действующее вещество : саксаглиптин;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 2,5 мг или 5 мг саксаглиптину гидрохлорида в пересчете на саксаглиптин;
вспомогательные вещества : лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат и красители для 2,5 мг Опадрай ИИ белый, Опадрай ИИ желтый, Опакод синий;
красители для 5 мг Опадрай ИИ белый, Опадрай ИИ розовый, Опакод синий.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 2,5 мг двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до светло-желтого цвета, с надписью 2.5 с одной стороны и надписью 4214 с другой, сделанные синими чернилами;
таблетки по 5 мг двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, с надписью 5 с одной стороны и надписью 4215 с другой, сделанные синими чернилами.
Пероральные гипогликемизирующие препараты. Ингибитор дипептидилпептидазы (ингибитор ДПП-4). Саксаглиптин. Код АТХ A10B H03.
Фармакологические.
Механизм действия и фармакодинамические эффекты.
Саксаглиптин - высокомощный (Ки: 1,3 нМ) селективный обратимый конкурентный ингибитор ДПП-4. У пациентов с сахарным диабетом II типа применения саксаглиптину приводит к ингибированию ферментной активности ДПП-4 в течение 24-часового периода. После приема нагрузки глюкозой такое ингибирование ДПП-4 приводило к росту в 2-3 раза уровней циркулирующих активных гормонов-инкретинов, в том числе глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептида (ГИП), снижение концентраций глюкагона и рост глюкозозависимый реактивности бета-клеток, приводило к повышению концентраций инсулина и С-пептида. Усиленный выброс инсулина бета-клетками и снижение синтеза глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы ассоциировалось с более низкими концентрациями глюкозы натощак и уменьшением колебаний уровня глюкозы после приема нагрузки глюкозой или приема пищи. Саксаглиптин улучшает контроль гликемии за счет снижения концентраций глюкозы натощак и после еды у пациентов с сахарным диабетом II типа.
Клиническая эффективность и безопасность.
Всего в 6 двойных слепых контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности, которые проводились с целью оценки влияния саксаглиптину на контроль гликемии, были рандомизированы 4148 пациентов с сахарным диабетом II типа, в том числе 3021 пациент, получавший лечение саксаглиптином. В этих исследованиях 634 пациенты имели возраст от 65 лет, а 59 пациентов - от 75 лет. Лечение саксаглиптином 5 мг 1 раз в сутки обеспечивало клинически и статистически значимое улучшение показателей гемоглобина А1с (HbA1c), глюкозы плазмы крови натощак и после еды по сравнению с плацебо на фоне монотерапии, в комбинации с метформином (начальная или дополнительная терапия), в сочетании с сульфонилмочевины и в комбинации с тиазолидиндионы (см. Таблицу 3). Очевидных изменений массы тела, ассоциированной с саксаглиптином, также не наблюдалось. Снижение уровней HbA1c отмечалось во всех подгруппах, включая подгруппы по полу, возрасту, расовой принадлежности и индексом массы тела (ИМТ) на начальном уровне; высокий уровень HbA1c ассоциировался с большей скорректированной средней изменением по сравнению с исходным уровнем при применении саксаглиптину.
Саксаглиптин в виде монотерапии.
Две двойные слепые плацебо-контролируемые исследования продолжительностью 24 недели были проведены с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптину в виде монотерапии у пациентов с сахарным диабетом II типа. В обоих исследованиях прием саксаглиптину 1 раз в сутки обеспечивал статистически значимое улучшение показателя HbA1c (см.таблицу 3). Данные этих исследований подтверждаются результатами двух последующих 24-недельных региональных (Азия) исследований монотерапии, в которых саксаглиптин 5 мг сравнивали с плацебо.
Саксаглиптин в качестве дополнения к терапии метформином.
Плацебо-контролируемое исследование саксаглиптину в качестве дополнения к метформина продолжительностью 24 недели проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптину в комбинации с метформином у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 7-10%) на фоне лечения только метформином. Саксаглиптин (n = 186) обеспечивал статистически значимое улучшение показателей Hb1Ac, глюкозы натощак и после еды по сравнению с плацебо (n = 175). Улучшение показателей HbA1c, глюкозы после еды и натощак после лечения саксаглиптином 5 мг и метформином хранилось в течение 102 недель исследования. Изменение HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг в комбинации с метформином (n = 31) по сравнению с теми, кто получал плацебо и метформин (n = 15), составляла 0,8% в Неделя 102.
Саксаглиптин в качестве дополнения к метформина по сравнению с сульфонилмочевины в качестве дополнения к метформина.
