП NS3 / 4A (телапревир или боцепревир) в анамнезе. Исследованы варианты, резистентные к симепревиру, оставались чувствительными к репрезентативных нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов полимеразы ВГС и ингибиторов NS5A. Варианты носители замещений аминокислоты, обеспечивающие пониженную чувствительность к ингибиторам NS5A (L31F / V, Y93C / H), нуклеозидных ингибиторов (S96T, S282T) и ненуклеозидных ингибиторов (C316N, M414I / L, P495A), оставались чувствительными к симепревиру in vitro.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства симепревиру оценивались в здоровых взрослых субъектов и у взрослых пациентов с инфекцией ВГС. Площадь под фармакокинетической кривой симепревиру (AUC) у пациентов с инфекцией ВГС была примерно в 2-3 раза выше той, которая наблюдалась у здоровых субъектов. Плазменная C _max и AUC симепревиру были одинаковыми при одновременном применении пегинтерферона альфа и рибавирина по сравнению с применением только симепревиру.

Абсорбция. Средняя биодоступность симепревиру после однократного приема внутрь в дозе 150 мг с пищей составляет 62%. Максимальные концентрации в плазме (C _max ) в целом достигается через 4-6 часов после приема.

Опыты in vitro с человеческими клетками Caco-2 показали, что симепревир является субстратом Р-гп.

Влияние пищи на абсорбцию. По сравнению с приемом натощак применения симепревиру с едой у здоровых субъектов повышало AUC на 61% после калорийного завтрака с высоким содержанием жиров (928 ккал) и на 69% после завтрака с обычным содержанием калорий (533 ккал) и задерживало абсорбцию на 1:00 и 1,5 часа соответственно.

Симепревир следует принимать с пищей (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Тип пищи не влияет на концентрацию симепревиру.

Распределение. Симепревир значительной степени связывается с белками плазмы (> 99,9%), преимущественно с альбумином и в меньшей степени с альфа-1-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы незначительно меняется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Метаболизм. Симепревир метаболизируется в печени. По результатам опытов in vitro на микросомах печени человека, симепревир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с помощью системы CYP3A4 печени. Также нельзя исключить участия CYP2C8 и CYP2C19. Умеренные или мощные ингибиторы CYP3A4 значительно повышают, а умеренные или сильные индукторы CYP3A4 значительно снижают концентрацию симепревиру в плазме. Симепревир не индуцирует CYP1A2 или CYP3A4 in vitro . Симепревир не является клинически значимым ингибитором ферментной активности катепсина А.

Опыты in vitro показывают, что симепревир является субстратом перевозчиков препаратов Р-гликопротеина (Р-гп), MRP2, OATP1B1 / 3, и OATP2B1. Симепревир подавляет перевозчики захвата OATP1B1 / 3 и NTCP и ефлюксни перевозчики Р-гп / MDR1, MRP2, BCRP и BSEP. OATP1B1 / 3 и MRP2 задействованы в переносе билирубина в гепатоциты и из них. Иn vitro ингбиторний профиль симепревиру человеческих BCRP, OATP1B3 и OCT2 не исследовали. Симепревир не подавляет OCT2 in vitro .

После однократного приема внутрь 200 мг ¹⁴ C-симепревиру здоровыми субъектами большая часть радиоактивности в плазме (до 98%) соответствовала неизмененном препарата, а небольшая часть радиоактивности была связана с метаболитами (ни один из которых не был основным). Идентифицированы в кале метаболиты образовывались путем окисления макроциклических или ароматической групп или обеих групп, а также путем О-деметилирования с последующим окислением.

Вывод. Симепревир выводится с желчью. Почечный клиренс играет несущественную роль в его элиминации. После однократного приема внутрь 200 мг ¹⁴ C-симепревиру здоровыми субъектами в среднем 91% общей радиоактивности проявляли в кале. Менее 1% дозы обнаруживали в моче. Неизмененный симепревир в кале составлял в среднем 31% дозы.

Конечный период полувыведения симепревиру составляет 10-13 часов в здоровых субъектов и 41 час у пациентов с ВГС, получавших 200 мг симепревиру.

Линейность / нелинейность. Значение C _max и площади под фармакокинетической кривой (AUC) после многократного приема препарата в дозе от 75 мг до 200 мг один раз в день повышались с опережением прямой пропорциональности дозе, при этом между повторными приемами происходила аккумуляция. Равновесное состояние достигалось через 7 дней приема один раз в день.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). Данные о применении симепревиру пациентам в возрасте от 65 лет ограничены. По данным популяционного анализа фармакокинетики в ВГС-инфицированных пациентов (n = 21, возраст 65 лет), которых лечили симепревиром, возраст (18-73 года) не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику симепревиру. Корректировать дозу симепревиру у пожилых пациентов не требуется (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность. Почечная элиминация симепревиру незначительна. Не ожидается, что почечная недостаточность будет клинически значимое влияние на экспозицию симепревиру.

