Инструкция к препарату Паклитаксел концентрат для приготовления инфузий раствора 260мг флакон 43.4мл №1

Состав

действующее вещество: paclitaxel;

1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела;

Вспомогательные вещества: лимонная кислота, масло касторовое полиетоксильована, этанол.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Таксаны. Код АТС L01C D01.

Показания

• ; Рак яичников
• препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме рака яичников или при остаточных опухолях после лапаротомии размером более 1 см;
• препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.
• ; Рак молочной железы:
• присадка лечения пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом;
• первичная химиотерапия местно или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами, или трастузумабом в случае выявленной иммуногистохимическим методом надекспресия онкопротеинов HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
• монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.
• ; Распространенный немелкоклеточным раком легких (комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и / или лучевой терапии).
• ; Саркома Капоши (СК) у больных СПИДом (у больных СПИДом в случае неэффективности

предшествующей терапии липосомальной антрациклинами).

Противопоказания

- Гиперчувствительность к паклитаксела или к любому другому компоненту лекарственного препарата (особенно к маслу рециновои полиетоксильованои).

- Нейтропения (начальное количество нейтрофилов <1,5 '10 ⁹ / л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов <1'10 ⁹ / л), тромбоцитопения (<100х10 ⁹ / л).

- Тяжелые нарушения функции печени.

- Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.

Способ применения и дозы

До начала лечения паклитакселом Актавис всем пациентам необходимо получить премедикацию ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами Н ₂ рецепторов по следующей схеме:

Таблица 1.

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.

Как препарат первой линии рака яичников.

Согласно продолжительности инфузии рекомендуется две дозы Паклитаксел Актавис:

- Паклитаксел в дозе 175 мг / м ² поверхности тела вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3:00, затем вводиться цисплатин в дозе 75 мг / м ² . Интервал между курсами лечения - 3 недели;

- Паклитаксел в дозе 135 мг / м ² поверхности тела вводить в виде 24-часовой инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг / м ² . Интервал между курсами лечения - 3 недели.

Как препарат второй линии рака яичников. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий. Обычно назначают не более 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы . Паклитаксел следует назначать после терапии антрациклинами или циклофосфамидом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий. Проводить 4 курса с интервалами 3 недели.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг / м ²  поверхности тела) паклитаксел вводить через 24 часа после доксорубицина.

Рекомендуемая доза паклитаксела 175 мг / м ² поверхности тела, вводить путем трехчасовых

внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

При комбинированном применении паклитаксел вводить по предыдущей схеме.

Паклитаксел можно вводить через день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения последующих доз трастузумаба, если предыдущее введение переносилось хорошо.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе

175 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкого. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводить в дозе 175 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий, затем - применять цисплатин в дозе 80 мг / м ² поверхности тела. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом. Рекомендуемая доза составляет 135 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий через каждые 3 недели или 100 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий через каждые 2 недели.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени.

Недостаточно данных по коррекции дозы для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Последующие дозы паклитаксела необходимо корректировать в соответствии с индивидуальной переносимости пациента. Повторные введения возможны лишь после увеличения числа нейтрофилов до уровня ≥ 1,5 × 10 ⁹ / л, а тромбоцитов - до уровня ≥ 100 × 10 ⁹ / л. Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов была ниже 0,5 × 10 ⁹ / л в течение 7 дней) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20% (для больных саркомой Капоши на 25%).

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Недостаточно данных по коррекции дозы для больных с нарушениями функции почек. Приготовление раствора для инфузий.

Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклитаксел Актавис необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы или 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе хлорида натрия или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации паклитаксела 0,3-1,2 мг / мл.

Готовые к применению растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не ликвидирует мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор ≤ 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать выщелачивания диетилгексилфталату (DEHP) с инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида, разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида, это не вызывает значительного выщелачивания DEHP.

Готовые к применению растворы следует водить немедленно после приготовления, растворы стабильны в течение 27 часов при хранении при комнатной температуре (примерно 25 ° С). Их следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.

Побочные реакции

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, рак молочной железы и немелкоклеточным раком легкого существенно не отличаются.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом.

Самым распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение костного мозга тромбоцитопения анемия (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от начальных уровней гемоглобина).

Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможными летальными последствиями (гипотензия, требующая терапевтического вмешательства ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующих применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и сыпь, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Местные реакции - в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Возможны изменения пигментации кожи. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазаты паклитаксела после следующих введений препарата.