52-недельное исследование проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптину 5 мг в комбинации с метформином (428 пациентов) по сравнению с сульфонилмочевины (глипизид, 5 мг с постепенным увеличением дозы до 20 мг при необходимости, средняя доза составляла 15 мг) в комбинации с метформином (430 пациентов) с участием 858 пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 6,5% -10%) на фоне лечения только метформином. Средняя доза метформина в каждой из групп лечения составляла примерно 1900 мг. Через 52 недели в группах саксаглиптину и глипизиду наблюдалось близкое по значению снижение по сравнению с исходным значением показателя HbA1c по результатам проведенного в соответствии с протоколом анализа (-0,7% против -0,8% соответственно, среднее начальное значение HbA1c 7,5% в обеих группах). Анализ в популяции пациентов, которым предназначалось исследуемое лечение, дал такие же результаты. Саксаглиптин обеспечивал статистически значимую меньшую долю пациентов с гипогликемией, а именно - 3% (19 явлений у 13 пациентов) против 36,3% (750 явлений в 156 пациентов) в группе глипизиду.
У пациентов, получавших лечение саксаглиптином, отмечалось значительное снижение от начального уровня массы тела по сравнению с увеличением массы тела у пациентов, принимавших глипизид (-1,1 кг против +1,1 кг).
Саксаглиптин в качестве дополнения к метформина по сравнению с ситаглиптином в качестве дополнения к метформина.
18-недельное исследование проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптину 5 мг в комбинации с метформином (403 пациента) по сравнению с ситаглиптином 100 мг в комбинации с метформином (398 пациентов) с участием 801 пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне лечения только метформином. После 18 недель исследуемого лечения саксаглиптин НЕ уступал по эффективности ситаглиптину относительно среднего снижения от начального уровня HbA1c как для популяции в соответствии с протоколом, так и для полной популяции анализа. Снижение от начального уровня HbA1c соответственно для саксаглиптину и ситаглиптину по результатам первичного анализа согласно протоколу составило 0,5% (среднее и медианное значение) и -0,6% (среднее и медианное значение). Согласно данным для полной выборки подтверждающего анализа среднее снижение показателя составило -0,4% и -0,6% соответственно для саксаглиптину и ситаглиптину с медианным снижением 0,5% для обеих групп.
Саксаглиптин в комбинации с метформином в качестве начальной терапии.
24-недельное исследование проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптину 5 мг в комбинации с метформином в качестве начальной комбинированной терапии у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 8-12%), которые ранее не получали никакого лечения. Начальная терапия с использованием комбинации саксаглиптину 5 мг и метформина (n = 306) обеспечила значимое улучшение показателей HbA1c, глюкозы натощак и глюкозы после еды по сравнению с применением монотерапии саксаглиптином (n = 317) или метформином (n = 313) в качестве начальной терапии. Уменьшение показателя HbA1вид начального уровня до Недели 24 наблюдалось во всех оцениваемых подгруппах, определенных по начальным показателям HbA1c; более выраженное снижение отмечалось у пациентов, на начальном уровне имели показатель HbA1c ≥10% (см. Таблицу 3). Улучшение показателей HbA1c, глюкозы после еды и натощак после начального лечения саксаглиптином 5 мг и метформином сохранялось до Недели 76. Изменение HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг в комбинации с метформином (n = 177) по сравнению с теми, кто получал метформин и плацебо (n = 147), составляла 0,5% в Неделю 76.
Саксаглиптин в качестве дополнения к терапии глибенкламидом.
Плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недели проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптину в комбинации с глибенкламидом у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 7,5-10%) на момент отбора на фоне лечения только глибенкламидом в субмаксимальная дозах. Саксаглиптин в комбинации с сульфонилмочевины в фиксированной промежуточной дозе (глибенкламид 7,5 мг) сравнивали с титрованием до высшей дозы глибенкламида (примерно в 92% пациентов в группе плацебо и глибенкламида осуществляли титрование до окончательной общей суточной дозы 15 мг). Саксаглиптин (n = 250) обеспечивал значимое улучшение показателей Hb1Ac, глюкозы натощак и после еды по сравнению с титрованием глибенкламида в высшей дозы (n = 264). Улучшение показателей HbA1c и глюкозы после еды после лечения саксаглиптином 5 мг сохранялось до Недели 76. Изменение со стороны HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг (n = 56) по сравнению с теми, кто получал растущие в высшей дозы глибенкламида и плацебо ( n = 27), составляла -0,7% в Неделю 76.
Саксаглиптин в качестве дополнения к комбинированной инсулинотерапии (с метформином или без).
