![Инструкция к препарату ОЛИЗИО 150мг капсулы №7](https://receptika.ua/upload/products/olizio-150-mg-kaps-7.webp)
Инструкция к препарату ОЛИЗИО 150мг капсулы №7
- Производитель:Janssen
Cостав
действующее вещество: simeprevir;
1 капсула содержит симепревиру натриевой соли в количестве, соответствующем 150 мг симепревиру;
Вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат; магния стеарат кремния диоксид коллоидный натрия кроскармеллоза; лактоза моногидрат, желатин; титана диоксид (Е 171) шеллак; железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль.
Лекарственная форма
Капсулы.
Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы размером «0», состоящие из корпуса белого цвета с надписью «ТМС435 150» черными чернилами и белой крышки.
Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.
Фармакологическая группа
Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные средства прямого действия.
Код АТХ J05А Е14.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Механизм действия. Симепревир - специфический ингибитор NS3 / 4A протеазы вируса гепатита С (ВГС), которая имеет существенное значение для репликации вируса. По результатам биохимического анализа крови симепревир подавлял протеолитическую активность рекомбинантных протеаз NS3 / 4A ВГС генотипа 1а и 1b с медианой значений К и 0,5 нМ и 1,4 нМ соответственно.
Противовирусная активность in vitro. Медиана значений ЕС 50 и ЕС 90 симепревиру против репликона ВГС генотипа 1b была 9,4 нМ (7,05 нг / мл) и 19 нМ (14,25 нг / мл) соответственно. Гибридные репликоны, кодирующих последовательность NS3, полученные у пациентов с ВГС генотипа 1а и 1b, которых предварительно не лечили ингибиторами протеазы (ИП), демонстрировали среднюю кратную смену (КЗ) значений ЕС 50 симепревиру в размере 1,4 (N = 78) и 0,4 (N = 59) по сравнению с контрольным репликоном генотипа 1b соответственно. Изоляты с генотипом 1а и 1b с базовым полиморфизмом Q80K демонстрировали среднюю КЗ значений ЕС 50 симепревиру в размере 11 (N = 33) и 8,4 (N = 2) соответственно. Средние значения КЗ симепревиру против исследованных базовых изолятов генотипа 2, генотипа 3 и генотипа 4 равнялись 25 (N = 4), 1014 (N = 2) и 0,3 (N = 8) соответственно. Наличие 50% сыворотки крови человека снижала активность репликона симепревиру в 2,4 раза. Комбинация симепревиру с интерфероном, рибавирином, ингибиторами NS5A или NS5B in vitro демонстрировала наличие аддитивного или синергического эффекта.
Противовирусная активность in vivo. Данные исследований С201 (генотип 1) и С202 (генотип 2, 3, 4, 5 и 6) краткосрочной монотерапии с применением симепревиру пациентам, получавших 200 мг симепревиру один раз в день в течение 7 дней, приведены в таблице 1.
Таблица 1: противовирусная активность монотерапии с применением 200 мг симепревиру (исследование С201 и С202)
генотип | Средняя (SE) изменение уровней РНК ВГС в день 7/8 (log 10 МЕ / мл) |
Генотип 1 (N = 9) |
|
Генотип 2 (N = 6) |
|
Генотип 3 (N = 8) |
|
Генотип 4 (N = 8) |
|
Генотип 5 (N = 7) |
|
Генотип 6 (N = 8) |
|
Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 оценивалась в двух исследованиях 3-й фазы у пациентов, впервые начали лечение (исследование С208 и С216), одном исследовании 3-й фазы у пациентов с рецидивом после предыдущей терапии на основе интерферона (исследование HPC3007), одном исследовании фазы 2 у пациентов, у которых предшествующее лечение интерфероном и рибавирином не дало результата (включая пациентов с рецидивами, частичным ответом и отсутствием ответа на предыдущее лечение) (исследование С206) и одном исследовании 3 -й фазы у пациентов с ВГС генотипа 1 и коинфекцией ВИЧ-1, впервые начали лечение или не ответили на предыдущее лечение ВГС интерфероном и рибавирином (исследование с212). Эффективность симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 4, впервые начали лечение или не отвечали на предшествующее лечение интерфероном и рибавирином, оценивалась в одном исследовании 3-й фазы (исследование HPC3011). Эффективность симепревиру как части схемы без интерферона с рибавирином или без него оценивали в исследовании фазы 2а у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, с отсутствием ответа на предыдущее лечение и показателем F0-F2 по шкале фиброза METAVIR, или в тех, которые впервые начали лечение, и с отсутствием ответа на предыдущее лечение с показателем F3-F4 по шкале фиброза METAVIR и компенсированным заболеванием печени (исследование HPC2002).
Группа пациентов с рецидивом после предыдущего лечения состояла из тех, у кого не проявляли РНК ВГС в конце предшествующей терапии на основе интерферона, но проявляли РНК ВГС во время дальнейшего наблюдения; группа пациентов с частичным ответом на предыдущее лечение - из тех, у кого на фоне лечения наблюдалось снижение РНК ВГС ≥ 2 log 10 по сравнению с исходным уровнем на 12-й неделе и было обнаружено РНК ВГС в конце предыдущей терапии с применением пегинтерферона и рибавирина группа пациентов с отсутствием ответа включала пациентов с предыдущим снижением РНК ВГС 10 по сравнению с исходным уровнем на 12-й неделе предшествующей терапии с применением пегинтерферона и рибавирина. У пациентов в этих исследованиях было компенсировано заболевания печени (включая цирроз), РНК ВГС по крайней мере 10000 МЕ / мл, а ГИСТОПАТОЛОГИЯ печени соответствовала состоянию ХГС.
У пациентов, не получавших лечения или имели рецидив после предыдущего лечения, общая продолжительность лечения интерфероном альфа и рибавирином в исследованиях 3-й фазы модифицировалась в зависимости от ответа. Планируемая общая продолжительность лечения ВГС у этих пациентов составила 24 недели, если во время лечения выполнялись следующие условия RGT, определенные в протоколе: РНК ВГС, что оказывается (
В исследовании С206 фазы 2 УВО (вирусологическое выздоровления) определяли как РНК ВГС, не проявляется через 24 недели после запланированного окончания лечения, а в исследовании HPC2002 и исследованиях 3-й фазы - как РНК ВГС, которая проявлялась (
Резистентность в клеточной культуре. Резистентность к симепревиру была охарактеризована в клетках с содержанием репликона ВГС генотипа 1а и 1b. 96% симепревирвибраних РЕПЛИКОН генотипа 1 были носителями единичных или множественных замещений аминокислот на позициях 43, 80, 155, 156 и / или 168 протеазы NS3, при этом замещение в позиции D168 наблюдалось чаще всего (78%). Дополнительно резистентность к симепревиру оценивали в анализе РЕПЛИКОН ВГС генотипа 1а и 1b с использованием сайтспрямованих мутантов и гибридных РЕПЛИКОН - носителей последовательностей NS3, выделенных из клинических изолятов. Замещение аминокислоты в позициях 43, 80, 122, 155, 156 и 168 протеазы NS3 снижали активность симепревиру in vitro. Такие замещения, как D168V или A и R155K, конечно ассоциировались со значительным снижением чувствительности к симепревиру in vitro (КО EC 50 > 50), в то время как другие замещения, такие как Q80K или R S122R и D168E, демонстрировали низкий уровень резистентности in vitro (КО EC 50 от 2 до 50). Другие замещения, такие как Q80G или L, S122G, N или T, не снижали активность симепревиру (КО EC 50 ≤ 2). Замещение аминокислоты на позициях 80, 122, 155 и / или 168 протеазы NS3, ассоциированные с низким уровнем резистентности к симепревиру in vitro, когда возникают отдельно, снижают активность симепревиру более чем в 50 раз при появлении в комбинации.
Резистентность в клинических исследованиях. В сводном анализе данных по пациентов, получавших 150 мг симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином и достигли устойчивого вирусологического ответа (УВО) в контролируемых клинических исследованиях фазы 2 и 3 (исследования С205, С206, С208, С216, HPC3007), появление замещений аминокислот на позициях 80, 122, 155 и / или 168 протеазы NS3 наблюдалась в 180 из 197 (91%) пациентов. Замещение D168V и R155K отдельно или в комбинациях с другими мутациями на этих позициях возникали чаще (таблица 2). Показано, что большинство из этих замещений снижали активность против ВГС симепревиру в анализах РЕПЛИКОН клеточных культур.
У пациентов, не достигали УВО, на фоне лечения симепревиром наблюдались подтип-специфичные замещения аминокислот ВГС генотипа 1. У пациентов с ВГС генотипа 1а преимущественно наблюдали R155K отдельно или в комбинации с замещениями аминокислоты на позициях 80, 122 и / или 168 протеазы NS3, в то время как у пациентов с ВГС подтипа 1b чаще возникало замещения D168V (таблица 2). У пациентов с ВГС генотипа 1а с замещением аминокислоты Q80K в начале терапии при неудаче чаще наблюдалось замещение R155K.
Таблица 2: замещение аминокислот, которые возникали на фоне лечения в сводных исследованиях фазы 2 и 3: пациенты, не достигших УВО с 150 мг симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином
Замещения аминокислот в NS3 | Все генотипы ВГС N = 197 % (N) | Генотип 1а 1 N = 116 % (N) | генотип 1b N = 81 % (N) |
Любое замещения в позиции 43, 80, 122, 155, 156 или 168 2 протеазы NS3 | 91,4% (180) | 94,8% (110) | 86,4% (70) |
D168E | 15,7% (31) | 14,7% (17) | 17,3% (14) |
D168V | 31,0% (61) | 10,3% (12) | 60,5% (49) |
Q80R 3 | 7,6% (15) | 4,3% (5) | 12,3% (10) |
R155K | 45,2% (89) | 76,7% (89) | 0% (0) |
Q80X + D168X 4 | 8,1% (16) | 4,3% (5) | 13,6% (11) |
R155X + D168X 4 | 9,1% (18) | 12,9% (15) | 3,7% (3) |
Q80K 3 , S122A / G / I / T 3 , S122R, R155Q, D168A, D168F 3 , D168H, D168T, I170T 5 | Менее 10% | Менее 10% | Менее 10% |
1 Может включать нескольких пациентов с ВГС генотипа, отличного от 1а / 1b.
2 Отдельно или в комбинации с другими замещения (включая смеси).
3 Замещение наблюдались только в комбинации с другими замещениями, возникающих на одной или более позициях 80, 122, 155 и / или 168 NS3.