Наблюдались также реакции со стороны сердечно-сосудистой системы : брадикардия, кардиомиопатия, асимптоматическая желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия, тромбоз, тромбофлебит.

Побочное действие паклитаксела на желудочно-кишечный тракт была слабой или умеренной. Отмечались тошнота, рвота, диарея, мукозиты; редко - непроходимость кишечника, перфорация, ишемический колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, панкреатит.

Значительное повышение (в 5 раз и более по сравнению с нормой) уровня аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы и билирубина наблюдалось соответственно в 5%, 4% и <1% пациентов.

Также были сообщения о некроз печени и печеночной энцефалопатии у пациентов, лечившихся паклитакселом.

Со стороны костно-мышечной системы отмечались такие реакции как артралгия, миалгия.

Ниже приведен перечень побочных реакций, которые возникали у пациентов при монотерапии паклитакселом путем трехчасовых инфузий (286 пациентов, леченных паклитакселом и 812 пациентов, леченных в других клинических исследованиях) и побочных реакций, о которых сообщалось в постмаркетинговом исследовании (см. *).

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥ 1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частота не может быть установлена при имеющихся данных).

Инфекции и инвазии.

Очень часто инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в единичных случаях - с летальным исходом.

Часто простуда, синусит.

Нечасто тяжелые инфекции, назофарингит, вирусные инфекции, катетер-ассоциированная инфекция, грибковая инфекция, опоясывающий герпес, инфекции в месте инъекции, септический шок.

Редко пневмония *, перитонит * сепсис *.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы).

Нечасто метастазы могут проявляться симптомами боли, некроз опухоли.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень часто миелосупрессия, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, кровотечения, лимфопения.

Часто нейтропеническая лихорадка.

Нечасто тяжелая анемия.

Редко фебрильная нейтропения *, панцитопения.

Очень редко острый миелоидный лейкоз * миелодиспластический синдром *.

Со стороны иммунной системы.

Очень часто незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь).

Нечасто реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующих применения терапевтических мероприятий (артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, боль в животе, боль в конечностях, профузное потоотделение, артериальная гипертензия). 

Редко анафилактические реакции *.

Очень редко анафилактический шок (включая реакции гиперчувствительности с летальным исходом) *.

Метаболические расстройства.

Очень часто анорексия *.

Часто снижение аппетита, гипокалиемия.

Нечасто потеря / увеличение массы тела, гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбуминемия, полидипсия, гипергликемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия.

Неизвестно: синдром лизиса опухоли *.

Психиатрические расстройства .

Часто бессонница, депрессия, тревожность.

Нечасто беспокойства.

Очень редко спутанность сознания *.

Со стороны нервной системы.

Очень часто нейротоксические эффекты (преимущественно периферическая нейропатия), парестезии, сонливость.

Часто депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушения мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, извращение вкуса, сенсорные нарушения, сонливость.

Редко моторная нейропатия (что проявляется в умеренно выраженной слабости дистальных мышц) *.

Нечасто полинейропатия, арефлексия, дискинезия, гипорефлексия, невралгии, потеря чувствительности, поступательное головокружение, невропатической боли, тремор.

Очень редко вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии) * большие эпилептические припадки ( «grand mal») *, судороги *, энцефалопатия *, головокружение * головная боль *, атаксия *. 

Со стороны органа зрения.

Часто повышенная слезоточивость, выпадение волос бровей или ресниц, сухой кератоконъюнктивит.

Нечасто сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения, раздражение глаз, боль в глазах, снижение остроты зрения, конъюнктивит, зуд глаз, кератит.

Очень редко поражения зрительного нерва и / или нарушение зрения (мерцательная скотома) *, особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных.

Неизвестно: макулярный отек * фотопсия * плавающие помутнения в стекловидном теле *.

Со стороны органов слуха и лабиринта.

Нечасто боль в ушах.

Очень редко ототоксические поражения * потеря слуха *, шум в ушах *, вертиго *.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Часто брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обмороки.

Нечасто застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомное желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминии, аритмия, экстрасистолия.

Редко сердечная недостаточность, остановка сердца, дисфункция левого желудочка.

Очень редко фибрилляция предсердий * наджелудочковая тахикардия *.

Со стороны сосудистой системы.

Очень часто артериальная гипотензия.

Часто вазодилатация (приливы), лимфедема.

Нечасто артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит, холодные конечности, ортостатическая гипотензия.

Очень редко шок *.

Неизвестно: флебиты.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто носовое кровотечение, боль в области глотки-пищевода, ринит, ринорея.