По сравнению со здоровыми субъектами с нормальной функцией почек (классификация по формуле рШКФ (расчетная скорость клубочковой фильтрации) согласно Модификацией Рациона при заболевании почек [MDRD]; рШКФ ≥ 80 мл / мин) средние значения AUC симепревиру в равновесном состоянии были на 62% выше с 90% доверительным интервалом - от низшего на 27% до высшего в 3,6 раза у субъектов с тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ ниже 30 мл / мин). Поскольку в ВГС-инфицированных пациентов с тяжелой почечной недостаточностью концентрация симепревиру может повышаться, симепревир таким пациентам следует назначать с осторожностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Поскольку симепревир значительной степени связывается с белками плазмы, маловероятно, что большую его часть можно удалить с помощью диализа. 

Дополнительную информацию о лечении пациентов с почечной недостаточностью см. в инструкции для медицинского применения лекарственных средств, которые применяют в сочетании с симепревиром.

Печеночная недостаточность. Симепревир метаболизируется в печени. Плазменная концентрация симепревиру у пациентов с инфекцией ВГС была примерно в 2-3 раза выше, чем у здоровых субъектов.

По сравнению со здоровыми субъектами с нормальной функцией печени, средние значения AUC симепревиру в равновесном состоянии были в 2,4 раза выше у не инфицированных ВГС субъектов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) и в 5, 2 раза выше у не инфицированных ВГС субъектов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью).

Нет необходимости корректировать дозу симепревиру у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью; рекомендации по дозированию у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) отсутствуют. Безопасность и эффективность симепревиру не исследовалась в ВГС-инфицированных пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по Чайлд-Пью), поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при назначении симепревиру таким пациентам (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Дополнительную информацию по лечению пациентов с печеночной недостаточностью см. в инструкции для медицинского применения лекарственных средств, которые применяют в сочетании с симепревиром.

Пол. Корректировать дозу в зависимости от пола не требуется. По данным популяционного анализа фармакокинетики ВГС-инфицированных пациентов, которые получали симепревир в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином, пол не имел клинически важного влияния на фармакокинетику симепревиру. 

Масса тела. Корректировать дозу в зависимости от массы тела не требуется. Масса тела не имеет клинически важного влияния на фармакокинетику симепревиру, по данным популяционного анализа фармакокинетики ВГС-инфицированных пациентов, которые получали симепревир в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином.

Раса. Популяционный анализ фармакокинетики показал сходство концентрации симепревиру в ВГС-инфицированных пациентов европеоидной и негроидной рас, которые получали симепревир в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином. 

В исследованиях фазы 3, проводившихся в Китае и Южной Корее, средние уровни симепревиру в плазме крови пациентов монголоидной расы, инфицированных ВГС, были в 2,1 раза выше, чем у пациентов других рас, инфицированных ВГС, которые принимали участие в исследованиях 3 й фазы во всем мире.

Корректировать дозу в зависимости от расы не требуется.

Пациенты с коинфекцией ВИЧ-1. Фармакокинетические параметры симепревиру были практически одинаковыми у пациентов с ВГС генотипа 1 с одновременной инфекцией ВИЧ-1 или без нее.

Дети. Фармакокинетика симепревиру у детей не исследовалась. 

Показания

Олизио ^® применяют в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему или любой из вспомогательных веществ. 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние лекарственных средств на концентрацию симепревиру в плазме

Основным ферментом, участвующим в биотрансформации симепревиру, является CYP3A4 (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Через CYP3A4 может возникать клинически значимое влияние других лекарственных средств на фармакокинетику симепревиру. Одновременное применение Олизио ^® с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4 может существенно повысить плазменную концентрацию симепревиру, в то время как одновременное применение с умеренными или сильными индукторами CYP3A4 - существенно снизить концентрацию симепревиру в плазме крови и привести к потере эффективности (см. Таблицу 4). Назначать Олизио ^® одновременно с умеренными или сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется.

Интересы симепревиру в печени опосредуется OATP1B1 / 3. Применение ингибиторов OATP1B1 / 3, таких как елтромбопаг или гемфиброзил, может привести к незначительному повышению концентраций симепревиру в плазме. 

Влияние симепревиру на лекарственные средства

Симепревир незначительно подавляет активность CYP1A2 и CYP3A4 в кишечнике и не влияет на активность CYP3A4 в печени. Одновременное применение Олизио ^® с лекарственными средствами, которые метаболизируются преимущественно с помощью CYP3A4, может привести к повышению концентрации таких лекарственных средств в плазме крови (см. Таблицу 4). Симепревир не влияет на CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 in vivo .