4 Пациенты с этими комбинациями также включены в другие группы, описывающие индивидуальные замещения. Х представляет множественные аминокислоты. Другие двойные или тройные мутации наблюдались с более низкой частотой.
5 Два пациента имели одинарное замещения I170T.
Следует заметить, что замещение в позиции 43 и 156 NS3, связанные с пониженной активностью симепревиру in vitro, не наблюдалось в случае отсутствия ответа на лечение.
В исследовании HPC3011 у пациентов с генотипом 28 апреля с 32 (88%) пациентов, у которых не достигли УВО, имели замещение аминокислоты на позициях 80, 122, 155, 156 и / или 168 (главным образом на позиции 168, 24 из 32 ( 75%) пациентов), подобные замещений аминокислот, которые наблюдались у пациентов с генотипом 1.
В исследовании HPC2002 у пациентов с генотипом 1, которых лечили симепревиром в сочетании с софосбувир и рибавирином или без него, 5 из 6 пациентов (83%) с рецидивом имели замещения аминокислот R155K или D168E. Замещений аминокислот, связанных с резистентностью к софосбувир, не наблюдалось.
Персистенция замещений, связанных с резистентностью. Персистенцию резистентных к симепревиру замещений аминокислот протеазы NS3 оценивали после неудачи лечения.
В сводном анализе состояния пациентов, получавших 150 мг симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином в контролируемых исследованиях фазы 2 и 3, варианты, резистентные к симепревиру, которые возникали на фоне лечения, больше не оказывались в 90 из 180 пациентов (50%) в конце исследований после срединного срока наблюдения 28 недель (диапазон 0-70 недель). В 32 из 48 пациентов (67%) с единичным замещением D168V и в 34 из 66 (52%) пациентов с одиночным замещением R155K подходящие варианты больше не оказывались в конце исследований.
Данные долгосрочного исследования, которое в настоящее время продолжается (исследования HPC3002), по пациентов, не достигших УВО при применении схемы лечения на основе симепревиру в предыдущем исследовании фазы 2, показали, что у 70% (16/23) этих пациентов после срединного срока наблюдения 88 недель (диапазон 47-147 недель) больше не выявлялись мутации.
В долгосрочной перспективе клиническое значение появления или персистенции замещений, связанных с резистентностью к симепревиру, неизвестно.
Влияние полиморфизма ВГС в начале терапии ответа на лечение. Были проведены анализы для исследования связи между аминокислотными замещениями NS3 / 4A в начале терапии, возникают естественным путем (полиморфизмы), и результатом лечения.
Полиморфизмы на позициях 43, 80, 122, 155, 156 и / или 168 протеазы NS3 в начале терапии, связанные с пониженной активностью симепревиру in vitro, в контролируемых исследованиях фазы 2 и 3 (n = 2007; исследования C208, C216, HPC3007 , C206, С205) в целом встречались нечасто (1,3%) у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1, за исключением замещения Q80K у пациентов с ВГС генотипа 1а. Обнаружена распространенность полиморфизма Q80K в начале терапии в общей популяции пациентов с ВГС генотипа 1 исследований фазы 2 и 3 была 14%, из которых 30% - у пациентов с ВГС генотипа 1а и 0,5% у пациентов с ВГС генотипа 1b. В Европе обнаружена распространенность полиморфизма Q80K при генотипе 1 в среднем составила 6% ((76/1254), 19% (73/377) у пациентов с ВГС генотипа 1a и 0,3% (3/877) генотипа 1b.
Полиморфизм Q80K не наблюдалось у пациентов с генотипом 4 (исследования HPC3011).
В сводном анализе исследований фазы 3 С208 и С216 и в исследовании HPC3007 присутствие Q80K в начале исследования связывалась с низкими показателями УВО у пациентов с ВГС генотипа 1а, которых лечили симепревиром в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином, по сравнению с пациентами с ВГС генотипа 1а, которых лечили симепревиром в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином без Q80K (таблица 3).
Таблица 3: показатели СВВ12 1 по генопидтипом ВГС и присутствием или отсутствием полиморфизма Q80K в начале терапии у пациентов с ВГС генотипа 1, которые получали симепревир / плацебо в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином
Все пациенты с ВГС генотипа 1а 2 | Пациенты с ВГС генотипа 1а 2 : присутствие / отсутствие полиморфизма Q80K в начале лечения 3 | Все пациенты с ВГС генотипа 1b | ||
присутствие | отсутствие | |||
Пациенты с моноинфекцией ВГС (исследование C208, C216, HPC3007 и C206) | ||||
Пациенты, ранее не получавших лечения (сводные данные исследований C208 и C216) | ||||
Симепревир | 75% (191/254) | 58% (49/84) | 84% (138/165) | 85% (228/267) |
плацебо | 47% (62/131) | 52% (23/44) | 43% (36/83) | 53% (70/133) |
Пациенты с рецидивом после предыдущего лечения (исследование HPC3007) | ||||
Симепревир | 70% (78/111) | 47% (14/30) | 79% (62/79) | 86% (128/149) |
плацебо | 28% (15/54) | 30% (6/20) | 26% (9/34) | 43% (34/79) |
Пациенты с частичным ответом на предыдущее лечение (исследование С206) | ||||
Симепревир 4 | 56% (14/25) | 38% (3/8) | 65% (11/17) | 88% (38/43) |
плацебо | 13% (1/8) | 0% (0/2) | 17% (1/6) | 7% (1/15) |
Пациенты с отсутствием ответа на предыдущее лечение (исследование С206) | ||||
Симепревир 4 | 42% (11/26) | 75% (3/4) | 38% (8/21) | 58% (14/24) |
плацебо | 0% (0/7) | 0% (0/0) | 0% (0/7) | 33% (3/9) |
Пациенты с коинфекцией ВГС / ВИЧ-1 (исследование с212) | ||||
Пациенты, которые ранее не получали лечение | ||||
Симепревир | 77% 33/43) | 86% (12/14) | 72% (21/29) | 90% (9/10) |
Пациенты с рецидивом после предыдущего лечения | ||||
Симепревир | 83% (10/12) | 33% (1/3) | 100% (9/9) | 100% (3/3) |
Пациенты с частичным ответом на предыдущее лечение | ||||
Симепревир | 67% (6/9) | 100% (1/1) | 63% (5/8) | 100% (1/1) |
Пациенты с отсутствием ответа на предыдущее лечение | ||||
Симепревир | 54% (13/24) | 50% (6/12) | 58% (7/12) | 75% (3/4) |
1 СВВ24 для исследования С206.
2 Может включать нескольких пациентов с ВГС генотипа, отличного от 1а / 1b.
3 Количество пациентов в группе лечения симепревиром: только пациенты с имеющимися данными о последовательности.
4 Сводная группа лечения симепревиром 150 мг.
Примечание: В исследованиях С208, С216, НРСЗ007 и С206 3 пациента, инфицированные ВГС генотипа 1b, имели полиморфизм Q80K в начале терапии. Все пациенты достигли СВВ12.
СВВ12 / 24: устойчивый вирусологический ответ 12/24 недель после запланированного окончания лечения (ЗЛ).
В сводном анализе исследований C208 и C216 69% (58/84) пациентов с ВГС генотипа 1а и полиморфизмом Q80K в начале терапии, которых лечили симепревиром в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином, подлежащих лечению общей продолжительностью 24 недели в соответствии с определенными в протоколе критериев RGT (терапии, модифицируется в зависимости от выражения ответа) (РНК ВГС, что оказывается (
В исследовании HPC3007 80% (24/30) пациентов с ВГС генотипа 1а и полиморфизмом Q80K в начале терапии, которых лечили симепревиром в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином, подлежащих лечению с общей продолжительностью 24 недели в соответствии с определенными в протоколе критериев RGT (РНК ВГС , что оказывается (
Перекрестная резистентность. Было показано, что некоторые из замещений аминокислоты NS3 на фоне лечения, обнаружены у пациентов из группы симепревиру, не достигших УВО в клинических исследованиях (н-р, R155K), снижают активность против ВГС телапревир, боцепревир и других ингибиторов протеазы NS3 / 4A. Влияние предварительного лечения симепревиром пациентов, не достигших УВО, на эффективность последующих схем лечения на основе ИП ВГС NS3 / 4A не установлено. Нет клинических данных об эффективности симепревиру у пациентов с лечением ИП NS3 / 4A (телапревир или боцепревир) в анамнезе. Исследованы варианты, резистентные к симепревиру, оставались чувствительными к репрезентативных нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов полимеразы ВГС и ингибиторов NS5A. Варианты носители замещений аминокислоты, обеспечивающие пониженную чувствительность к ингибиторам NS5A (L31F / V, Y93C / H), нуклеозидных ингибиторов (S96T, S282T) и ненуклеозидных ингибиторов (C316N, M414I / L, P495A), оставались чувствительными к симепревиру in vitro.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические свойства симепревиру оценивались в здоровых взрослых субъектов и у взрослых пациентов с инфекцией ВГС. Площадь под фармакокинетической кривой симепревиру (AUC) у пациентов с инфекцией ВГС была примерно в 2-3 раза выше той, которая наблюдалась у здоровых субъектов. Плазменная C max и AUC симепревиру были одинаковыми при одновременном применении пегинтерферона альфа и рибавирина по сравнению с применением только симепревиру.
Абсорбция. Средняя биодоступность симепревиру после однократного приема внутрь в дозе 150 мг с пищей составляет 62%. Максимальные концентрации в плазме (C max ) в целом достигается через 4-6 часов после приема.
Опыты in vitro с человеческими клетками Caco-2 показали, что симепревир является субстратом Р-гп.
Влияние пищи на абсорбцию. По сравнению с приемом натощак применения симепревиру с едой у здоровых субъектов повышало AUC на 61% после калорийного завтрака с высоким содержанием жиров (928 ккал) и на 69% после завтрака с обычным содержанием калорий (533 ккал) и задерживало абсорбцию на 1:00 и 1,5 часа соответственно.
Симепревир следует принимать с пищей (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Тип пищи не влияет на концентрацию симепревиру.
Распределение. Симепревир значительной степени связывается с белками плазмы (> 99,9%), преимущественно с альбумином и в меньшей степени с альфа-1-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы незначительно меняется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Метаболизм. Симепревир метаболизируется в печени. По результатам опытов in vitro на микросомах печени человека, симепревир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с помощью системы CYP3A4 печени. Также нельзя исключить участия CYP2C8 и CYP2C19. Умеренные или мощные ингибиторы CYP3A4 значительно повышают, а умеренные или сильные индукторы CYP3A4 значительно снижают концентрацию симепревиру в плазме. Симепревир не индуцирует CYP1A2 или CYP3A4 in vitro . Симепревир не является клинически значимым ингибитором ферментной активности катепсина А.