Нечасто продуктивный кашель, одышка напряжения, заложенность пазух, снижение дыхательных шумов, аллергический ринит, охриплость голоса, заложенность носа, сухость слизистой оболочки носа, свистящее дыхание, легочная эмболия, тромбоэмболия легочной артерии, интерстициальная пневмония.

Редко дыхательная недостаточность *, эмболия легочной артерии *, фиброз легких *, интерстициальный пневмонит * одышка * плевральный выпот *.

Очень редко кашель *, легочная гипертензия *.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе.

Часто сухость во рту, язвы во рту, молотый, диспепсия, вздутие живота, боль в верхней части живота, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, оральная гипестезия.

Нечасто дисфагия, метеоризм, глоссалгия, сухость во рту, боль в деснах, жидкий стул, боли внизу живота, язвы во рту, боль в полости рта, ректальное кровотечение.

Редко обструкция кишечника *, перфорация кишечника * ишемический колит * острый панкреатит *.

Очень редко мезентериальный тромбоз *, псевдомембранозный колит *, эзофагит *, запор * асцит * нейтропенический колит * гипогидратация *.

Со стороны пищеварительной системы.

Нечасто гепатомегалия.

Очень редко некроз печени *, печеночная энцефалопатия (отмечались случаи с летальным исходом) *.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто алопеция.

Часто преходящие незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акне.

Нечасто изменения цвета ногтей, болезненность ногтевого ложе, болезненность кожи, фотосенсибилизация, нарушение пигментации, заболевания кожи, повышенная потливость, онихомадезис, генерализованная сыпь, дерматит, чрезмерное ночное потоотделение, витилиго, гипотрихоз, ощущение дискомфорта ногтей, макулопапулезная сыпь, повреждения кожи, отечность лица.

Редко зуд *, сыпь *, эритема *, отек *.

Очень редко синдром Стивенса-Джонсона *, эпидермальный некролиз *, мультиформная эритема *, эксфолиативный дерматит *, крапивница * онихолизис (пациентам, которые получают паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты от солнца рук и ног ), фолликулит *.

Неизвестно: склеродермия.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани.

Очень часто артралгия, миалгия.

Часто боль в конечностях, боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине.

Нечасто боль в грудной клетке, мышечная слабость, боль в шее, в паху, спазмы мышц, мышечно-скелетные боли, дискомфорт в конечностях.

Неизвестно: системная красная волчанка.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Часто дизурия.

Нечасто частое мочеиспускание, гематурия, никтурия, полиурия, недержание мочи.

Редко почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто боль в груди.

Общие расстройства и нарушения в месте введения.

Очень часто утомляемость, гипертермия, астения, боль отек, включая периферические отеки и отек лица.

Часто реакции в месте инъекций (включая локализованный отек, боль, эритема, индурация, слабость, потерю цвета и отек кожи; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи), воспаление слизистой оболочки, озноб, снижении работоспособности, боли в груди, гриппоподобные заболевания, общее недомогание, заторможенность, гиперпирексия.

Нечасто дискомфорт в грудной клетке, нарушение походки, припухлость.

Редко астения *, повышение температуры тела *, дегидратация * отек *, недомогание * экстравазация.

Лабораторные показатели.

Часто значительное повышение уровней ферментов печени - АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы, снижение массы тела, снижение гематокрита, уменьшение количества эритроцитов, повышение температуры тела, увеличение гамма-глутамилтрансферазы.

Нечасто значительное повышение уровня билирубина, значительное повышение артериального давления, увеличение веса, значительное повышение лактат дегидрогеназы крови, значительное повышение глюкозы крови, значительное повышение фосфора крови, снижение калия крови. 

Редко повышение уровня креатинина крови *.

Травмы, отравления и осложнения процедур.

Нечасто гематома.

Редко местная воспалительная реакция в ранее облученной области тела, радиационный пневмонит.

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии.

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были выше при введении паклитаксела в дозе 175 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 85% пациентов, у 15% - тяжелые) , чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг / м ² поверхности тела путем 24-часовой инфузии (нейротоксические эффекты были отмечены у 25% пациентов, у 3% - тяжелые).