Симепревир подавляет белки-транспортеры OATP1B1 / 3, BCRP и Р-гликопротеин (Р-гп). Одновременное применение Олизио ^® с лекарственными средствами, являются субстратами транспортировки OATP1B1 / 3, BCRP и Р-гп, может привести к повышению концентрации таких лекарственных средств в плазме крови (см. Таблицу 4). 

Таблица взаимодействия

Установлены и теоретически возможные взаимодействия между симепревиром и некоторыми лекарственными средствами приведены в таблице 4 (указанные коэффициенты средних значений, полученных методом наименьших квадратов с 90% доверительными интервалами (90% ДИ), повышение отмечено как «↑», снижение как «↓», отсутствие изменений как «↔», ВС - не исследовался). Исследование взаимодействия проводились в здоровых взрослых добровольцев с применением рекомендованной дозы 150 мг симепревиру 1 раз в сутки, если не указано иное.

Таблица 4: взаимодействие с другими лекарственными средствами и рекомендации по дозировке.

Направление стрелки (↑ = повышение, ↓ = снижение, ↔ = отсутствие изменений) для каждого фармакокинетического параметра основывается на 90% доверительном интервале среднего геометрического значения в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 0,80-1 25.

¹ Это исследование взаимодействия проведено с применением дозы симепревиру, превышающей рекомендованную, для оценки максимального эффекта для одновременно назначенного препарата. Рекомендации относительно доз применяются к рекомендованной дозы симепревиру 150 мг 1 раз в сутки.

² Сравнение основывается на исторических данных контроля. Взаимодействие между симепревиром и лекарственным средством оценивалась в предыдущем фармакокинетическом пиддослидженни в рамках исследования 2-й фазы в 22 ВГС-инфицированных пациентов. Безопасность и эффективность симепревиру в сочетании с софосбувир в исследовании 3-й фазы не установлены.

³ Доза симепревиру в этом исследовании взаимодействия составляла 50 мг в комбинации с дарунавир / ритонавиром, по сравнению с 150 мг в группе лечения, в которой применяли только симепревир.

⁴ Индивидуально подобранная доза зависимости от решения врача, согласно местной клинической практикой.

⁵ Сравнение основывается на исторических данных контроля. Данные получены в ходе 2 исследований 2-й фазы продолжительностью менее года с участием 9 ВГС-инфицированных пациентов после трансплантации печени.

⁶ Сравнение основывается на исторических данных контроля. Данные получены в ходе 2 исследований 2-й фазы продолжительностью менее года с участием 11 ВГС-инфицированных пациентов после трансплантации печени.

⁷ Взаимодействие между симепревиром и лекарственным средством оценивалась в фармакокинетическом исследовании в опиоидозалежних взрослых при стабильной метадоновой поддерживающей терапии.

Особенности применения

Эффективность Олизио ^® у пациентов с ВГС генотипов 2, 3, 5 или 6 не исследовалась - не следует применять Олизио ^® таким пациентам.

Олизио ^® нельзя назначать в качестве монотерапии, только в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения ХГС.

Перед началом терапии с применением Олизио ^® прочитайте инструкции по применению одновременно назначенных лекарственных средств. Предостережение относительно этих лекарственных средств также касаются их применения в комбинированном лечении с Олизио ^® .

Нет клинических данных по применению Олизио ^® пациентам, которые проходят повторное лечение гепатита С после неудачи терапии с применением ингибиторов протеазы NS3-4A.

Декомпенсация функций печени и печеночная недостаточность.

В постмаркетинговый период сообщалось о декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности, включая летальные случаи у пациентов, получавших лечение Олизио ^® в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином и в сочетании с софосбувир. Хотя причинная связь установить трудно из-за имеющуюся прогрессирующую болезнь печени, риска исключать нельзя.

Поэтому у пациентов с факторами риска декомпенсации функции печени или печеночной недостаточности следует тщательно контролировать показатели функции печени до и в течение комбинированной терапии Олизио ^® .

Тяжелая брадикардия и блокада сердца.

При одновременном применении комбинации Олизио ^® и софосбувир с амиодароном наблюдались случаи брадикардии. Механизм не выяснен.

Такие явления угрожают жизни, поэтому пациентам, которые получают Олизио ^® в сочетании с софосбувир, следует применять амиодарон только в случае непереносимости или наличии противопоказаний к применению других антиаритмических лекарственных средств.

Если применение амиодарона считается необходимым, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами в начале терапии Олизио ^® с софосбувир. Пациенты с высоким риском возникновения брадиаритмий должны находиться под непрерывным наблюдением в течение 48 часов в условиях стационара.