Опыты in vitro показывают, что симепревир является субстратом перевозчиков препаратов Р-гликопротеина (Р-гп), MRP2, OATP1B1 / 3, и OATP2B1. Симепревир подавляет перевозчики захвата OATP1B1 / 3 и NTCP и ефлюксни перевозчики Р-гп / MDR1, MRP2, BCRP и BSEP. OATP1B1 / 3 и MRP2 задействованы в переносе билирубина в гепатоциты и из них. Иn vitro ингбиторний профиль симепревиру человеческих BCRP, OATP1B3 и OCT2 не исследовали. Симепревир не подавляет OCT2 in vitro .
После однократного приема внутрь 200 мг 14 C-симепревиру здоровыми субъектами большая часть радиоактивности в плазме (до 98%) соответствовала неизмененном препарата, а небольшая часть радиоактивности была связана с метаболитами (ни один из которых не был основным). Идентифицированы в кале метаболиты образовывались путем окисления макроциклических или ароматической групп или обеих групп, а также путем О-деметилирования с последующим окислением.
Вывод. Симепревир выводится с желчью. Почечный клиренс играет несущественную роль в его элиминации. После однократного приема внутрь 200 мг 14 C-симепревиру здоровыми субъектами в среднем 91% общей радиоактивности проявляли в кале. Менее 1% дозы обнаруживали в моче. Неизмененный симепревир в кале составлял в среднем 31% дозы.
Конечный период полувыведения симепревиру составляет 10-13 часов в здоровых субъектов и 41 час у пациентов с ВГС, получавших 200 мг симепревиру.
Линейность / нелинейность. Значение C max и площади под фармакокинетической кривой (AUC) после многократного приема препарата в дозе от 75 мг до 200 мг один раз в день повышались с опережением прямой пропорциональности дозе, при этом между повторными приемами происходила аккумуляция. Равновесное состояние достигалось через 7 дней приема один раз в день.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). Данные о применении симепревиру пациентам в возрасте от 65 лет ограничены. По данным популяционного анализа фармакокинетики в ВГС-инфицированных пациентов (n = 21, возраст 65 лет), которых лечили симепревиром, возраст (18-73 года) не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику симепревиру. Корректировать дозу симепревиру у пожилых пациентов не требуется (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Почечная недостаточность. Почечная элиминация симепревиру незначительна. Не ожидается, что почечная недостаточность будет клинически значимое влияние на экспозицию симепревиру.
По сравнению со здоровыми субъектами с нормальной функцией почек (классификация по формуле рШКФ (расчетная скорость клубочковой фильтрации) согласно Модификацией Рациона при заболевании почек [MDRD]; рШКФ ≥ 80 мл / мин) средние значения AUC симепревиру в равновесном состоянии были на 62% выше с 90% доверительным интервалом - от низшего на 27% до высшего в 3,6 раза у субъектов с тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ ниже 30 мл / мин). Поскольку в ВГС-инфицированных пациентов с тяжелой почечной недостаточностью концентрация симепревиру может повышаться, симепревир таким пациентам следует назначать с осторожностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Поскольку симепревир значительной степени связывается с белками плазмы, маловероятно, что большую его часть можно удалить с помощью диализа.
Дополнительную информацию о лечении пациентов с почечной недостаточностью см. в инструкции для медицинского применения лекарственных средств, которые применяют в сочетании с симепревиром.
Печеночная недостаточность. Симепревир метаболизируется в печени. Плазменная концентрация симепревиру у пациентов с инфекцией ВГС была примерно в 2-3 раза выше, чем у здоровых субъектов.
По сравнению со здоровыми субъектами с нормальной функцией печени, средние значения AUC симепревиру в равновесном состоянии были в 2,4 раза выше у не инфицированных ВГС субъектов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) и в 5, 2 раза выше у не инфицированных ВГС субъектов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью).
Нет необходимости корректировать дозу симепревиру у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью; рекомендации по дозированию у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) отсутствуют. Безопасность и эффективность симепревиру не исследовалась в ВГС-инфицированных пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по Чайлд-Пью), поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при назначении симепревиру таким пациентам (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Дополнительную информацию по лечению пациентов с печеночной недостаточностью см. в инструкции для медицинского применения лекарственных средств, которые применяют в сочетании с симепревиром.
Пол. Корректировать дозу в зависимости от пола не требуется. По данным популяционного анализа фармакокинетики ВГС-инфицированных пациентов, которые получали симепревир в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином, пол не имел клинически важного влияния на фармакокинетику симепревиру.
Масса тела. Корректировать дозу в зависимости от массы тела не требуется. Масса тела не имеет клинически важного влияния на фармакокинетику симепревиру, по данным популяционного анализа фармакокинетики ВГС-инфицированных пациентов, которые получали симепревир в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином.
Раса. Популяционный анализ фармакокинетики показал сходство концентрации симепревиру в ВГС-инфицированных пациентов европеоидной и негроидной рас, которые получали симепревир в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином.
В исследованиях фазы 3, проводившихся в Китае и Южной Корее, средние уровни симепревиру в плазме крови пациентов монголоидной расы, инфицированных ВГС, были в 2,1 раза выше, чем у пациентов других рас, инфицированных ВГС, которые принимали участие в исследованиях 3 й фазы во всем мире.
Корректировать дозу в зависимости от расы не требуется.
Пациенты с коинфекцией ВИЧ-1. Фармакокинетические параметры симепревиру были практически одинаковыми у пациентов с ВГС генотипа 1 с одновременной инфекцией ВИЧ-1 или без нее.
Дети. Фармакокинетика симепревиру у детей не исследовалась.
Показания
Олизио ® применяют в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему или любой из вспомогательных веществ.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Влияние лекарственных средств на концентрацию симепревиру в плазме
Основным ферментом, участвующим в биотрансформации симепревиру, является CYP3A4 (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Через CYP3A4 может возникать клинически значимое влияние других лекарственных средств на фармакокинетику симепревиру. Одновременное применение Олизио ® с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4 может существенно повысить плазменную концентрацию симепревиру, в то время как одновременное применение с умеренными или сильными индукторами CYP3A4 - существенно снизить концентрацию симепревиру в плазме крови и привести к потере эффективности (см. Таблицу 4). Назначать Олизио ® одновременно с умеренными или сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется.
Интересы симепревиру в печени опосредуется OATP1B1 / 3. Применение ингибиторов OATP1B1 / 3, таких как елтромбопаг или гемфиброзил, может привести к незначительному повышению концентраций симепревиру в плазме.
Влияние симепревиру на лекарственные средства
Симепревир незначительно подавляет активность CYP1A2 и CYP3A4 в кишечнике и не влияет на активность CYP3A4 в печени. Одновременное применение Олизио ® с лекарственными средствами, которые метаболизируются преимущественно с помощью CYP3A4, может привести к повышению концентрации таких лекарственных средств в плазме крови (см. Таблицу 4). Симепревир не влияет на CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 in vivo .
Симепревир подавляет белки-транспортеры OATP1B1 / 3, BCRP и Р-гликопротеин (Р-гп). Одновременное применение Олизио ® с лекарственными средствами, являются субстратами транспортировки OATP1B1 / 3, BCRP и Р-гп, может привести к повышению концентрации таких лекарственных средств в плазме крови (см. Таблицу 4).
Таблица взаимодействия
Установлены и теоретически возможные взаимодействия между симепревиром и некоторыми лекарственными средствами приведены в таблице 4 (указанные коэффициенты средних значений, полученных методом наименьших квадратов с 90% доверительными интервалами (90% ДИ), повышение отмечено как «↑», снижение как «↓», отсутствие изменений как «↔», ВС - не исследовался). Исследование взаимодействия проводились в здоровых взрослых добровольцев с применением рекомендованной дозы 150 мг симепревиру 1 раз в сутки, если не указано иное.
Таблица 4: взаимодействие с другими лекарственными средствами и рекомендации по дозировке.