Всего 455 пациентов с сахарным диабетом II типа приняли участие в 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптину в комбинации со стабильной дозой инсулина (в среднем на начальном уровне: 54,2 единицы) у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c ≥7,5% и ≤ 11%) на фоне только инсулина (n = 141) или инсулина в сочетании со стабильной дозой метформина (n = 314). Саксаглиптин 5 мг в качестве дополнения к инсулину с метформином (или без) обеспечивал статистически значимое улучшение показателей HbA1c и глюкозы после еды после 24 недель применения по сравнению с добавлением плацебо к инсулину с метформином или без. Близко по значению уменьшения показателя HbA1c по сравнению с плацебо было достигнуто у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг в качестве дополнения к инсулину независимо от применения метформина (-0,4% для обеих подгрупп). Улучшение от начального уровня показателя HbA1c хранилось в группе добавления саксаглиптину к инсулину по сравнению с группой добавления плацебо к инсулину с метформином или без к Неделе 52. Изменение со стороны HbA1c для группы саксаглиптину (n = 244) по сравнению с плацебо (n = 124) составила - 0,4% в Неделю 52.
Саксаглиптин в качестве дополнения к терапии Тиазолидиндионы.
Плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недели проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптину в сочетании с Тиазолидиндионы (ТСД) у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 7-10,5%) на фоне лечения только ТСД. Саксаглиптин (n = 183) обеспечивал значимое улучшение показателей Hb1Ac, глюкозы натощак и после еды по сравнению с плацебо (n = 180). Улучшение показателей HbA1c и глюкозы натощак и после еды после лечения саксаглиптином 5 мг сохранялось до Недели 76. Изменение со стороны HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг (n = 82) по сравнению с теми, кто получал ТСД и плацебо (n = 53), составляла -0,9% в Неделю 76.
Саксаглиптин в качестве дополнения к комбинированной терапии метформином и сульфонилмочевины.
Всего 257 пациентов с сахарным диабетом II типа приняли участие в 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптину (5 мг 1 раз в сутки) в комбинации с метформином и сульфонилмочевины (СС) у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c ≥7% и ≤10%). Саксаглиптин (n = 127) обеспечивал значимое улучшение показателей Hb1Ac и глюкозы после еды по сравнению с плацебо (n = 128). Изменение со стороны HbA1c для группы саксаглиптину сравнению с плацебо составила -0,7% в Неделю 24.
Пациенты с нарушением функции почек.
12-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование проводили для оценки эффекта лечения саксаглиптином 2,5 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо в 170 пациентов (85 пациентов в группе лечения саксаглиптином и 85 пациентов в группе плацебо) с сахарным диабетом II типа (HbA1c 7,0-11%) и нарушением функции почек (умеренным [n = 90], тяжелым [n = 41] или ТСНН (терминальная стадия почечной недостаточности) [n = 39]). В этом исследовании 98,2% пациентов получали другое антигипергликемический лечения (75,3% - инсулин и 31,2% - пероральные антигипергликемический средства, некоторые пациенты получали и то, и другое). Саксаглиптин обеспечивал значимое снижение уровня HbA1c по сравнению с плацебо; изменение HbA1c для саксаглиптину составила -0,9% в Неделю 12 (изменение HbA1c -0,4% для плацебо). Частота подтвержденных явлений гипогликемии была несколько выше в группе саксаглиптину (9,4%) по сравнению с группой плацебо (4,7%), хотя количество пациентов с любыми гипогликемическими явлениями не отличалась для двух групп лечения. Нежелательного влияния на функцию почек, определялся по рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации или CrCL в Неделю 12 и Неделя 52, не наблюдалось.
Таблица 3. Ключевые результаты лечения Онглиза 5 мг в сутки в плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии и исследованиях препарата в качестве дополнения к комбинированной терапии
n = количество рандомизированных пациентов (первичный анализ эффективности в популяции всех пациентов, которым назначали исследуемое лечение), для которых имеются данные.
1 В группе плацебо происходило титрования глибенкламида от общей суточной дозы 7,5 мг до 15 мг.
2 Среднее изменение от исходного уровня с поправкой на значение на начальном уровне (ANCOVA).
3 p <0,0001 по сравнению с плацебо.
4 p = 0,0059 по сравнению с плацебо.
5 p = 0,0157 по сравнению с плацебо.
6 Титрование метформина от 500 до 2000 мг в сутки при условии переносимости.
7 Среднее изменение HbA1c - это разница между группами комбинации саксаглиптин + метформин и только метформин (p <0,0001).
8 Среднее изменение HbA1c - это разница между группами комбинации саксаглиптин + метформин и только метформин.
Дети.
Европейское агентство лекарственных средств сняло обязательства по предоставлению результатов исследований препарата Онглиза в одной или нескольких подгруппах детей для лечения сахарного диабета II типа (см. Раздел «Особенности применения», где приведена информация о применении детям).
Фармакокинетика.