Через длительный период полувыведения амиодарона мониторинг состояния необходим также пациентам, которые прекратили применение амиодарона в течение нескольких прошедших месяцев и в которых запланировано комбинированное лечение Олизио ^® и софосбувир.

Всех пациентов, получающих комбинированное лечение Олизио ^® и софосбувир с амиодароном, лекарственными средствами, снижающими частоту сердцебиения, или без таковых, следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца, и необходимость обращения к врачу в случае возникновения таких симптомов.

Применение симепревиру пациентам с ВГС генотипа 1а

Эффективность симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином у пациентов с ВГС генотипа 1а и полиморфизмом NS3 Q80K в начале терапии существенно ниже по сравнению с пациентами с ВГС генотипа 1а без полиморфизма Q80K.

Перед началом лечения Олизио ^® с интерфероном альфа и рибавирином пациентов с ВГС генотипа 1а следует провести анализ на наличие вируса с полиморфизмом Q80K. Для пациентов с ВГС генотипа 1а и полиморфизмом Q80K или в случаях, когда анализ провести невозможно, следует рассмотреть возможность применения альтернативной терапии.

Данные для оценки влияния наличия полиморфизма Q80K у пациентов с ВГС генотипа 1а на эффективность симепревиру при применении Олизио ^® в комбинации с другими противовирусными препаратами прямого действия против ВГС весьма ограничены. До появления дополнительных данных следует проводить анализ на наличие полиморфизма Q80K перед началом применения Олизио ^® в комбинации с софосбувир у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1а.

Терапия без интерферона

Оптимальная схема и длительность лечения Олизио ^® без интерферона не установлены.

Одновременное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита С

Олизио ^® следует назначать вместе с другими противовирусными препаратами прямого действия, только если, по имеющимся данным, польза перевешивает риск. Нет данных в подтверждение пользы одновременного применения Олизио ^® и телапревир или боцепревир. Ожидается, что эти ингибиторы протеазы ВГС имеют перекрестную резистентность, поэтому одновременное применение не рекомендуется (см. Также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Олизио ^® в комбинации с интерфероном альфа-2b

В клинических исследованиях у пациентов, рандомизированных для получения симепревиру в комбинации с интерфероном альфа-2b и рибавирином, числовые показатели СВВ12 были ниже, а вирусный прорыв и вирусный рецидив наблюдались чаще, чем у тех, кто получал симепревир в комбинации с интерфероном альфа-2а и рибавирином.

Беременность и контрацепция

Олизио ^® применяют во время беременности или женщинам детородного возраста, только если польза превышает риск. Пациентки детородного возраста должны принимать эффективные меры контрацепции (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Противопоказания и предупреждения по беременности и контрацепции, которые касаются одновременно назначенных лекарственных средств, также следует учитывать при их применении в комбинации с Олизио ^® . 

Рибавирин может вызывать пороки развития и / или смерть плода, поэтому следует принимать меры для предупреждения беременности у пациенток и половых партнерш пациентов-мужчин (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

светочувствительность

При комбинированном лечении с применением Олизио ^® наблюдались реакции светочувствительности (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует информировать о риске развития реакций светочувствительности и необходимость принятия надлежащих солнцезащитных мероприятий при лечении Олизио ^® . Следует избегать чрезмерного солнечного облучения и пользования устройствами для загара при лечении Олизио ^® . При развитии реакций светочувствительности следует рассмотреть возможность прекращения приема Олизио ^® и обеспечить наблюдение за пациентами до исчезновения реакций.

высыпания

При комбинированном лечении с применением Олизио ^® наблюдались кожные высыпания (см. Раздел «Побочные реакции»). Следует наблюдать за прогрессом высыпаний и развитием признаков повреждения слизистой оболочки или системных симптомов у пациентов с сыпью легкой или умеренной степени тяжести. В случае тяжелого кожной сыпи прием Олизио ^® и других одновременно назначенных лекарственных средств следует прекратить, а пациентов необходимо наблюдать до исчезновения симптомов.

печеночная недостаточность

Концентрации симепревиру в плазме крови существенно повышаются у субъектов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью). Безопасность и эффективность Олизио ^® в ВГС-инфицированных пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по Чайлд-Пью) не исследовали; рекомендуется с осторожностью назначать Олизио ^® таким пациентам (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Лабораторные исследования при лечении Олизио ^® , интерфероном альфа и рибавирином

Необходимо контролировать уровень РНК ВГС на 4-м и 12-й неделе и по клиническим показаниям (см. Также рекомендации относительно продолжительности лечения и правила прекращения, раздел «Способ применения и дозы»). Рекомендуется использовать чувствительный количественный анализ РНК ВГС для контроля уровней РНК ВГС во время лечения. См. инструкции по применению пегинтерферона альфа и рибавирина относительно требований к лабораторным исследованиям в начале, во время и после лечения, в частности требований к гематологических показателей, биохимии (анализа уровня печеночных ферментов и билирубина) и теста на беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Одновременное назначение Олизио ^® с веществами, умеренно или сильно индуцируют или подавляют цитохром P450 3A (CYP3A4), не рекомендуется, поскольку это может привести к значительно более низкой или значительно более высокой концентрации симепревиру в плазме крови.

См. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». 

Пациенты с коинфекцией вируса гепатита В (ВГВ)

Безопасность и эффективность Олизио ^® при лечении гепатита С у пациентов с коинфекцией ВГВ не исследовали. 

Пациенты с трансплантированными органами

Одновременное применение Олизио ^® и циклоспорина не рекомендуется, так как, согласно данным, полученным в ходе исследования 2-й фазы с участием пациентов с трансплантированной печенью, инфицированных ВГС, такая комбинация приводит к более высоких концентраций симепревиру в плазме.

Вспомогательное вещество с известной действием

Капсулы Олизио ^® содержат лактозу моногидрат. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать это средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

беременность

Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения симепревиру беременным женщинам не проводились. Исследования у животных показали наличие репродуктивных эффектов. Олизио ^® применяют беременным или женщинам детородного возраста, только если польза оправдывает риск. Пациентки детородного возраста должны принимать эффективные меры контрацепции.

Поскольку Олизио ^® следует назначать вместе с другими лекарственными средствами для лечения ХГС, противопоказания и предостережения относительно этих лекарственных средств относятся также их применение в комбинации с Олизио ^® .

Было продемонстрировано, что применение рибавирина имеет существенный тератогенное влияние и / или приводит к гибели эмбрионов у всех видов животных. Следует употреблять исключительных мер контрацепции для предупреждения беременности у женщин-пациенток и женщин, чьи партнеры получают такое лечение. Пациенты репродуктивного возраста и их партнеры должны использовать эффективный метод контрацепции во время и после завершения лечения рибавирином в течение срока, определенного в инструкции для медицинского применения этого лекарственного средства.

кормление грудью

Неизвестно, выделяется симепревир или его метаболиты в грудное молоко. При применении самкам животных в период лактации симепревир проявляли в плазме детенышей, вероятно, из-за выделения симепревиру в молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных / младенцев у людей. Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении / воздержание от применения Олизио ^® , учитывая пользу кормления грудью для ребенка и преимущества терапии для матери.

фертильность

Нет данных о влиянии симепревиру на фертильность у человека. В исследованиях на животных влияния на фертильность не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Олизио ^® не влияет или незначительно влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с механизмами. Комбинированное лечение Олизио ^® с другими лекарственными средствами для лечения ХГС может влиять на способность пациентов управлять транспортными средствами и использовать другие механизмы.

Способ применения и дозы

Применение Олизио ^® и наблюдение за его применением должен начинать только врач, имеющий опыт в лечении ХГС.

дозировка

Рекомендуемая доза Олизио ^® - 1 капсула 150 мг 1 раз в сутки во время еды в течение 12 недель.

Олизио ^® не назначают в качестве монотерапии. Олизио ^® применяют в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения ХГС. Перед началом лечения Олизио ^® с интерфероном альфа и рибавирином пациентов с ВГС генотипа 1а следует провести анализ на наличие вируса с полиморфизмом NS3 Q80K (см. Раздел «Особенности применения»).

См. также инструкции для медицинского применения лекарственных средств, которые применяют в сочетании с Олизио ^® .

Лекарственные средства, которые рекомендуется назначать с Олизио ^® , и продолжительность комбинированной терапии приведены в таблице 5.

Таблица 5: лекарственные средства, которые рекомендуется назначать вместе с Олизио ^® , и продолжительность комбинированной терапии.

¹ Рецидив после предыдущего лечения интерфероном (пегилированным или непегильованим) с применением рибавирина или без него.

² Отсутствие ответа на предыдущее лечение интерфероном (пегилированным или непегильованим) с применением рибавирина или без такового.

³ Рибавирин можно добавлять в схему лечения по результатам индивидуальной клинической оценки отдельного пациента (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Рекомендуемая продолжительность лечения - 12 недель. Индивидуально можно рассматривать необходимость удлинения (до 24 недель) курса лечения Олизио ^® с софосбувир (с рибавирином или без него) (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

⁴ Не существует правил прекращения вирусологического лечения комбинацией Олизио ^® с софосбувир.

⁵ При назначении Олизио ^® в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином пациентам с ВГС генотипа 1а перед началом лечения следует провести анализ на наличие вируса с полиморфизмом NS3 Q80K (см. Раздел «Особенности применения»).