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии / миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем трехчасовых инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии / миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг / м ² поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг / м ² ), доксорубицином (50 мг / м ² ) и циклофосфамидом (500 мг / м ² ) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг / м ² ) и доксорубицином (50 мг / м ² ) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Отчасти это может объясняться ГКС.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем трехчасовых инфузий в сочетании с трастузумабом частота перечисленных ниже побочных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность ( 8% по сравнению с 1%), инфекции (46% по сравнению с 27%), озноб (42% по сравнению с 4%), лихорадка (47% по сравнению с 23%), кашель (42% по сравнению с 22%), сыпь ( 39% по сравнению с 18%), артралгия (37% по сравнению с 21%), тахикардия (12% по сравнению с 4%), диарея (45% по сравнению с 30%), артериальная гипертензия (11% по сравнению с 3%), носовые кровотечения (18% по сравнению с 4%), угри (11% по сравнению с 3%), простой герпес (12% по сравнению с 3%), случайные травмы (13% по сравнению с 3%), бессонница (25% по сравнению с 13% ), ринит (22% по сравнению с 5%), синусит (21% по сравнению с 7%), реакции в месте инъекции (7% по сравнению с 1%). Различия в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставимой.

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20%) наблюдались у 15% больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10% больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла <1% как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I-II функционального класса по классификации NYHA у 10% пациентов по сравнению с 0%, сердечная недостаточность III-IV функционального класса у 2% пациентов по сравнению с 1%). В редких случаях эти нарушения ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых редких исключений с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть побочных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и у больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, была сопоставимой.

Угнетение костного мозга было главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Во время первого курса терапии тяжелая нейтропения (<0,5 × 10 ⁹ / л) наблюдалась у 20% пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения была отмечена у 39% пациентов. Продолжительность нейтропении составила более 7 суток у 41% больных и 30-35 суток - у 8% больных. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота нейтропении IV степени тяжести продолжительностью более 7 суток составляла 22%.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14% пациентов при 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септические эпизоды (2,8%), которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (9 / л) - в 9%. Только у 14% больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75 × 10 ⁹ / л не менее 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3% пациентов, но они были локализованы.

Анемия (Hb

Повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ было отмечено соответственно у 28%, 43% и 44% пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины из этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Значительное повышение указанных показателей наблюдалось в 1% случаев.

Передозировка

Симптомы: основными ожидаемыми осложнениями передозировки угнетения функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Применение в период беременности и кормления грудью

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может вредно воздействовать на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Женщинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила. Во время лечения паклитакселом кормление грудью следует прекратить.

Дети

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям не установлены, поэтому паклитаксел не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Особые меры безопасности

Инструкции для медицинского персонала.

При работе с паклитакселом Актавис, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне с соблюдением всех правил асептики. Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует избегать попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки. Если это все же случилось, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможно покалывание, жжение и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть водой. При вдыхании растворов паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте с паклитакселом, необходимо уничтожать согласно установленной процедуре утилизации отходов, содержащих цитотоксические вещества.

Приготовление инфузионных растворов для внутривенного введения.

Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклитаксел Актавис необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы или 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе хлорида натрия или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3-1,2 мг / мл.

Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не позволяет ликвидировать мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор <0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать выщелачивания диетилгексилфталату (DЕНР) с инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида, разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида, это не вызывает значительного выщелачивания DЕНР.

Особенности применения

Лечение паклитаксел Актавис необходимо осуществлять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Так как возможны реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Перед введением паклитаксела пациентам необходимо получать премедикацию ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами Н ₂ рецепторов. При комбинированном применении с цисплатином Паклитаксел Актавис следует вводить в цисплатина.

Тяжелые реакции гиперчувствительности , характеризующиеся одышкой, гипотензией (требующих соответствующих терапевтических мероприятий), ангионевротический отек и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1% больных, получавших паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистамин-опосредованными реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата Паклитаксел следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем не следует повторно вводить препарат.

Угнетение функции костного мозга (главным образом нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения необходимо определять содержание форменных элементов крови не менее двух раз в неделю. Больным не следует вновь назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня ≥ 1,5ь10 ⁹ / л, а тромбоцитов - ≥ 100ь10 ⁹ / л.

Тяжелые нарушения проводимости сердца отмечались редко. При появлении тяжелых нарушений проводимости при лечении указанным препаратом необходимо назначить соответствующее лечение, а в случае дальнейшего введения препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется следить за жизненно важными функциями организма во время первого часа введения паклитаксела. При вводе паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, гипертензии и брадикардии.

Хотя периферическая нейропатия возникает часто, тяжелые симптомы отмечаются редко. В случаях тяжелой периферической нейропатии при последующих курсах лечения дозу Паклитаксела Актавис рекомендуется снизить на 20% (у больных саркомой Капоши - на 25%).