Лекарственные препараты | Влияние на уровень препарата Средний коэффициент по методу наименьших квадратов (90% ДИ) | Рекомендации относительно одновременного применения |
аналептиками | ||
кофеин 150 мг | кофеин AUC 1,26 (1,21-1,32) ↑ кофеин C max 1,12 (1,06-1,19) ↔ кофеин C min ВС | Корректировать дозы. |
антиаритмические препараты | ||
дигоксин 0,25 мг | дигоксин AUC 1,39 (1,16-1,67) ↑ дигоксин C max 1,31 (1,14-1,51) ↑ дигоксин C min ВС (Угнетение транспортера Р-гп) | Сывороточные концентрации дигоксина необходимо контролировать и соответственно титровать дозы дигоксина для получения желаемого клинического эффекта. |
амиодарон | Взаимодействие не исследовалась. Можно ожидать незначительного повышения концентраций амиодарона при его пероральном применении. (Подавление активности CYP3A4 в кишечнике) Может возникать незначительное повышение концентраций симепревиру вследствие угнетения CYP3A4 амиодароном. | Режим лечения без софосбувир: при пероральном применении амиодарона необходима осторожность и терапевтический и / или клинический мониторинг (ЭКГ и т.д.). Режим лечения с софосбувир: одновременное применение возможно лишь при отсутствии альтернативного лечения. Рекомендуется тщательное наблюдение при применении амиодарона одновременно с Олизио ® и софосбувир (см. Раздел «Особенности применения»). |
дизопирамид флекаинид мексилетин пропафенон хинидин | Взаимодействие не исследовалась. При пероральном применении этих лекарственных средств можно ожидать незначительного повышения концентраций этих антиаритмических препаратов. (Подавление активности CYP3A4 в кишечнике) | При пероральном применении этих антиаритмических препаратов необходима осторожность и терапевтический и / или клинический мониторинг (ЭКГ и т.д.). |
АНТИКОАГУЛЯНТЫ | ||
варфарин 10 мг | S-варфарин AUC 1,04 (1,00-1,07) ↔ S-варфарин C max 1,00 (0,94-1,06) ↔ S-варфарин C min ВС | Корректировать дозу не нужно, однако рекомендуется контроль международного нормализованного соотношения (МНО). |
противосудорожные препараты | ||
карбамазепин окскарбазепин фенобарбитал фенитоин | Взаимодействие не исследовалась. Ожидается значительное снижение концентраций симепревиру в плазме крови. (Мощная индукция CYP3A4) | Одновременное применение Олизио ® с этими противосудорожными препаратами не рекомендуется, следствием такого применения может стать потеря терапевтической эффективности Олизио ® . |
АНТИДЕПРЕССАНТЫ | ||
эсциталопрам 10 мг 1 раз в сутки | эсциталопрам AUC 1,00 (0,97-1,03) ↔ эсциталопрам C max 1,03 (0,99-1,07) ↔ эсциталопрам C min 1,00 (0,95-1,05) ↔ симепревир AUC 0,75 (0,68-0,83) ↓ симепревир C max 0,80 (0,71-0,89) ↓ симепревир C min 0,68 (0,59-0,79) ↓ | Корректировать дозы. |
Антигистаминные препараты | ||
астемизол терфенадин | Взаимодействие не исследовалась. Астемизол и терфенадин потенциально способны вызывать сердечную аритмию. Ожидается незначительное повышение концентраций этих антигистаминных препаратов в плазме крови. (Подавление активности CYP3A4 в кишечнике) | Одновременное применение Олизио ® с астемизолом или терфенадином не рекомендуется. |
противоинфекционную ПРЕПАРАТЫ | ||
Антибиотики (системного применения) | ||
азитромицин | Взаимодействие не исследовалась. Принимая во внимание путь элиминации азитромицина, взаимодействие между азитромицином и симепревиром не ожидается. | Корректировать дозы. |
эритромицин 500 мг три раза в день | эритромицин AUC 1,90 (1,53-2,36) ↑ эритромицин C max 1,59 (1,23-2,05) ↑ эритромицин C min 3,08 (2,54-3,73) ↑ симепревир AUC 7,47 (6,41-8,70) ↑ симепревир C max 4,53 (3,91-5,25) ↑ симепревир C min 12,74 (10,19-15,93) ↑ (Подавление ферментов CYP3A4 и транспортера Р-гп эритромицин и симепревиром) | Одновременное применение Олизио ® с эритромицином системного применения не рекомендуется. |
кларитромицин телитромицин | Взаимодействие не исследовалась. Ожидается повышение концентраций симепревиру в плазме крови. (Мощное подавление фермента CYP3A4) | Одновременное применение Олизио ® с кларитромицином или телитромицином не рекомендуется. |
Противогрибковые препараты (системного применения) | ||
итраконазол кетоконазол Посаконазол | Взаимодействие не исследовалась. Ожидается значительное повышение концентраций симепревиру в плазме крови. (Мощное подавление фермента CYP3A4) | Одновременное применение Олизио ® с итраконазолом, кетоконазолом или Посаконазол системного применения не рекомендуется. |
флуконазол вориконазол | Взаимодействие не исследовалась. Ожидается значительное повышение концентраций симепревиру в плазме крови. (Незначительное или умеренное угнетение фермента CYP3A4) | Одновременное применение Олизио ® с системным флуконазолом или вориконазолом не рекомендуется. |
противотуберкулезные средства | ||
Бедаквилин | Взаимодействие не исследовалась. Клинически важно взаимодействие между препаратами не ожидается. | Корректировать дозы. |
рифампицин 1 600 мг 1 раз в сутки | рифампицин AUC 1,00 (0,93-1,08) ↔ рифампицин C max 0,92 (0,80-1,07) ↔ рифампицин C min ВС 25-дезацетил-рифампицин AUC 1,24 (1,13-1,36) ↑ 25-дезацетил-рифампицин C max 1,08 (0,98-1,19) ↔ 25-дезацетил-рифампицин C min ВС симепревир AUC 0,52 (0,41-0,67) ↓ симепревир C max 1,31 (1,03-1,66) ↑ симепревир C min 0,08 (0,06-0,11) ↓ (Индукция фермента CYP3A4) | Одновременное применение Олизио ® с рифампицином не рекомендуется, следствием такого применения может стать потеря терапевтического эффекта Олизио ® . |
рифабутин рифапентин | Взаимодействие не исследовалась. Ожидается значительное снижение концентраций симепревиру в плазме крови. (Индукция фермента CYP3A4) | Одновременное применение Олизио ® с рифабутином или рифапентин не рекомендуется - следствием такого применения может стать потеря терапевтического эффекта Олизио ® . |
противокашлевые средства | ||
декстрометорфан (ДКМ) 30 мг | ДКМ AUC 1,08 (0,87-1,35) ↑ ДКМ C max 1,21 (0,93-1,57) ↑ ДКМ C min ВС декстрорфан AUC 1,09 (1,03-1,15) ↔ декстрорфан C max 1,03 (0,93-1,15) ↔ декстрорфан C min ВС | Корректировать дозы. |
Блокаторы кальциевых каналов (перорального применения) | ||
амлодипин бепридил дилтиазем фелодипин никардипин нифедипин нисолдипин верапамил | Взаимодействие не исследовалась. Ожидается повышение концентраций блокаторов кальциевых каналов приема внутрь в плазме крови. (Подавление активности фермента CYP3A4 в кишечнике и Р-гп транспортера) Концентрации симепревиру могут повышаться через незначительное угнетение CYP3A4 амлодипином и умеренное угнетение CYP3A4 дилтиаземом и верапамилом. | При пероральном применении этих блокаторов кальциевых каналов необходимо соблюдать осторожность и клиническое наблюдение за пациентами. |
ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ | ||
Дексаметазон (системный) | Взаимодействие не исследовалась. Ожидается снижение концентраций симепревиру в плазме крови. (Умеренная индукция фермента CYP3A4) | Одновременное применение Олизио ® с системным дексаметазоном не рекомендуется, следствием такого применения может стать потеря терапевтического эффекта Олизио ® . |
будесонид флутиказона метилпреднизолон преднизон | Взаимодействие не исследовалась. Клинически важно взаимодействие между препаратами не ожидается. | Корректировать дозы. |
Желудочно-кишечные СРЕДСТВА | ||
антациды | ||
Гидроксид алюминия или магния, карбонат кальция | Взаимодействие не исследовалась. Клинически важно взаимодействие между препаратами не ожидается. | Корректировать дозы. |
Антагонисты H 2 рецепторов | ||
циметидин низатидин ранитидин | Взаимодействие не исследовалась. Клинически важно взаимодействие между препаратами не ожидается. | Корректировать дозы. |
пропульсанты | ||
цизаприд | Взаимодействие не исследовалась. Цизаприд способен вызывать сердечную аритмию. Может наблюдаться повышение концентраций цизаприда в плазме крови. (Подавление активности фермента CYP3A4 в кишечнике) | Одновременное применение Олизио ® с цизапридом не рекомендуется. |
Ингибиторы протонной помпы | ||
омепразол 40 мг | омепразол AUC 1,21 (1,00-1,46) ↑ омепразол C max 1,14 (0,93-1,39) ↑ омепразол C min ВС | Корректировать дозы. |
Декслансопразол эзомепразол лансопразол пантопразол рабепразол | Взаимодействие не исследовалась. Клинически важно взаимодействие между препаратами не ожидается. | Корректировать дозы. |
СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ гепатита С | ||
противовирусные препараты | ||
Даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки | даклатасвир AUC 1,96 (1,84-2,10) ↑ даклатасвир C max 1,50 (1,39-1,62) ↑ даклатасвир C min 2,68 (2,42-2,98) ↑ симепревир AUC 1,44 (1,32-1,56) ↑ симепревир C max 1,39 (1,27-1,52) ↑ симепревир C min 1,49 (1,33-1,67) ↑ | Корректировать дозы. |
Ледипасвир 30 мг 1 раз в сутки | ледипасвир AUC 1,92 (1,77-2,07) ↑ ледипасвир C max 1,81 (1,69-2,94) ↑ ледипасвир C min ВС симепревир AUC 2,69 (2,44-2,96) ↑ симепревир C max 2,61 (2,34-2,86) ↑ симепревир C min ВС | Концентрации ледипасвиру и симепревиру увеличиваются при одновременном применении. Одновременное применение Олизио ® с ледипасвиром не рекомендуется. |
софосбувир 2 400 мг 1 раз в сутки | софосбувир AUC 3,16 (2,25-4,44) ↑ софосбувир C max 1,91 (1,26-2,90) ↑ софосбувир C min ВС GS-331007 AUC 1,09 (0,87-1,37) ↔ GS-331007 C max 0,69 (0,52-0,93) ↓ GS-331007 C min ВС симепревир AUC 0,94 (0,67-1,33) ↔ симепревир C max 0,96 (0,71-1,30) ↔ симепревир C min ВС | Повышение концентраций софосбувир в плазме наблюдалось в предыдущем фармакокинетическом субдослидженни, не является клинически важным. |
Растительные средства | ||
Молочный чертополох ( Silybum marianum ) | Взаимодействие не исследовалась. Ожидается повышение концентраций симепревиру в плазме крови. (Подавление фермента CYP3A4) | Одновременное применение Олизио ® с молочным чертополохом не рекомендуется. |
Экстракт зверобоя ( Hypericum perforatum ) | Взаимодействие не исследовалась. Ожидается значительное снижение концентраций симепревиру в плазме крови. (Индукция фермента CYP3A4) | Одновременное применение Олизио ® с экстрактом зверобоя не рекомендуется - следствием такого применения может стать потеря терапевтического эффекта Олизио ® . |
СРЕДСТВА ПРОТИВ ВИЧ | ||
Антиретровирусные препараты - антагонисты CCR5 | ||
маравирок | Взаимодействие не исследовалась. Клинически важно взаимодействие между препаратами не ожидается. | При одновременном применении Олизио ® с маравирок корректировать дозу одного из этих препаратов не требуется. |