⁶ Рекомендуемая продолжительность лечения в случае, когда нет условий для прекращения терапии.

В таблице 6 приведены условия прекращения лечения пациентов, получающих Олизио ^® , пегинтерферон альфа и рибавирин, в зависимости от уровней РНК ВГС на 4-м, 12-м и 24-й неделе.

Прекращение терапии у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом на лечение Олизио ^®

Применение с софосбувир

Не существует правил прекращения вирусологического лечения комбинацией Олизио ^® с софосбувир.

Применение с интерфероном альфа и рибавирином

Достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом при лечении маловероятно, поэтому рекомендуется прекратить лечение таких пациентов. Уровне РНК ВГС, требующие прекращения лечения, приведены в таблице 6.

Таблица 6: прекращение терапии у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом на лечение Олизио ^® , интерфероном альфа и рибавирином

¹ Рекомендуется проводить повторный контроль уровней РНК вируса гепатита С, если РНК ВГС ≥ 25 МЕ / мл, если такой уровень выявлен после предыдущего результата "не поддается обнаружению» перед принятием решения об отмене лечения.

Корректировка дозы или прерывания применения Олизио ^®

Для предупреждения терапевтической неудачи дозу Олизио ^® нельзя уменьшать или прерывать лечение. Если применение Олизио ^® прекращено из-за побочных реакций или неадекватное вирусологический ответ, не следует снова начинать применение Олизио ^® .

Корректировка дозы или прерывания лечения лекарственными средствами, применяемыми в сочетании с Олизио ^® для лечения ХГС

Если нежелательные реакции, потенциально связанные с лекарственными средствами, которые используются в комбинации с Олизио ^® для лечения ХГС, требуют корректировки дозы или отмены любого из этих лекарственных средств, следует руководствоваться инструкциями по применению из соответствующих лекарственных средств.

Если прием других лекарственных средств, которые применяют в сочетании с Олизио ^® для лечения ХГС, с какой-либо причине окончательно прекращают, прием Олизио ^® также должно быть прекращено.

Пропущенный прием дозы

Если прием дозы Олизио ^® пропущено и прошло меньше 12:00 после обычного времени приема, следует как можно скорее принять пропущенную дозу с едой, а следующую дозу Олизио ^® принять по обычному расписанию.

Если дозу Олизио ^® пропущено и прошло больше 12:00, не следует принимать пропущенную дозу, а возобновить прием Олизио ^® с пищей по обычному расписанию.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Данные относительно безопасности и эффективности Олизио ^® для пациентов в возрасте от 65 лет ограничены, для пациентов старше 75 лет - отсутствуют. Коррекция дозы Олизио ^® для пожилых пациентов не требуется (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). 

Пациенты с почечной недостаточностью. Нет необходимости корректировать дозу Олизио ^® пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Наблюдалась повышенная концентрация симепревиру в плазме у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Применение Олизио ^® ВГС-инфицированным пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл / мин) или заболеванием почек в конечной стадии, включая пациентов, нуждающихся в гемодиализе, не изучали. Поскольку в ВГС-инфицированных пациентов с тяжелой почечной недостаточностью концентрация симепревиру в плазме может повышаться, следует с осторожностью назначать Олизио ^® таким пациентам (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). 

См. дополнительную информацию по пациентов с почечной недостаточностью в инструкции для медицинского применения лекарственных средств, применяемых в комбинации с Олизио ^® . 

Пациенты с печеночной недостаточностью. Нет необходимости корректировать дозу Олизио ^® пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по Чайлд-Пью). Концентрация симепревиру в плазме у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью значительно повышена (класс С по Чайлд-Пью), для этих пациентов нет рекомендаций относительно дозирования (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность Олизио ^® для ВГС-инфицированных пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по Чайлд-Пью) не исследовали; назначать Олизио ^® таким пациентам следует с особой осторожностью (см. раздел «Особенности применения)».

См. информацию о пациентов с некомпенсированным циррозом (класс В или С по Чайлд-Пью) в соответствующих инструкциях по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с Олизио ^® .

Раса. Корректировка дозы в зависимости от расы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). 

Пациенты с коинфекцией ВГС / вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1). Пациентам с коинфекцией ВГС / ВИЧ-1 корректировать дозу не нужно (см. Разделы «Побочные реакции», «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Пациентов с коинфекцией ВГС / ВИЧ-1, независимо от предыдущей истории лечения ВГС, лечат по той же схеме, что и пациентов с моноинфекцией ВГС, за исключением пациентов с циррозом. Такие пациенты должны получить 36 недель лечения интерфероном альфа и рибавирином после завершения 12 недель лечения Олизио ^® , интерфероном альфа и рибавирином (общая продолжительность лечения 48 недель).