Фармакокинетика саксаглиптину и его основного метаболита была подобной у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом II типа.
Всасывания.
Саксаглиптин быстро всасывался после приема в состоянии натощак с максимальными плазменными концентрациями (C max ) саксаглиптину и его основного метаболита, достигались в течение 2 и 4:00 (T max ) соответственно. Значение C max и AUC саксаглиптину и его основного метаболита росли пропорционально величине увеличения дозы саксаглиптину; такая пропорциональность дозе наблюдалась в диапазоне до 400 мг. После однократного приема саксаглиптину в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC плазмы для саксаглиптину и его основного метаболита составляли 78 нг · ч / мл и 214 нг · ч / мл соответственно. Соответствующие значения плазменной C max составили 24 нг / мл и 47 нг / мл соответственно. Коэффициенты вариации для C max и AUC саксаглиптину у одного пациента были ниже 12%.
Ингибирования активности ДПП-4 плазмы крови под влиянием саксаглиптину менее 24 часов после приема саксаглиптину объясняется высокой мощностью, высокой аффинностью и активным связыванием с активными участками.
Взаимодействие с пищей.
Еда оказывает относительно незначительное влияние на фармакокинетику саксаглиптину у здоровых людей. Прием вместе с пищей (с высоким содержанием жира) не вызывало изменений C max и вызывало рост AUC на 27% по сравнению с состоянием натощак. Время, в течение которого достигается C max (T max ), увеличивался примерно на 0,5 часа после приема вместе с пищей по сравнению с состоянием натощак. Эти изменения оцениваются как клинически незначимыми.
Распределение.
Связывание саксаглиптину и его основного метаболита с белками in vitro в сыворотке крови человека незначительно. Таким образом, маловероятно, что изменения уровней белка в крови вследствие различных патологических состояний (например, нарушение функции печени или почек) влиять на распределение саксаглиптину.
Метаболизм.
Метаболизм саксаглиптину происходит преимущественно с участием цитохрома P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5). Основной метаболит саксаглиптину также является селективным обратимым конкурентным ингибитором ДПП-4, мощность которого составляет половину мощности саксаглиптину.
Вывод.
Период полувыведения из плазмы (t 1/2 ) саксаглиптину и его основного метаболита составляет 2,5 часа и 3,1 часа соответственно, а среднее значение t 1/2 для ингибирования ДПП-4 плазмы крови равнялось 26,9 часа. Саксаглиптин выводится с помощью как почечного, так и печеночного метаболических путей. После однократного приема дозы 50 мг 14 C-саксаглиптину 24%, 36% и 75% дозы выводится с мочой в виде саксаглиптину, его основного метаболита и общего радиоактивного материала соответственно. Средний почечный клиренс саксаглиптину (~ 230 мл / мин) был выше средней рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (~ 120 мл / мин), что в определенной степени свидетельствует об активном выведение почками. Значение почечного клиренса для основного метаболита были сопоставимыми с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации. Всего 22% принятого радиоактивного материала было обнаружено в кале, что соответствует фракции дозы саксаглиптину, что выводится с желчью и / или в виде неабсорбированного лекарственного средства из желудочно-кишечного тракта.
Линейность.
C max и AUC саксаглиптину и его основного метаболита росли пропорционально дозе саксаглиптину. Существенного накопления саксаглиптину или его основного метаболита на фоне многократного приема 1 раз в сутки для одного из уровней дозировки не наблюдалось. Зависимость клиренса саксаглиптину и его основного метаболита от дозы и времени в течение 14-дневного приема саксаглиптину 1 раз в сутки в диапазоне дозирования от 2,5 мг до 400 мг не наблюдалось.
Особые категории пациентов.
Нарушение функции почек.
Открытое исследование с однократным приемом исследуемого препарата проводили для оценки фармакокинетики саксаглиптину после приема в дозе 10 мг у пациентов с различной степени хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. В исследовании принимали участие пациенты с нарушением функции почек, классифицировали в зависимости от клиренса креатинина (по формуле Кокрофта-Голта) как легкое (> 50 - ≤80 мл / мин), умеренное (≥30 - ≤50 мл / мин) или тяжелой (
Степень нарушения функции почек не влияет на C max саксаглиптину и его основного метаболита. У пациентов с легким нарушением функции почек средние значения AUC саксаглиптину и его основного метаболита были в 1,2 и 1,7 раза выше соответственно, чем средние значения AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Поскольку рост этой величины не имеет клинического значения, коррекция дозы у пациентов с легким нарушением функции почек не рекомендуется. У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек или у пациентов с ТСНН на гемодиализе значение AUC саксаглиптину и его основного метаболита были выше в 2,1 и 4,5 раза соответственно, чем значение AUC у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек дозу препарата Онглиза следует уменьшить до 2,5 мг 1 раз в сутки (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Нарушение функции печени.
У пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью), умеренным (класс В по Чайлд-Пью) или тяжелым (класс С по Чайлд-Пью) нарушением функции печени экспозиция саксаглиптину была в 1,1; 1,4 и 1,8 раза выше соответственно, а экспозиция BMS-510849 - на 22%, 7% и 33% ниже соответственно, чем у здоровых людей.
Люди пожилого возраста (≥ 65 лет).
У пациентов пожилого возраста (65-80 лет) наблюдалась примерно на 60% больше AUC саксаглиптину, чем у молодых пациентов (18-40 лет). Эта разница оценивается как клинически незначимые, поэтому коррекция дозы препарата Онглиза на основании только возраста не рекомендуется.
Препарат Онглиза показан взрослым пациентам больным сахарным диабетом II типа для улучшения контроля гликемии:
в виде монотерапии:
в виде двойной пероральной терапии в комбинации с:
в виде тройной пероральной терапии в комбинации с:
в виде комбинированной терапии с инсулином (с метформином или без), если такая схема сама по себе, вместе с диетой и физическими упражнениями не обеспечивает достаточный контроль гликемии.
Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ или серьезные реакции гиперчувствительности в анамнезе, в том числе анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек к любому ингибитора дипептидилпептидазы 4 (ДПП4) (см. Разделы «Особенности применения» и « побочные реакции »).
Приведенные ниже клинические данные свидетельствуют, что риск клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами, применяют одновременно, является низким.
Метаболизм саксаглиптину происходит преимущественно с участием цитохрома P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5). В исследованиях in vitro саксаглиптин и его основной метаболит вызывали ни ингибирования CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4, ни индукции CYP1A2, 2B6, 2C9 или 3A4. В исследованиях с участием здоровых добровольцев не наблюдалось значимых изменений фармакокинетики саксаглиптину и его основного метаболита под влиянием метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, омепразола, антацидов или фамотидина. Кроме того, саксаглиптин не оказывал значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, действующих веществ комбинированных оральных контрацептивов (этинилэстрадиола и норгестимат), дилтиазема или кетоконазола.
В случае одновременного применения саксаглиптину с умеренно мощным ингибитором CYP3A4 / 5 дилтиаземом C max и AUC саксаглиптину росли соответственно на 63% и в 2,1 раза, а соответствующие показатели для активного метаболита снижались на 44% и 34% соответственно.
В случае одновременного применения саксаглиптину с мощным ингибитором CYP3A4 / 5 кетоконазолом C max и AUC саксаглиптину росли на 62% и в 2,5 раза соответственно, а соответствующие показатели для активного метаболита снижались на 95% и 88% соответственно.
В случае одновременного применения саксаглиптину с мощным индуктором CYP3A4 / 5 рифампицином C max и AUC саксаглиптину снижались на 53% и 76% соответственно. Экспозиция активного метаболита и ингибирования активности ДПП4 плазмы крови в пределах интервала дозирования не претерпевали изменения под влиянием рифампицина (см. Раздел «Особенности применения»).
Одновременное применение саксаглиптину и индукторов CYP3A4 / 5, кроме рифампицина (таких как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал и фенитоин) не изучалось и может приводить к снижению плазменной концентрации саксаглиптину и рост концентрации его основного метаболита. В случае одновременного применения саксаглиптину и мощных индукторов CYP3A4 необходим тщательный контроль гликемии.
Влияние курения, диеты, продуктов растительного сырья и употребления алкоголя на фармакокинетику саксаглиптину специально не изучали.
Общие.
Препарат Онглиза не следует применять пациентам с сахарным диабетом I типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
Онглиза не заменяет инсулин у пациентов, нуждающихся в лечении инсулином.
Панкреатит.
В процессе послерегистрационного наблюдения случались спонтанные сообщения о побочных эффектах в виде острого панкреатита. Пациентов следует проинформировать о характерный симптом острого панкреатита: непрерывный сильную боль в животе. После отмены лечения саксаглиптином симптомы панкреатита проходили. В случае подозрения на панкреатит применение препарата Онглиза и других потенциально подозреваемых лекарственных средств следует прекратить.
Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек рекомендуется одноразовая коррекция дозы. Саксаглиптин следует с осторожностью применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек и не рекомендуется применять пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН), которым необходим гемодиализ. Рекомендуется проводить оценку функции почек до начала лечения Онглиза и в соответствии со стандартами лечения - в дальнейшем следует периодически проводить обследование почек (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Саксаглиптин следует с осторожностью применять пациентам с умеренным нарушением функции печени и не рекомендуется применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Применение с лекарственными средствами с известной способностью вызывать гипогликемию.