Антиретровирусные препараты - ингибиторы интегразы | ||
ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки | ралтегравир AUC 1,08 (0,85-1,38) ↑ ралтегравир C max 1,03 (0,78-1,36) ↔ ралтегравир C min 1,14 (0,97-1,36) ↑ симепревир AUC 0,89 (0,81-0,98) ↔ симепревир C max 0,93 (0,85-1,02) ↔ симепревир C min 0,86 (0,75-0,98) ↓ | Корректировать дозы. |
Долутегравир | Взаимодействие не исследовалась. Клинически важного взаимодействия между препаратами не ожидается. | Корректировать дозы. |
Антиретровирусные препараты - ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) | ||
эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки | эфавиренз AUC 0,90 (0,85-0,95) ↔ эфавиренз C max 0,97 (0,89-1,06) ↔ эфавиренз C min 0,87 (0,81-0,93) ↔ симепревир AUC 0,29 (0,26-0,33) ↓ симепревир C max 0,49 (0,44-0,54) ↓ симепревир C min 0,09 (0,08-0,12) ↓ (Индукция фермента CYP3A4) | Одновременное применение Олизио ® с Эфавиренц не рекомендуется - следствием такого применения может стать потеря терапевтического эффекта Олизио ® . |
Рилпивирин 25 мг 1 раз в сутки | рилпивирин AUC 1,12 (1,05-1,19) ↔ рилпивирин C max 1,04 (0,95-1,13) ↔ рилпивирин C min 1,25 (1,16-1,35) ↑ симепревир AUC 1,06 (0,94-1,19) ↔ симепревир C max 1,10 (0,97-1,26) ↑ симепревир C min 0,96 (0,83-1,11) ↔ | Корректировать дозы. |
другие ННИОТ (Делавирдин, этравирин, невирапин) | Взаимодействие не исследовалась. Ожидаются изменения концентраций симепревиру в плазме крови. (Индукция [этравирин или невирапин] или подавление [делавирдин] фермента CYP3A4) | Одновременное применение Олизио ® с делавирдин, этравирин или невирапин не рекомендуется. |
Антиретровирусные препараты - нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (Н (т) ИВТ) | ||
Тенофовир дизопроксила фумарат 300 мг 1 раз в сутки | тенофовир AUC 1,18 (1,13-1,24) ↔ тенофовир C max 1,19 (1,10-1,30) ↑ тенофовир C min 1,24 (1,15-1,33) ↑ симепревир AUC 0,86 (0,76-0,98) ↓ симепревир C max 0,85 (0,73-0,99) ↓ симепревир C min 0,93 (0,78-1,11) ↓ | Корректировать дозы. |
Другие Н (т) ИВТ (Абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, зидовудин) | Взаимодействие не исследовалась. Клинически важно взаимодействие между препаратами не ожидается. | Корректировать дозы. |
Антиретровирусные препараты - ингибиторы протеазы (ИП) | ||
Дарунавир / ритонавир 3 800/100 мг 1 раз в сутки | дарунавир AUC 1,18 (1,11-1,25) ↑ дарунавир C max 1,04 (0,99-1,10) ↔ дарунавир C min 1,31 (1,13-1,52) ↑ ритонавир AUC 1,32 (1,25-1,40) ↑ ритонавир C max 1,23 (1,14-1,32) ↑ ритонавир C min 1,44 (1,30-1,61) ↑ симепревир AUC 2,59 (2,15-3,11) ↑ * симепревир C max 1,79 (1,55-2,06) ↑ * симепревир C min 4,58 (3,54-5,92) ↑ * * Дарунавир / ритонавир + 50 мг симепревиру сравнению с 150 мг только симепревиру (Мощное подавление фермента CYP3A4) | Одновременное применение Олизио ® с дарунавир / ритонавиром не рекомендуется. |
ритонавир 1 100 мг 2 раза в сутки | симепревир AUC 7,18 (5,63-9,15) ↑ симепревир C max 4,70 (3,84-5,76) ↑ симепревир C min 14,35 (10,29-20,01) ↑ (Мощное подавление фермента CYP3A4) | Одновременное применение Олизио ® с ритонавиром не рекомендуется. |
Другие ритонавир-потенцированные или непотенцийовани ИП ВИЧ (например атазанавир, (фос) ампренавир, лопинавир, индинавир, нельфинавир, саквинавир, типранавир) | Взаимодействие не исследовалась. Ожидаются изменения концентраций симепревиру в плазме крови. (Индукция или ингибирования фермента CYP3A4) | Одновременное применение Олизио ® с любым ИП ВИЧ, с ритонавиром или без него, не рекомендуется. |
Лекарственные средства с содержанием кобицистату | Взаимодействие не исследовалась. Ожидается значительное повышение концентраций симепревиру в плазме. (Мощная индукция фермента CYP3A4) | Одновременное применение Олизио ® с лекарственными средствами с содержанием кобицистату не рекомендуется. |
Ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы | ||
розувастатин 10 мг | розувастатин AUC 2,81 (2,34-3,37) ↑ розувастатин C max 3,17 (2,57-3,91) ↑ розувастатин C min ВС (Угнетение транспортеров OATP1B1 / 3, BCRP) | При одновременном применении с Олизио ® следует осторожно титровать дозу розувастатина и применять самую низкую эффективную дозу, при этом наблюдая за состоянием пациента. |
Питавастатин правастатин | Взаимодействие не исследовалась. Ожидается повышение концентраций питавастатину и правастатина в плазме крови. (Угнетение транспортера OATP1B1 / 3) | При одновременном применении с Олизио ® следует осторожно титровать дозу питавастатину и правастатина и применять самую низкую эффективную дозу, при этом наблюдая за состоянием пациента. |
аторвастатин 40 мг | аторвастатин AUC 2,12 (1,72-2,62) ↑ аторвастатин C max 1,70 (1,42-2,04) ↑ аторвастатин C min ВС 2-OH-аторвастатин AUC 2,29 (2,08-2,52) ↑ 2-OH-аторвастатин C max 1,98 (1,70-2,31) ↑ 2-OH-аторвастатин C min ВС (Угнетение транспортеров OATP1B1 / 3 и / или фермента CYP3A4) Ожидается повышение концентраций симепревиру вследствие угнетения OATP1B1 аторвастатина. | При одновременном применении с Олизио ® следует осторожно титровать дозу аторвастатина и применять самую низкую эффективную дозу, при этом наблюдая за состоянием пациента. |
симвастатин 40 мг | симвастатин AUC 1,51 (1,32-1,73) ↑ симвастатин C max 1,46 (1,17-1,82) ↑ симвастатин C min ВС симвастатиновой кислота AUC 1,88 (1,63-2,17) ↑ симвастатиновой кислота C max 3,03 (2,49-3,69) ↑ симвастатиновой кислота C min ВС (Угнетение транспортера OATP1B1 и / или фермента CYP3A4) | При одновременном применении с Олизио ® следует осторожно титровать дозу симвастатина и применять самую низкую эффективную дозу, при этом наблюдая за состоянием пациента. |
ловастатин | Взаимодействие не исследовалась. Ожидается повышение концентраций ловастатина в плазме крови. (Угнетение транспортера OATP1B1 и / или фермента CYP3A4) | При одновременном применении с Олизио ® следует осторожно титровать дозу ловастатина и применять самую низкую эффективную дозу, при этом наблюдая за состоянием пациента. |
флувастатин | Взаимодействие не исследовалась. Клинически важно взаимодействие между препаратами не ожидается. | Корректировать дозы. |
гормональные контрацептивы | ||
Этинилэстрадиол и норэтиндрон 0,035 мг 1 раз в сутки / 1 мг 1 раз в сутки | этинилэстрадиол AUC 1,12 (1,05-1,20) ↔ этинилэстрадиол C max 1,18 (1,09-1,27) ↑ этинилэстрадиол C min 1,00 (0,89-1,13) ↔ норэтиндрон AUC 1,15 (1,08-1,22) ↔ норэтиндрон C max 1,06 (0,99-1,14) ↔ норэтиндрон C min 1,24 (1,13-1,35) ↑ | Корректировать дозы. |
иммунодепрессанты | ||
циклоспорин 100 мг индивидуально подобранная доза 4 | циклоспорин AUC 1,19 (1,13-1,26) ↑ циклоспорин C max 1,16 (1,07-1,26) ↑ циклоспорин C min ВС симепревир AUC 5,81 (3,56-9,48) ↑ 5 симепревир C max 4,74 (3,12-7,18) ↑ 5 симепревир C min ВС 5 (Угнетение OATP1B1 / 3, Р-гп и CYP3A циклоспорином) | Одновременное применение циклоспорина с Олизио ® не рекомендуется. |
такролимус 2 мг индивидуально подобранная доза 4 | такролимус AUC 0,83 (0,59-1,16) ↓ такролимус C max 0,76 (0,65-0,90) ↓ такролимус C min ВС симепревир AUC 1,85 (1,18-2,91) ↑ 6 симепревир C max 1,79 (1,22-2,62) ↑ 6 симепревир C min ВС 6 (Угнетение OATP1B1 такролимусом) | При одновременном применении с Олизио ® корректировать дозы. Рекомендуется контроль концентрации такролимуса в крови. |
сиролимус | Взаимодействие не исследовалась. Ожидается незначительное повышение или снижение концентраций сиролимуса в плазме крови. | Рекомендуется контроль концентрации сиролимуса в крови. |
Наркотические анальгетики | ||
метадон 7 30-150 мг один раз в день, индивидуальная доза | R (-) метадон AUC 0,99 (0,91-1,09) ↔ R (-) метадон C max 1,03 (0,97-1,09) ↔ R (-) метадон C min 1,02 (0,93-1,12) ↔ | Корректировать дозы. |
бупренорфин налоксон | Взаимодействие не исследовалась. Клинически важно взаимодействие между препаратами не ожидается. | Корректировать дозы. |
Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5) | ||
Силденафил тадалафил варденафил | Взаимодействие не исследовалась. Ожидается незначительное повышение концентрации ингибиторов ФДЭ-5. (Подавление активности фермента CYP3A4 в кишечнике) Может наблюдаться незначительное повышение концентрации симепревиру в плазме крови вследствие слабого подавления OATP1B1 сильденафилом. | При одновременном применении Олизио ® с силденафилом, варденафилом или тадалафилом в дозах, предназначенных для лечения эректильной дисфункции, корректировать дозы. Может потребоваться коррекция дозы ингибитора ФДЭ-5 при одновременном применении Олизио ® с силденафилом или тадалафилом, которые принимают постоянно в дозах, необходимых для лечения легочной артериальной гипертензии. Следует рассмотреть возможность начала лечения с минимальной дозы ингибитора ФДЭ-5 с постепенным увеличением при необходимости. Следует наблюдать за состоянием таких пациентов. |
Седативные препараты / анксиолитики | ||
мидазолам пероральный : 0,075 мг / кг Внутривенный : 0,025 мг / кг | пероральный : мидазолам AUC 1,45 (1,35-1,57) ↑ мидазолам C max 1,31 (1,19-1,45) ↑ мидазолам C min ВС внутривенный : мидазолам AUC 1,10 (0,95-1,26) ↑ мидазолам C max 0,78 (0,52-1,17) ↓ мидазолам C min ВС (Слабое подавление активности CYP3A4 в кишечнике) | При внутривенном применении влияния на концентрации мидазолама в плазме не наблюдалось, поскольку симепревир не подавляет активность CYP3A4 в печени. Необходима осторожность при пероральном применении этого средства с узким терапевтическим диапазоном одновременно с Олизио ® . |
Триазолам (пероральный) | Взаимодействие не исследовалась. Ожидается незначительное повышение концентраций триазолама в плазме. (Подавление активности фермента CYP3A4 в кишечнике) | Необходима осторожность при пероральном применении этого средства с узким терапевтическим диапазоном одновременно с Олизио ® . |
психостимуляторы | ||
метилфенидат | Взаимодействие не исследовалась. Клинически важного взаимодействия между препаратами не ожидается. | Корректировать дозы. |
Направление стрелки (↑ = повышение, ↓ = снижение, ↔ = отсутствие изменений) для каждого фармакокинетического параметра основывается на 90% доверительном интервале среднего геометрического значения в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 0,80-1 25.