См. также разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

способ применения

Олизио ^® принимают внутрь 1 раз в сутки с пищей (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Капсулу глотают целиком.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Олизио ^® детям (в возрасте до 18 лет) на сегодняшний день не установлена. Данных нет.

Передозировка

Опыт передозировки симепревиру у людей ограничен. У здоровых взрослых субъектов, получавших однократные дозы до 600 мг до 400 мг один раз в день в течение 5 дней, и в ВГС-инфицированных взрослых пациентов, получавших 200 мг один раз в день в течение 4 недель, нежелательные реакции соответствовали тем , которые наблюдались в клинических исследованиях при применении рекомендуемой дозы (см. раздел «Побочные реакции»).

При передозировке Олизио ^® специфического антидота нет. В случае передозировки Олизио ^® рекомендуется употреблять обычных поддерживающих мер и наблюдать за клиническим состоянием пациента.

Симепревир значительной степени связывается с белками, поэтому маловероятно, что диализ приведет к существенному удаления симепревиру.

Побочные реакции

Применение в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином

Общий профиль безопасности симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1, ранее не получавших лечения или не ответили на предыдущее лечение интерфероном с рибавирином или без него, определен на основе сводных данных двух клинических исследований фазы 2 (исследование C205 и C206) и трех клинических исследований 3-й фазы (исследование C208, C216 и HPC3007). Сводные данные исследований фазы 2 и 3 касаются 1486 пациентов, получавших симепревир в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином (из которых 924 пациентов получали симепревир 150 мг один раз в день в течение 12 недель), и 540 пациентов, получавших плацебо с интерфероном альфа и рибавирином.

В сводных данных по безопасности 3-й фазы большинство нежелательных реакций, о которых сообщалось в течение 12-недельного лечения симепревиром, были 1-го или 2-й степени тяжести. Нежелательные реакции 3-го или 4-й степени наблюдались у 3,1% пациентов, получавших симепревир с интерфероном альфа и рибавирином по сравнению с 0,5% пациентов, получавших плацебо с интерфероном альфа и рибавирином. Серьезные нежелательные реакции наблюдались в 0,3% пациентов, получавших симепревир (2 явления светочувствительности, требовавших госпитализации), и не наблюдалось у пациентов, получавших плацебо с интерфероном альфа и рибавирином.

В течение первых 12 недель лечения чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях (частота ≥ 5%), как тошнота, сыпь, зуд, одышка, повышение уровня билирубина в крови и реакция светочувствительности (см. Раздел «Особенности применения»).

0,9% пациентов, получавших симепревир с интерфероном альфа и рибавирином, прекратили прием симепревиру через нежелательные реакции.

Профиль безопасности симепревиру практически одинаков у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 4 и инфекцией генотипа 1.

Нежелательные реакции, приведенные в таблице 7, представлены по классам систем органов (КСО) и частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Таблица 7: нежелательные реакции при применении симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином, которые наблюдались у взрослых пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 (сводные данные исследований 3 фазы C208, C216 и HPC3007, первые 12 недель лечения)

* Подробную информацию см. в разделе ниже.

Описание отдельных побочных реакций

Высыпания и зуд. В течение 12 недель лечения симепревиром высыпания и зуд наблюдались в 21,8% и 21,9% пациентов, леченных симепревиром по сравнению с 16,6% и 14,6% пациентов, получавших плацебо, пегинтерферон альфа и рибавирин, соответственно (все степени тяжести; сводные данные 3-й фазы). Большинство случаев высыпания и зуд у пациентов, леченных симепревиром, были легкой и средней степени тяжести (степень 1 или степень 2). Высыпания или зуд 3-й степени наблюдалось у 0,5% и 0,1% пациентов, леченных симепревиром соответственно. Прием симепревиру через высыпания или зуд прекратили 0,8% и 0,1% пациентов, леченных симепревиром по сравнению с 0,3% и 0% пациентов, получавших плацебо, пегинтерферон альфа и рибавирин, соответственно.

Повышение уровня билирубина в крови. В течение 12 недель лечения симепревиром повышение уровня билирубина в крови наблюдалось в 7,4% пациентов по сравнению с 2,8% пациентов, получавших плацебо, пегинтерферон альфа и рибавирин (все степени тяжести; сводные данные 3-й фазы). В 2% и 0,3% пациентов, леченных симепревиром, наблюдалось повышение уровня билирубина в крови 3-го или 4-й степени соответственно (сводные данные исследований 3-й фазы).

Прекращали прием симепревиру из-за повышения уровня билирубина в крови редко (0,1%; n = 1). При применении симепревиру с интерфероном альфа и рибавирином повышение уровня прямого и непрямого билирубина целом не связывались с ростом уровня печеночных трансаминаз и нормализовались после окончания лечения.