Как известно, сульфонилмочевина и инсулин вызывают гипогликемию. Поэтому в случае применения в комбинации с препаратом Онглиза может возникнуть необходимость в уменьшении доз сульфонилмочевины или инсулина для снижения риска гипогликемии.
Реакции гиперчувствительности.
Препарат Онглиза не следует применять пациентам с серьезными реакциями гиперчувствительности к ингибиторам дипептидилпептидазы 4 (ДПП 4).
В процессе послерегистрационного наблюдения, включая спонтанные сообщения и данные клинических исследований, на фоне применения саксаглиптину наблюдались следующие нежелательные реакции: серьезные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек. Если возникает подозрение на серьезную реакцию гиперчувствительности к саксаглиптину, следует прекратить прием препарата Онглиза, оценить другие потенциальные причины явления и применить альтернативное лечение сахарного диабета (см. Разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).
Пациенты пожилого возраста.
Опыт применения препарата пациентам в возрасте от 75 лет очень ограничен, поэтому при лечении пациентов этой категории необходима осторожность (см. Разделы «Фармакологические» и «Фармакокинетика»).
Со стороны кожи.
В доклинических токсикологических исследованиях на конечностях у обезьян наблюдались язвенные и некротические кожные поражения. Хотя частота поражения кожи в клинических исследованиях не была повышенной, опыт применения препарата пациентам с кожными осложнениями сахарного диабета ограничен. Описанные послерегистрационные сообщение о высыпания на фоне применения класса ингибиторов ДПП4. Высыпания указаны также как нежелательное явление (НЯ) препарата Онглиза (см. Раздел «Побочные реакции»). Поэтому в процессе рутинного лечения пациентов с диабетом рекомендуется осуществлять мониторинг поражений кожи, таких как образование пузырьков, язв или высыпания.
Сердечная недостаточность.
Опыт применения препарата пациентам с сердечной недостаточностью I-II класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) ограничен, а опыт применения саксаглиптину в клинических исследованиях у пациентов с сердечной недостаточностью III-IV класса по NYHA отсутствует.
Пациенты с нарушением функции иммунной системы.
Пациенты с нарушением функции иммунной системы, например пациенты, перенесшие трансплантацию органов или пациенты, у которых диагностирован синдром иммунодефицита, не принимали участия в исследованиях в рамках программы клинической разработки препарата Онглиза. Поэтому профили эффективности и безопасности саксаглиптину у таких пациентов не установлены.
Применение с мощными индукторами CYP3A4.
Применение таких индукторов CYP3A4 как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин может уменьшать сахароснижающий эффект препарата Онглиза (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Лактоза.
Таблетки содержат лактоза. Пациентам с редкими наследственными проблемами как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы не следует принимать этот препарат.
Беременность.
Применение саксаглиптину беременным женщинам не изучали. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности при применении препарата в высоких дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Онглиза нельзя назначать в период беременности, за исключением случаев, когда в этом есть необходимость.
Кормления грудью.
Неизвестно, выводится саксаглиптин в грудное молоко. Исследования на животных показали, что саксаглиптин и / или его метаболит выводится в молоко. Риск для грудного младенца нельзя исключить. Решение о прекращении грудного вскармливания или терапии препаратом следует принимать, учитывая пользу грудного кормления для ребенка и пользу терапии для женщины.
Фертильность.
Влияние саксаглиптину на фертильность человека не изучали. Влияние на фертильность наблюдался у самцов и самок крыс, получавших препарат в высоких дозах, вызывали явные признаки токсичности.
Препарат Онглиза может оказать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Никакие специальные исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако, управляя транспортными средствами или работая с механизмами, следует учитывать вероятность головокружения, о котором сообщали в исследованиях саксаглиптину. Кроме того, пациенты должны знать о риске гипогликемии, возникает в случае применения препарата Онглиза в комбинации с другими гипогликемическими лекарственными средствами, что, как известно, могут вызывать гипогликемию (например инсулин, сульфонилмочевина).
Дозировки.
Рекомендуемая доза Онглиза составляет 5 мг 1 раз в сутки. Таблетки Онглиза нельзя делить или разрезать. Если Онглизу применять в комбинации с инсулином или сульфонилмочевины, может потребоваться меньшая доза инсулина или сульфонилмочевины, чтобы снизить риск гипогликемии (см. Раздел «Особенности применения»).
Безопасность и эффективность саксаглиптину в виде тройной пероральной терапии в комбинации с метформином и Тиазолидиндионы не установлены.
Коррекция дозы только на основании возраста не рекомендуется. Опыт применения препарата пациентам в возрасте от 75 лет очень ограничен, поэтому при лечении пациентов этой категории необходима осторожность (см. Также разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства», «Фармакокинетика»).
Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек легкой степени не рекомендуется.
У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек дозу препарата Онглиза следует уменьшить до 2,5 мг 1 раз в сутки.
Опыт применения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек очень ограничен. Итак, саксаглиптин следует с осторожностью применять у этой популяции. Онглиза не рекомендуется пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН), которым необходим гемодиализ (см. Раздел «Особенности применения»).
Поскольку дозу Онглиза следует ограничивать 2,5 мг на основе функции почек, рекомендуется проводить оценку функции почек до начала лечения Онглиза и, в соответствии со стандартами лечения, обследования почек следует периодически проводить в дальнейшем (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика »).
Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Саксаглиптин следует с осторожностью применять пациентам с умеренным нарушением функции печени и не рекомендуется применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. Раздел «Особенности применения»).
Способ применения.
Препарат Онглиза принимать независимо от приема пищи в любое время дня. Если прием дозы пропущен, препарат следует принять сразу, как только пациент об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в тот же день.
Безопасность и эффективность применения у детей не установлены, поэтому Онглизу не следует применять детям. Данные отсутствуют.
Доказано, что препарат Онглиза является безопасным и хорошо переносимым и не оказывает клинически значимого влияния на интервал QTc или частоту сердечных сокращений при применении внутрь в дозе до 400 мг в сутки в течение 2 недель (в 80 раз выше рекомендуемой дозы). В случае передозировки следует назначить соответствующее поддерживающее лечение, определяется клиническим состоянием пациента. Саксаглиптин и его основной метаболит можно выводить путем гемодиализа (23% дозы в течение 4:00).
Резюме профиля безопасности.
Наиболее часто сообщаемые нежелательными реакциями в плацебо-контролируемых исследованиях, которые были зарегистрированы в ≥ 5% пациентов, получавших препарат Онглиза в дозе 5 мг, и которые наблюдались чаще, чем в группе пациентов, получавших плацебо, являются инфекции верхних дыхательных путей (7 7%), инфекции мочевыводящих путей (6,8%) и головная боль (6,5%).
4148 пациентов с сахарным диабетом II типа, в том числе 3021 пациент, принимавших препарат Онглиза, были рандомизированы для участия в шести двойных слепых контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности применения препарата проводились с целью изучения влияния саксаглиптину на гликемический контроль. В ходе проведения рандомизированных контролируемых двойных слепых клинических исследований (включая экспериментальный и постмаркетинговый опыт) более 17000 пациентов с сахарным диабетом II типа получили лечения Онглиза.
По результатам совместного анализа данных, полученных от 1681 пациента с сахарным диабетом II типа, включая 882 пациентов, получавших лечение препаратом Онглиза в дозе 5 мг и были рандомизированы для участия в пяти двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности , проведенных с целью оценки влияния саксаглиптину на контроль гликемии, общая частота нежелательных явлений в группе пациентов, получавших лечение саксаглиптином в дозе 5 мг была похожа по значению к частоте нежелательных явлений в группе пр ему плацебо. Количество случаев прекращения лечения из-за появления нежелательных явлений у пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг, была больше по сравнению с группой приема плацебо (3,3% по сравнению с 1,8%).
Перечень нежелательных реакций, выполненный в виде таблицы.
По результатам совместного анализа данных, полученных в ходе проведения пяти исследований контроля гликемии плюс дополнительного активно-контролируемого исследования начальной комбинации с метформином, в Таблице 1 приводятся нежелательные реакции, зарегистрированные в ≥5% пациентов, получавших лечение саксаглиптином в дозе 5 мг, и которые наблюдались чаще, чем в группе пациентов, получавших плацебо, или наблюдались в ≥2% пациентов, получавших лечение саксаглиптином в дозе 5 мг и на ≥1% чаще, чем в группе приема плацебо.
Нежелательные реакции приведены по классу системы органов и абсолютной частотой. Частота реакций определена как очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до 1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 до 1/100), редко (от ≥1 / 10000 до 1/1000 ), очень редко (<1/10000) или неизвестна частота (не может быть определена на основе имеющихся данных).
Таблица 1. Частота нежелательных реакций по классу системы органов с учетом данных клинических исследований и постмаркетингового опыта
1 Включено саксаглиптин как дополнение к метформина и как начальную комбинацию с метформином.
2 Только при первичной комбинированной терапии.
3 Статистически значимой различия по сравнению с плацебо не было. Случаи подтвержденной гипогликемии были нечастыми для препарата Онглиза в дозе 5 мг (0,8%) и плацебо (0,7%).
4 Частота случаев диареи составила 4,1% (36/882) в группе лечения саксаглиптином в дозе 5 мг и 6,1% (49/799) - в группе приема плацебо.