Тяжелые нарушения функции печени

Паклитаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку может повыситься риск токсического воздействия препарата, в частности миелосупрессия III-IV степени.

Поскольку паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие возможные эффекты.

Паклитаксел содержит масло касторовое полиетоксильовану, которая может вызвать тяжелые аллергические реакции.

псевдомембранозный колит

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечившихся антибиотиками.

тяжелый мукозит

У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции появляются, дозу паклитаксела следует уменьшить на 25%.

интерстициальный пневмонит

Наблюдаются у пациентов, параллельно проходят курс лучевой терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что Паклитаксел содержит алкоголь, а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работе с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий 

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином. В таком случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 20%. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получают комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении периода времени между введением паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами СYР2С8 и СYРЗА4 цитохрома Р450. Клинические исследования показали, что главной метаболической трансформацией у людей есть СYР2С8-опосредованное преобразования паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, кроме СYР2С8, не ожидается. Одновременный прием кетоконазола, мощного ингибитора СYРЗА4, не замедляет выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно, без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами СYРЗА4 ограничено, поэтому необходима осторожность при одновременном применении ингибиторов (например эритромицин, флуоксетина, гемфиброзила) или индукторов (например рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов СYР2С8 и СYРЗА4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно, поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью применять пациентам, получающих терапию ингибиторами протеазы.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, действует на микротрубочковий аппарат клетки. Он стимулирует составления микротрубочек с димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки вследствие угнетения деполимеризации, что вызывает угнетение нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, что важно для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или «связь» микротрубочек на протяжении клеточного цикла, а также множественных «звезд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

Концентрация паклитаксела в плазме крови после введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетики.

Фармакокинетика паклитаксела определялась после вливания препарата в дозах 135 и 175 мг / м ² в течение 3 и 24 часов. Средний полупериод терминальной фазы составляет от 3 до 52,7 часа, а средние значения общего клиренса варьировали от 11,6 до 24 л / ч / м ² ; общий клиренс имеет тенденцию к снижению при высоких концентрациях паклитаксела в плазме крови. Средний объем распределения в равновесном состоянии варьировал от 198 до 688 л / м ² , что указывает на интенсивный внесосудистое распределение и / или связывание с тканями.

В течение 3 часовых вливаний фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы становится нелинейной. При увеличении дозы препарата на 30% (от 135 мг / м ² до 175 мг / м ² поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови повышалась и AUC увеличивалась на 75% и 81%.

Колебания уровня системной экспозиции паклитаксела для каждого больного были минимальны. При множественных курсах лечения кумуляции паклитаксела не наблюдается.

Исследования in vitro показывают, что 89-98% препарата находятся в связанном состоянии. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела у человека не исследован. Среднее общее выделение неизмененном виде с мочой меняется с 1,3% до 12,6% от введенной дозы указывает на интенсивный непочечный клиренс. Основными продуктами метаболизма являются гидроксилированные метаболиты. Основным механизмом метаболизма паклитаксела является метаболизм в печени и выделение с желчью. Влияние нарушений функции почек или печени на метаболизм паклитаксела в организме после трехчасового вливания не исследовался.

Основные физико-химические свойства

прозрачный, слегка вязкий раствор, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Срок годности

До открытия флакона. 3 года.

После вскрытия флакона перед разведением. Продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение 28 дней при температуре не выше 25 ° С.

С микробиологической точки зрения, после открытия концентрированный раствор для инфузий можно хранить в течение не более 28 дней при температуре не выше 25 ° С. Если раствор не вводить немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь (медицинский персонал).

после разведения

После разведения раствор для инфузий химически и физически стабильным в течение 27 часов при температуре не выше 25 ° С.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 ° С. Хранить в местах, недоступных для детей.

Упаковка

По 5 мл (30 мг) или по 16,67 мл (16,7 мл) (100 мг), или по 25 мл (150 мг), или по 43,33 мл (260 мг), или по 50 мл (300 мг) во флаконе; по 1 флакону в пачке картонной.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Синдан Фарма СРЛ, Румыния.

SC Sindan Pharma SRL, Romania.

Актавис Италия С.п.А., Италия.

Actavis Italy SpA, Italy.

Местонахождение

Бульвар Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.

11 Ion Mihalache Ave., the 1st district, Bucharest, 011171, Romania.

Виа Пастеур, 10 20014 Нервиано (Милан), Италия.

Via Pasteur, 10 20014 Nerviano (Milan), Italy.