Реакции светочувствительности. В течение 12 недель лечения симепревиром реакции светочувствительности наблюдались у 4,7% пациентов группы симепревиру по сравнению с 0,8% пациентов группы плацебо, пегинтерферона альфа и рибавирина (все степени тяжести; сводные данные 3-й фазы). Большинство реакций светочувствительности у пациентов группы симепревиру были легкой и средней степени тяжести (степень 1 или 2); в 0,3% пациентов группы симепревиру возникали тяжелые реакции, требующие госпитализации (см. раздел «Особенности применения»).

Одышка. Во время первых 12 недель лечения симепревиром одышка наблюдалась в 11,8% пациентов, принимавших симепревир по сравнению с 7,6% пациентов, получавших плацебо, пегинтерферон альфа и рибавирин (все степени тяжести; сводные данные 3-й фазы). Сообщалось только о степени 1 и 2, не наблюдалось явлений, которые приводили бы к прекращению приема любого из исследуемых препаратов. Среди пациентов в возрасте от 45 лет одышка наблюдалась в 16,4% пациентов, принимавших симепревир по сравнению с 9,1% пациентов, получавших плацебо, пегинтерферон альфа и рибавирин (все степени тяжести; сводные данные 3-й фазы).

Аритмии сердца. При одновременном применении Олизио ^® в сочетании с софосбувир и амиодароном наблюдались случаи брадикардии (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Отклонение лабораторных показателей

Не было различий между группами лечения в показателях гемоглобина, нейтрофилов или тромбоцитов. Отклонение лабораторных показателей во время лечения, которые чаще наблюдались у пациентов, принимавших симепревир, чем у тех, кто принимал плацебо, пегинтерферон альфа и рибавирин, приведены в таблице 8.

Таблица 8: отклонение лабораторных показателей во время лечения (тяжелые степени токсичности по ВОЗ от 1 до 4), которые чаще наблюдались у пациентов, принимавших симепревир в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином (сводные данные исследований 3 фазы C208, C216 и HPC3007, первые 12 недель лечения)

ВМН - Верхняя граница нормы.

Применение с софосбувир и рибавирином или без него

В исследовании HPC2002, в котором оценивали симепревир в сочетании с софосбувир и рибавирином или без него, не обнаружено новых данных по безопасности, кроме тех, которые касались применения симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином; наиболее частыми (> 10%) нежелательными реакциями, о которых сообщалось в течение 12-недельного лечения симепревиром в сочетании с софосбувир, были усталость (25%), головная боль (21%), тошнота (17%), бессонница (14%) и зуд (11%).

Другими побочными реакциями, о которых сообщалось в течение 12 недель лечения симепревиром, были сыпь (11% у пациентов, получавших симепревир в сочетании с софосбувир без рибавирина против 20% у пациентов, получавших симепревир в сочетании с софосбувир и рибавирином), анемия (0 % против 13% соответственно), реакции светочувствительности (7% против 6% соответственно) и повышенный уровень билирубина (0% против 9% соответственно).

Другие особые группы пациентов

Пациенты с коинфекцией ВИЧ-1. Профиль безопасности симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином является подобным у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, с коинфекцией ВИЧ-1 или без нее.

Пациенты монголоидной расы. Профиль безопасности применения Олизио ^® в дозе 150 мг в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином в исследовании 3-й фазы проводилось с участием пациентов монголоидной расы в Китае и Южной Корее, сравнимый с профилем безопасности общей популяции, которая принимала участие в глобальных исследованиях 3 -й фазы, за исключением более высокой частоты случаев повышение уровня билирубина в крови (см. таблицу 9).

Таблица 9: Случаи билирубина в крови, наблюдавшиеся у пациентов монголоидной расы в исследовании 3-й фазы НРСЗ006 по сравнению со сводными данными исследований С208, С216 и НРСЗ007, в которых пациенты получали симепревир или плацебо в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином (первые 12 недель лечения)

При применении симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином повышение прямого и непрямого билирубина в целом не было связано с повышением активности печеночных трансаминаз, уровень билирубина нормализовался после окончания лечения.

Печеночная недостаточность. Концентрация симепревиру в плазме значительно повышается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Наблюдается тенденция к увеличению количества случаев повышение уровня билирубина при повышении концентрации в плазме крови симепревиру. Это явление не связывалось с любым негативным влиянием на печень. Сообщалось о более высокой частоте анемии у пациентов с прогрессирующим фиброзом.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 капсул в блистере из ПВХ и алюминиевой фольги; по 1 или 4 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Янссен-Силаг С.п.А. / Janssen Cilag SpA

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Виа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мишель, Латина, Италия /

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.