5 В случае применения в качестве начальной комбинации с метформином о случаях миалгии сообщалось как редки.
† Нежелательные реакции были обнаружены в ходе постмаркетингового наблюдения.
‡ См. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения».
Результаты исследования SAVOR.
В исследование SAVOR были включены 8240 пациентов, получавших лечение препаратом Онглиза в дозе 5 мг или 2,5 мг 1 раз в сутки, и 8173 пациентов, принимавших плацебо. Общая частота нежелательных явлений в группе пациентов, получавших лечение препаратом Онглиза в этом исследовании была схожей с общей частотой нежелательных явлений в группе приема плацебо (72,5% по сравнению с 72,2%, соответственно).
В популяции пациентов, прошедших рандомизацию частота случаев подтвержденного панкреатита составила 0,3% в обеих группах пациентов, в группе пациентов, получавших лечение препаратом Онглиза и группе пациентов, получавших плацебо.
Частота реакций гиперчувствительности составила 1,1% в обеих группах пациентов, в группе пациентов, получавших лечение препаратом Онглиза и группе пациентов, получавших плацебо.
Общая частота сообщаемых случаев гипогликемии (зафиксированных в повседневных дневниках пациентов) составляла 17,1% в группе пациентов, получавших лечение препаратом Онглиза и 14,8% среди пациентов, получавших плацебо. Процент пациентов с зарегистрированными на фоне лечения случаями серьезной гипогликемии (определяется как явление, при котором требуется помощь другого человека) был выше в группе пациентов, получавших лечение саксаглиптином, чем в группе пациентов, получавших плацебо (2,1% и 1,6 %, в соответствии). Повышенный риск гипогликемии в целом и серьезной гипогликемии, был отмечен в группе лечения саксаглиптином, наблюдался, главным образом, у пациентов, получавших лечение сульфонилмочевины на исходном уровне, и отсутствовал у пациентов, на исходном уровне получавших лечение инсулином или метформином в виде монотерапии. Повышенный риск гипогликемии в целом и серьезной гипогликемии, в основном, наблюдался у пациентов с A1C <7% в исходном уровне.
Пониженное количество лимфоцитов была зарегистрирована в 0,5% пациентов, получавших лечение препаратом Онглиза и в 0,4% пациентов, получавших плацебо.
Случаи госпитализации из-за сердечной недостаточности наблюдались с более высокой частотой в группе лечения саксаглиптином (3,5%) по сравнению с группой плацебо (2,8%), с расчетной статистической значимости в пользу плацебо [HR = 1,27; 95% ДИ 1,07, 1,51) P = 0,007]. См. также раздел «Фармакологические».
Описание отдельных побочных реакций.
Гипогликемия.
Нежелательные реакции гипогликемии учитывали в себя все сообщения о гипогликемию сопутствующего измерения уровня глюкозы не требовалось.
При применении в качестве дополнения комбинированной терапии с метформином и сульфонилмочевины общая частота зарегистрированных случаев гипогликемии составила 10,1% для препарата Онглиза в дозе 5 мг и 6,3% для плацебо.
При применении в качестве дополнения к инсулину (с метформином или без него) общая частота зарегистрированных случаев гипогликемии составила 18,4% для препарата Онглиза в дозе 5 мг и 19,9% для плацебо.
Обследование.
Во всех клинических исследованиях частота нежелательных явлений в виде изменений лабораторных показателей была близка по значению у пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг, и у тех, кто принимал плацебо. Наблюдалось незначительное уменьшение абсолютного количества лимфоцитов. Согласно результатам плацебо-контролируемого объединенного анализа, наблюдалось среднее уменьшение примерно на 100 клеток / мкл по сравнению с показателями для группы приема плацебо при средней абсолютной количества лимфоцитов на исходном уровне, примерно равна 2200 клеток / мкл. Средняя абсолютное количество лимфоцитов оставалась стабильной при ежедневном приеме препарата в течение периода продолжительностью до 102 недель. Уменьшение количества лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Клиническое значение такого уменьшения количества лимфоцитов по сравнению с показателями для группы приема плацебо неизвестно.
Сообщение о подозреваемых побочные реакции.
Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска применения лекарственного средства. Работники здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемые нежелательные реакции с помощью национальной системы отчетности.
3 года.
Хранить при температуре не выше 30 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.
По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в картонной коробке.
По рецепту.
Бристол-Майерс Сквибб C.р.л., Италия / Bristol Myers Squibb Srl, Italy.
Лок. Фонтана дель Черазо-03012, Ананьев (ФР), Италия / Loc. Fontana del Ceraso-03012, Anagni (FR),Italy.
Людям с нарушением зрения 