1 Это исследование взаимодействия проведено с применением дозы симепревиру, превышающей рекомендованную, для оценки максимального эффекта для одновременно назначенного препарата. Рекомендации относительно доз применяются к рекомендованной дозы симепревиру 150 мг 1 раз в сутки.
2 Сравнение основывается на исторических данных контроля. Взаимодействие между симепревиром и лекарственным средством оценивалась в предыдущем фармакокинетическом пиддослидженни в рамках исследования 2-й фазы в 22 ВГС-инфицированных пациентов. Безопасность и эффективность симепревиру в сочетании с софосбувир в исследовании 3-й фазы не установлены.
3 Доза симепревиру в этом исследовании взаимодействия составляла 50 мг в комбинации с дарунавир / ритонавиром, по сравнению с 150 мг в группе лечения, в которой применяли только симепревир.
4 Индивидуально подобранная доза зависимости от решения врача, согласно местной клинической практикой.
5 Сравнение основывается на исторических данных контроля. Данные получены в ходе 2 исследований 2-й фазы продолжительностью менее года с участием 9 ВГС-инфицированных пациентов после трансплантации печени.
6 Сравнение основывается на исторических данных контроля. Данные получены в ходе 2 исследований 2-й фазы продолжительностью менее года с участием 11 ВГС-инфицированных пациентов после трансплантации печени.
7 Взаимодействие между симепревиром и лекарственным средством оценивалась в фармакокинетическом исследовании в опиоидозалежних взрослых при стабильной метадоновой поддерживающей терапии.
Особенности применения
Эффективность Олизио ® у пациентов с ВГС генотипов 2, 3, 5 или 6 не исследовалась - не следует применять Олизио ® таким пациентам.
Олизио ® нельзя назначать в качестве монотерапии, только в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения ХГС.
Перед началом терапии с применением Олизио ® прочитайте инструкции по применению одновременно назначенных лекарственных средств. Предостережение относительно этих лекарственных средств также касаются их применения в комбинированном лечении с Олизио ® .
Нет клинических данных по применению Олизио ® пациентам, которые проходят повторное лечение гепатита С после неудачи терапии с применением ингибиторов протеазы NS3-4A.
Декомпенсация функций печени и печеночная недостаточность.
В постмаркетинговый период сообщалось о декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности, включая летальные случаи у пациентов, получавших лечение Олизио ® в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином и в сочетании с софосбувир. Хотя причинная связь установить трудно из-за имеющуюся прогрессирующую болезнь печени, риска исключать нельзя.
Поэтому у пациентов с факторами риска декомпенсации функции печени или печеночной недостаточности следует тщательно контролировать показатели функции печени до и в течение комбинированной терапии Олизио ® .
Тяжелая брадикардия и блокада сердца.
При одновременном применении комбинации Олизио ® и софосбувир с амиодароном наблюдались случаи брадикардии. Механизм не выяснен.
Такие явления угрожают жизни, поэтому пациентам, которые получают Олизио ® в сочетании с софосбувир, следует применять амиодарон только в случае непереносимости или наличии противопоказаний к применению других антиаритмических лекарственных средств.
Если применение амиодарона считается необходимым, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами в начале терапии Олизио ® с софосбувир. Пациенты с высоким риском возникновения брадиаритмий должны находиться под непрерывным наблюдением в течение 48 часов в условиях стационара.
Через длительный период полувыведения амиодарона мониторинг состояния необходим также пациентам, которые прекратили применение амиодарона в течение нескольких прошедших месяцев и в которых запланировано комбинированное лечение Олизио ® и софосбувир.
Всех пациентов, получающих комбинированное лечение Олизио ® и софосбувир с амиодароном, лекарственными средствами, снижающими частоту сердцебиения, или без таковых, следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца, и необходимость обращения к врачу в случае возникновения таких симптомов.
Применение симепревиру пациентам с ВГС генотипа 1а
Эффективность симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином у пациентов с ВГС генотипа 1а и полиморфизмом NS3 Q80K в начале терапии существенно ниже по сравнению с пациентами с ВГС генотипа 1а без полиморфизма Q80K.
Перед началом лечения Олизио ® с интерфероном альфа и рибавирином пациентов с ВГС генотипа 1а следует провести анализ на наличие вируса с полиморфизмом Q80K. Для пациентов с ВГС генотипа 1а и полиморфизмом Q80K или в случаях, когда анализ провести невозможно, следует рассмотреть возможность применения альтернативной терапии.
Данные для оценки влияния наличия полиморфизма Q80K у пациентов с ВГС генотипа 1а на эффективность симепревиру при применении Олизио ® в комбинации с другими противовирусными препаратами прямого действия против ВГС весьма ограничены. До появления дополнительных данных следует проводить анализ на наличие полиморфизма Q80K перед началом применения Олизио ® в комбинации с софосбувир у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1а.
Терапия без интерферона
Оптимальная схема и длительность лечения Олизио ® без интерферона не установлены.
Одновременное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита С
Олизио ® следует назначать вместе с другими противовирусными препаратами прямого действия, только если, по имеющимся данным, польза перевешивает риск. Нет данных в подтверждение пользы одновременного применения Олизио ® и телапревир или боцепревир. Ожидается, что эти ингибиторы протеазы ВГС имеют перекрестную резистентность, поэтому одновременное применение не рекомендуется (см. Также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Олизио ® в комбинации с интерфероном альфа-2b
В клинических исследованиях у пациентов, рандомизированных для получения симепревиру в комбинации с интерфероном альфа-2b и рибавирином, числовые показатели СВВ12 были ниже, а вирусный прорыв и вирусный рецидив наблюдались чаще, чем у тех, кто получал симепревир в комбинации с интерфероном альфа-2а и рибавирином.
Беременность и контрацепция
Олизио ® применяют во время беременности или женщинам детородного возраста, только если польза превышает риск. Пациентки детородного возраста должны принимать эффективные меры контрацепции (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Противопоказания и предупреждения по беременности и контрацепции, которые касаются одновременно назначенных лекарственных средств, также следует учитывать при их применении в комбинации с Олизио ® .
Рибавирин может вызывать пороки развития и / или смерть плода, поэтому следует принимать меры для предупреждения беременности у пациенток и половых партнерш пациентов-мужчин (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
светочувствительность
При комбинированном лечении с применением Олизио ® наблюдались реакции светочувствительности (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует информировать о риске развития реакций светочувствительности и необходимость принятия надлежащих солнцезащитных мероприятий при лечении Олизио ® . Следует избегать чрезмерного солнечного облучения и пользования устройствами для загара при лечении Олизио ® . При развитии реакций светочувствительности следует рассмотреть возможность прекращения приема Олизио ® и обеспечить наблюдение за пациентами до исчезновения реакций.
высыпания
При комбинированном лечении с применением Олизио ® наблюдались кожные высыпания (см. Раздел «Побочные реакции»). Следует наблюдать за прогрессом высыпаний и развитием признаков повреждения слизистой оболочки или системных симптомов у пациентов с сыпью легкой или умеренной степени тяжести. В случае тяжелого кожной сыпи прием Олизио ® и других одновременно назначенных лекарственных средств следует прекратить, а пациентов необходимо наблюдать до исчезновения симптомов.
печеночная недостаточность
Концентрации симепревиру в плазме крови существенно повышаются у субъектов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью). Безопасность и эффективность Олизио ® в ВГС-инфицированных пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по Чайлд-Пью) не исследовали; рекомендуется с осторожностью назначать Олизио ® таким пациентам (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).
Лабораторные исследования при лечении Олизио ® , интерфероном альфа и рибавирином
Необходимо контролировать уровень РНК ВГС на 4-м и 12-й неделе и по клиническим показаниям (см. Также рекомендации относительно продолжительности лечения и правила прекращения, раздел «Способ применения и дозы»). Рекомендуется использовать чувствительный количественный анализ РНК ВГС для контроля уровней РНК ВГС во время лечения. См. инструкции по применению пегинтерферона альфа и рибавирина относительно требований к лабораторным исследованиям в начале, во время и после лечения, в частности требований к гематологических показателей, биохимии (анализа уровня печеночных ферментов и билирубина) и теста на беременность.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Одновременное назначение Олизио ® с веществами, умеренно или сильно индуцируют или подавляют цитохром P450 3A (CYP3A4), не рекомендуется, поскольку это может привести к значительно более низкой или значительно более высокой концентрации симепревиру в плазме крови.
См. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
Пациенты с коинфекцией вируса гепатита В (ВГВ)
Безопасность и эффективность Олизио ® при лечении гепатита С у пациентов с коинфекцией ВГВ не исследовали.
Пациенты с трансплантированными органами
Одновременное применение Олизио ® и циклоспорина не рекомендуется, так как, согласно данным, полученным в ходе исследования 2-й фазы с участием пациентов с трансплантированной печенью, инфицированных ВГС, такая комбинация приводит к более высоких концентраций симепревиру в плазме.
Вспомогательное вещество с известной действием
Капсулы Олизио ® содержат лактозу моногидрат. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать это средство.
Применение в период беременности или кормления грудью.
беременность
Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения симепревиру беременным женщинам не проводились. Исследования у животных показали наличие репродуктивных эффектов. Олизио ® применяют беременным или женщинам детородного возраста, только если польза оправдывает риск. Пациентки детородного возраста должны принимать эффективные меры контрацепции.
Поскольку Олизио ® следует назначать вместе с другими лекарственными средствами для лечения ХГС, противопоказания и предостережения относительно этих лекарственных средств относятся также их применение в комбинации с Олизио ® .
Было продемонстрировано, что применение рибавирина имеет существенный тератогенное влияние и / или приводит к гибели эмбрионов у всех видов животных. Следует употреблять исключительных мер контрацепции для предупреждения беременности у женщин-пациенток и женщин, чьи партнеры получают такое лечение. Пациенты репродуктивного возраста и их партнеры должны использовать эффективный метод контрацепции во время и после завершения лечения рибавирином в течение срока, определенного в инструкции для медицинского применения этого лекарственного средства.
кормление грудью
Неизвестно, выделяется симепревир или его метаболиты в грудное молоко. При применении самкам животных в период лактации симепревир проявляли в плазме детенышей, вероятно, из-за выделения симепревиру в молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных / младенцев у людей. Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении / воздержание от применения Олизио ® , учитывая пользу кормления грудью для ребенка и преимущества терапии для матери.
фертильность
Нет данных о влиянии симепревиру на фертильность у человека. В исследованиях на животных влияния на фертильность не наблюдалось.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Олизио ® не влияет или незначительно влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с механизмами. Комбинированное лечение Олизио ® с другими лекарственными средствами для лечения ХГС может влиять на способность пациентов управлять транспортными средствами и использовать другие механизмы.
Способ применения и дозы
Применение Олизио ® и наблюдение за его применением должен начинать только врач, имеющий опыт в лечении ХГС.
дозировка
Рекомендуемая доза Олизио ® - 1 капсула 150 мг 1 раз в сутки во время еды в течение 12 недель.
Олизио ® не назначают в качестве монотерапии. Олизио ® применяют в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения ХГС. Перед началом лечения Олизио ® с интерфероном альфа и рибавирином пациентов с ВГС генотипа 1а следует провести анализ на наличие вируса с полиморфизмом NS3 Q80K (см. Раздел «Особенности применения»).
См. также инструкции для медицинского применения лекарственных средств, которые применяют в сочетании с Олизио ® .
Лекарственные средства, которые рекомендуется назначать с Олизио ® , и продолжительность комбинированной терапии приведены в таблице 5.
Таблица 5: лекарственные средства, которые рекомендуется назначать вместе с Олизио ® , и продолжительность комбинированной терапии.
пациенты | лечение | продолжительность |
Пациенты с ВГС генотипа 1 или 4, не получавших лечения ранее, пациенты с рецидивом в анамнезе 1 , с отсутствием ответа на предыдущее лечение 2 (включая пациентов с частичным ответом и отсутствием ответа), с циррозом или без него, с коинфекцией ВИЧ или без такой | Олизио ® + софосбувир (+/- рибавирин) 3 | 12 недель 4 |
Пациенты с ВГС генотипа 1 или 4, не получавших лечения ранее, и пациенты с рецидивом в анамнезе 1 | ||
с циррозом или без цирроза, без коинфекции ВИЧ без цирроза, с коинфекцией ВИЧ | Олизио ® + пегинтерферон альфа + рибавирин 5 | 24 недели 6 Применение Олизио ® следует начинать в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином в течение 12 недель, после чего в течение 12 недель продолжать применение только пегинтерферона альфа и рибавирина. |
с циррозом, с коинфекцией ВИЧ | Олизио ® + пегинтерферон альфа + рибавирин 5 | 48 недель 6 Применение Олизио ® следует начинать в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином в течение 12 недель, после чего в течение 36 недель продолжать применение только пегинтерферона альфа и рибавирина. |
Пациенты с ВГС генотипа 1 или 4 с отсутствием ответа на предыдущее лечение 2 (включая пациентов с частичным ответом и отсутствием ответа) с циррозом или без цирроза, с коинфекцией ВИЧ или без таковой | Олизио ® + пегинтерферон альфа + рибавирин 5 | 48 недель 6 Применение Олизио ® следует начинать в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином в течение 12 недель, после чего в течение 36 недель продолжать применение только пегинтерферона альфа и рибавирина. |
1 Рецидив после предыдущего лечения интерфероном (пегилированным или непегильованим) с применением рибавирина или без него.
2 Отсутствие ответа на предыдущее лечение интерфероном (пегилированным или непегильованим) с применением рибавирина или без такового.
3 Рибавирин можно добавлять в схему лечения по результатам индивидуальной клинической оценки отдельного пациента (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Рекомендуемая продолжительность лечения - 12 недель. Индивидуально можно рассматривать необходимость удлинения (до 24 недель) курса лечения Олизио ® с софосбувир (с рибавирином или без него) (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).
4 Не существует правил прекращения вирусологического лечения комбинацией Олизио ® с софосбувир.
5 При назначении Олизио ® в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином пациентам с ВГС генотипа 1а перед началом лечения следует провести анализ на наличие вируса с полиморфизмом NS3 Q80K (см. Раздел «Особенности применения»).
6 Рекомендуемая продолжительность лечения в случае, когда нет условий для прекращения терапии.
В таблице 6 приведены условия прекращения лечения пациентов, получающих Олизио ® , пегинтерферон альфа и рибавирин, в зависимости от уровней РНК ВГС на 4-м, 12-м и 24-й неделе.
Прекращение терапии у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом на лечение Олизио ®
Применение с софосбувир
Не существует правил прекращения вирусологического лечения комбинацией Олизио ® с софосбувир.
Применение с интерфероном альфа и рибавирином
Достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом при лечении маловероятно, поэтому рекомендуется прекратить лечение таких пациентов. Уровне РНК ВГС, требующие прекращения лечения, приведены в таблице 6.
Таблица 6: прекращение терапии у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом на лечение Олизио ® , интерфероном альфа и рибавирином
РНК ВГС | действие |
4-й неделе лечения: ≥ 25 МЕ / мл | Прекратить применение Олизио ® , пегинтерферона альфа и рибавирина |
12-й неделе лечения: ≥ 25 МЕ / мл 1 | Прекратить применение пегинтерферона альфа и рибавирина (применение Олизио ® на 12-й неделе закончено) |
24-й неделе лечения: ≥ 25 МЕ / мл 1 | Прекратить применение пегинтерферона альфа и рибавирина |
1 Рекомендуется проводить повторный контроль уровней РНК вируса гепатита С, если РНК ВГС ≥ 25 МЕ / мл, если такой уровень выявлен после предыдущего результата "не поддается обнаружению» перед принятием решения об отмене лечения.
Корректировка дозы или прерывания применения Олизио ®
Для предупреждения терапевтической неудачи дозу Олизио ® нельзя уменьшать или прерывать лечение. Если применение Олизио ® прекращено из-за побочных реакций или неадекватное вирусологический ответ, не следует снова начинать применение Олизио ® .
Корректировка дозы или прерывания лечения лекарственными средствами, применяемыми в сочетании с Олизио ® для лечения ХГС
Если нежелательные реакции, потенциально связанные с лекарственными средствами, которые используются в комбинации с Олизио ® для лечения ХГС, требуют корректировки дозы или отмены любого из этих лекарственных средств, следует руководствоваться инструкциями по применению из соответствующих лекарственных средств.
Если прием других лекарственных средств, которые применяют в сочетании с Олизио ® для лечения ХГС, с какой-либо причине окончательно прекращают, прием Олизио ® также должно быть прекращено.
Пропущенный прием дозы
Если прием дозы Олизио ® пропущено и прошло меньше 12:00 после обычного времени приема, следует как можно скорее принять пропущенную дозу с едой, а следующую дозу Олизио ® принять по обычному расписанию.
Если дозу Олизио ® пропущено и прошло больше 12:00, не следует принимать пропущенную дозу, а возобновить прием Олизио ® с пищей по обычному расписанию.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. Данные относительно безопасности и эффективности Олизио ® для пациентов в возрасте от 65 лет ограничены, для пациентов старше 75 лет - отсутствуют. Коррекция дозы Олизио ® для пожилых пациентов не требуется (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).
Пациенты с почечной недостаточностью. Нет необходимости корректировать дозу Олизио ® пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Наблюдалась повышенная концентрация симепревиру в плазме у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Применение Олизио ® ВГС-инфицированным пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл / мин) или заболеванием почек в конечной стадии, включая пациентов, нуждающихся в гемодиализе, не изучали. Поскольку в ВГС-инфицированных пациентов с тяжелой почечной недостаточностью концентрация симепревиру в плазме может повышаться, следует с осторожностью назначать Олизио ® таким пациентам (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).
См. дополнительную информацию по пациентов с почечной недостаточностью в инструкции для медицинского применения лекарственных средств, применяемых в комбинации с Олизио ® .
Пациенты с печеночной недостаточностью. Нет необходимости корректировать дозу Олизио ® пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по Чайлд-Пью). Концентрация симепревиру в плазме у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью значительно повышена (класс С по Чайлд-Пью), для этих пациентов нет рекомендаций относительно дозирования (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность Олизио ® для ВГС-инфицированных пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по Чайлд-Пью) не исследовали; назначать Олизио ® таким пациентам следует с особой осторожностью (см. раздел «Особенности применения)».
См. информацию о пациентов с некомпенсированным циррозом (класс В или С по Чайлд-Пью) в соответствующих инструкциях по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с Олизио ® .
Раса. Корректировка дозы в зависимости от расы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с коинфекцией ВГС / вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1). Пациентам с коинфекцией ВГС / ВИЧ-1 корректировать дозу не нужно (см. Разделы «Побочные реакции», «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).
Пациентов с коинфекцией ВГС / ВИЧ-1, независимо от предыдущей истории лечения ВГС, лечат по той же схеме, что и пациентов с моноинфекцией ВГС, за исключением пациентов с циррозом. Такие пациенты должны получить 36 недель лечения интерфероном альфа и рибавирином после завершения 12 недель лечения Олизио ® , интерфероном альфа и рибавирином (общая продолжительность лечения 48 недель).
См. также разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
способ применения
Олизио ® принимают внутрь 1 раз в сутки с пищей (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Капсулу глотают целиком.
Дети.
Безопасность и эффективность применения Олизио ® детям (в возрасте до 18 лет) на сегодняшний день не установлена. Данных нет.
Передозировка
Опыт передозировки симепревиру у людей ограничен. У здоровых взрослых субъектов, получавших однократные дозы до 600 мг до 400 мг один раз в день в течение 5 дней, и в ВГС-инфицированных взрослых пациентов, получавших 200 мг один раз в день в течение 4 недель, нежелательные реакции соответствовали тем , которые наблюдались в клинических исследованиях при применении рекомендуемой дозы (см. раздел «Побочные реакции»).
При передозировке Олизио ® специфического антидота нет. В случае передозировки Олизио ® рекомендуется употреблять обычных поддерживающих мер и наблюдать за клиническим состоянием пациента.
Симепревир значительной степени связывается с белками, поэтому маловероятно, что диализ приведет к существенному удаления симепревиру.
Побочные реакции
Применение в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином
Общий профиль безопасности симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1, ранее не получавших лечения или не ответили на предыдущее лечение интерфероном с рибавирином или без него, определен на основе сводных данных двух клинических исследований фазы 2 (исследование C205 и C206) и трех клинических исследований 3-й фазы (исследование C208, C216 и HPC3007). Сводные данные исследований фазы 2 и 3 касаются 1486 пациентов, получавших симепревир в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином (из которых 924 пациентов получали симепревир 150 мг один раз в день в течение 12 недель), и 540 пациентов, получавших плацебо с интерфероном альфа и рибавирином.
В сводных данных по безопасности 3-й фазы большинство нежелательных реакций, о которых сообщалось в течение 12-недельного лечения симепревиром, были 1-го или 2-й степени тяжести. Нежелательные реакции 3-го или 4-й степени наблюдались у 3,1% пациентов, получавших симепревир с интерфероном альфа и рибавирином по сравнению с 0,5% пациентов, получавших плацебо с интерфероном альфа и рибавирином. Серьезные нежелательные реакции наблюдались в 0,3% пациентов, получавших симепревир (2 явления светочувствительности, требовавших госпитализации), и не наблюдалось у пациентов, получавших плацебо с интерфероном альфа и рибавирином.
В течение первых 12 недель лечения чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях (частота ≥ 5%), как тошнота, сыпь, зуд, одышка, повышение уровня билирубина в крови и реакция светочувствительности (см. Раздел «Особенности применения»).
0,9% пациентов, получавших симепревир с интерфероном альфа и рибавирином, прекратили прием симепревиру через нежелательные реакции.
Профиль безопасности симепревиру практически одинаков у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 4 и инфекцией генотипа 1.
Нежелательные реакции, приведенные в таблице 7, представлены по классам систем органов (КСО) и частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).
Таблица 7: нежелательные реакции при применении симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином, которые наблюдались у взрослых пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 (сводные данные исследований 3 фазы C208, C216 и HPC3007, первые 12 недель лечения)
Класс систем органов | Категория частоты | Симепревир + пегинтерферон альфа + рибавирин N = 781 |
Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства | очень часто | одышка * |
Желудочно-кишечные расстройства | очень часто часто | тошнота запор |
гепатобилиарной системы | часто | повышение уровня билирубина в крови * |
Со стороны кожи и подкожной ткани | очень часто часто | высыпания *, зуд * реакция светочувствительности * |
* Подробную информацию см. в разделе ниже.
Описание отдельных побочных реакций
Высыпания и зуд. В течение 12 недель лечения симепревиром высыпания и зуд наблюдались в 21,8% и 21,9% пациентов, леченных симепревиром по сравнению с 16,6% и 14,6% пациентов, получавших плацебо, пегинтерферон альфа и рибавирин, соответственно (все степени тяжести; сводные данные 3-й фазы). Большинство случаев высыпания и зуд у пациентов, леченных симепревиром, были легкой и средней степени тяжести (степень 1 или степень 2). Высыпания или зуд 3-й степени наблюдалось у 0,5% и 0,1% пациентов, леченных симепревиром соответственно. Прием симепревиру через высыпания или зуд прекратили 0,8% и 0,1% пациентов, леченных симепревиром по сравнению с 0,3% и 0% пациентов, получавших плацебо, пегинтерферон альфа и рибавирин, соответственно.
Повышение уровня билирубина в крови. В течение 12 недель лечения симепревиром повышение уровня билирубина в крови наблюдалось в 7,4% пациентов по сравнению с 2,8% пациентов, получавших плацебо, пегинтерферон альфа и рибавирин (все степени тяжести; сводные данные 3-й фазы). В 2% и 0,3% пациентов, леченных симепревиром, наблюдалось повышение уровня билирубина в крови 3-го или 4-й степени соответственно (сводные данные исследований 3-й фазы).
Прекращали прием симепревиру из-за повышения уровня билирубина в крови редко (0,1%; n = 1). При применении симепревиру с интерфероном альфа и рибавирином повышение уровня прямого и непрямого билирубина целом не связывались с ростом уровня печеночных трансаминаз и нормализовались после окончания лечения.
Реакции светочувствительности. В течение 12 недель лечения симепревиром реакции светочувствительности наблюдались у 4,7% пациентов группы симепревиру по сравнению с 0,8% пациентов группы плацебо, пегинтерферона альфа и рибавирина (все степени тяжести; сводные данные 3-й фазы). Большинство реакций светочувствительности у пациентов группы симепревиру были легкой и средней степени тяжести (степень 1 или 2); в 0,3% пациентов группы симепревиру возникали тяжелые реакции, требующие госпитализации (см. раздел «Особенности применения»).
Одышка. Во время первых 12 недель лечения симепревиром одышка наблюдалась в 11,8% пациентов, принимавших симепревир по сравнению с 7,6% пациентов, получавших плацебо, пегинтерферон альфа и рибавирин (все степени тяжести; сводные данные 3-й фазы). Сообщалось только о степени 1 и 2, не наблюдалось явлений, которые приводили бы к прекращению приема любого из исследуемых препаратов. Среди пациентов в возрасте от 45 лет одышка наблюдалась в 16,4% пациентов, принимавших симепревир по сравнению с 9,1% пациентов, получавших плацебо, пегинтерферон альфа и рибавирин (все степени тяжести; сводные данные 3-й фазы).
Аритмии сердца. При одновременном применении Олизио ® в сочетании с софосбувир и амиодароном наблюдались случаи брадикардии (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Отклонение лабораторных показателей
Не было различий между группами лечения в показателях гемоглобина, нейтрофилов или тромбоцитов. Отклонение лабораторных показателей во время лечения, которые чаще наблюдались у пациентов, принимавших симепревир, чем у тех, кто принимал плацебо, пегинтерферон альфа и рибавирин, приведены в таблице 8.
Таблица 8: отклонение лабораторных показателей во время лечения (тяжелые степени токсичности по ВОЗ от 1 до 4), которые чаще наблюдались у пациентов, принимавших симепревир в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином (сводные данные исследований 3 фазы C208, C216 и HPC3007, первые 12 недель лечения)
лабораторный параметр | Диапазон токсичности ВОЗ | Симепревир + пегинтерферон альфа + рибавирин N = 781 n (%) |
химический анализ | ||
ЩФ | ||
степень 1 | от ≥ 1,25 до ≤ 2,50 × ВМН | 26 (3,3%) |
степень 2 | от> 2,50 до ≤ 5,00 × ВМН | 1 (0,1%) |
гипербилирубинемия | ||
степень 1 | от ≥ 1,1 до ≤ 1,5 × ВМН | 208 (26,7%) |
степень 2 | от> 1,5 до ≤ 2,5 × ВМН | 143 (18,3%) |
степень 3 | от> 2,5 до ≤ 5,0 × ВМН | 32 (4,1%) |
степень 4 | > 5,0 × ВМН | 3 (0,4%) |
ВМН - Верхняя граница нормы.
Применение с софосбувир и рибавирином или без него
В исследовании HPC2002, в котором оценивали симепревир в сочетании с софосбувир и рибавирином или без него, не обнаружено новых данных по безопасности, кроме тех, которые касались применения симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином; наиболее частыми (> 10%) нежелательными реакциями, о которых сообщалось в течение 12-недельного лечения симепревиром в сочетании с софосбувир, были усталость (25%), головная боль (21%), тошнота (17%), бессонница (14%) и зуд (11%).
Другими побочными реакциями, о которых сообщалось в течение 12 недель лечения симепревиром, были сыпь (11% у пациентов, получавших симепревир в сочетании с софосбувир без рибавирина против 20% у пациентов, получавших симепревир в сочетании с софосбувир и рибавирином), анемия (0 % против 13% соответственно), реакции светочувствительности (7% против 6% соответственно) и повышенный уровень билирубина (0% против 9% соответственно).
Другие особые группы пациентов
Пациенты с коинфекцией ВИЧ-1. Профиль безопасности симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином является подобным у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, с коинфекцией ВИЧ-1 или без нее.
Пациенты монголоидной расы. Профиль безопасности применения Олизио ® в дозе 150 мг в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином в исследовании 3-й фазы проводилось с участием пациентов монголоидной расы в Китае и Южной Корее, сравнимый с профилем безопасности общей популяции, которая принимала участие в глобальных исследованиях 3 -й фазы, за исключением более высокой частоты случаев повышение уровня билирубина в крови (см. таблицу 9).
Таблица 9: Случаи билирубина в крови, наблюдавшиеся у пациентов монголоидной расы в исследовании 3-й фазы НРСЗ006 по сравнению со сводными данными исследований С208, С216 и НРСЗ007, в которых пациенты получали симепревир или плацебо в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином (первые 12 недель лечения)
Билирубина в крови | Исследования 3-й фазы у пациентов монголоидной расы | Сводные данные исследований 3-й фазы | ||
Симепревир + пегинтерферон альфа + рибавирин N = 152 n (%) | Плацебо + пегинтерферон альфа + рибавирин N = 152 n (%) | Симепревир + пегинтерферон альфа + рибавирин N = 781 n (%) | Плацебо + пегинтерферон альфа + рибавирин N = 397 n (%) | |
все степени | 67 (44,1%) | 28 (18,4%) | 58 (7,4%) | 11 (2,8%) |
3-я степень | 10 (6,6%) | 2 (1,3% | 16 (2,0%) | 2 (0,5%) |
4-я степень | 0 (0%) | 0 (0%) | 2 (0,3%) | 0 (0%) |
прекращение лечения | 1 (0,7%) | 0 (0%) | 1 (0,1%) | 0 (0%) |
При применении симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином повышение прямого и непрямого билирубина в целом не было связано с повышением активности печеночных трансаминаз, уровень билирубина нормализовался после окончания лечения.
Печеночная недостаточность. Концентрация симепревиру в плазме значительно повышается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Наблюдается тенденция к увеличению количества случаев повышение уровня билирубина при повышении концентрации в плазме крови симепревиру. Это явление не связывалось с любым негативным влиянием на печень. Сообщалось о более высокой частоте анемии у пациентов с прогрессирующим фиброзом.
Срок годности
2 года.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 7 капсул в блистере из ПВХ и алюминиевой фольги; по 1 или 4 блистера в картонной пачке.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
Янссен-Силаг С.п.А. / Janssen Cilag SpA
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности
Виа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мишель, Латина, Италия /
Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.