действующее вещество: разагилин;
1 таблетка содержит разаглина мезилата эквивалентно разаглину 1 мг;
другие составляющие: маннит (Е 421), крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, кислота стеариновая.
Таблетки.
Основные физико-химические свойства: круглые, плоские таблетки белого цвета с линией разлома на одной стороне.
Противопаркинсонические препараты. Ингибиторы моноаминооксидазы типа B. Код АТХ N04В D02.
Фармакодинамика.
Разагилин является мощным необратимым селективным ингибитором моноаминооксидазы (МАО). Выделяют два основных типа МАО – А и В. МАО-В является предпочтительным типом, локализующимся в головном мозге человека.
В исследованиях ex vivo на клетках мозга, печени и тканях пищеварительного тракта было установлено, что разагилин является мощным необратимым селективным ингибитором МАО типа В (МАО-В).
Точный механизм действия разагилина неизвестен. Считается, что частично обусловлен ингибиторной активностью в отношении МАО-В, благодаря чему повышается внеклеточный уровень дофамина в стриатуме. Повышенный уровень дофамина и, как результат, усиленная дофаминергическая активность, вероятно, обеспечивают терапевтическую эффективность разагилина, что было продемонстрировано на дофаминергической моторной дисфункции.
1-аминоиндан представляет собой активный основной метаболит и не является ингибитором МАО-В.
Фармакокинетика.
Всасывание Разагилин быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (С max ) достигается примерно через 0,5 часа. (АUC) снижаются на 60% и 20% соответственно. Разагилин можно принимать независимо от еды.
Деление. Средний объем распределения после однократного введения разагилина составляет 243 л. Связывание с белками плазмы крови после перорального приема однократной дозы 14 C-меченого разаглина колеблется от 60 до 70%.
Метаболизм. Разагилин почти полностью подлежит биотрансформации в печени. Метаболизм осуществляется двумя главными путями: путем N-деалкилирования и/или гидроксилирования с образованием метаболитов: 1-аминоиндана, 3-гидрокси-N-пропаргил-1-аминоиндана и 3-гидрокси-1-аминоиндана. Исследования in vitro показали, что оба пути метаболизма разагилина осуществляются с участием изофермента CYP1A2 системы цитохрома P450. Выведение разаглина осуществляется в виде глюкуронидных конъюгатов и его метаболитов.
Вывод. После перорального приема 14 C-меченого разагилина его выведение преимущественно с мочой (62,6%) и в меньшей степени с калом (21,8%), полный период выведения 84,4% дозы составляет 38 дней. Менее 1% препарата выводится с мочой в неизмененном виде.
Линейность/нелинейность. Разагилину свойственна линейная фармакокинетика при приеме в дозе 0,5–2 мг. Период полувыведения составляет 0,6–2 часа.
Фармакокинетика в отдельных группах пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени наблюдалось повышение значений Сmax и АUC на 80% и 38% соответственно. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени наблюдалось повышение значений Сmax и АUC на 568% и 83% соответственно.
Пациенты с почечной недостаточностью
Параметры фармакокинетики разаглина практически не изменяются у больных с почечной недостаточностью легкой и средней степени.
Монотерапия при идиопатическом паркинсонизме.
Адъювантная терапия с применением агонистов дофамина.
Адъювантная терапия с применением леводопы с колебаниями конечной дозы.
Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.
Сопутствующая терапия другими ингибиторами МАО (в том числе лекарственными средствами и растительными сборами, например содержащими зверобой продырявленный) или петидином (перерыв между отменой разагилина и началом терапии этими препаратами должен составлять не менее 14 дней).
Тяжелая печеночная недостаточность.
Известны взаимодействия между неселективными ингибиторами МАО и другими лекарственными средствами.
Противопоказано одновременно применять разагилин с другими ингибиторами МАО (в том числе с лекарственными средствами и растительными сборами, содержащими продирявленный зверобой), так как существует риск неселективного ингибирования, которое может привести к развитию гипертензивного криза.
Сообщалось о развитии серьезных побочных реакций при одновременном применении петидина и ингибиторов МАО, в том числе других селективных ингибиторов МАО-В. Одновременное применение разагилина и петидина противопоказано.
Сообщалось о взаимодействии ингибиторов МАО и симпатомиметики при их одновременном применении. Учитывая МАО-ингибирующую активность разагилина, не рекомендуется одновременное применение с симпатомиметиками, такими как сосудосуживающие препараты для перорального приема или для назального применения и с противопростудными препаратами, содержащими эфедрин или псевдоэфедрин.
Сообщалось о взаимодействии декстрометорфана и неселективных ингибиторов МАО при их одновременном применении.
Следует избегать одновременного применения разагилина с флуоксетином и флувоксамином.
Перерыв между отменой флуоксетина и началом терапии разаглином должен составлять не менее 5 недель. Перерыв между отменой разагилина и началом терапии флуоксетином или флувоксамином должен составлять не менее 14 дней.
Зафиксировано развитие серьезных побочных реакций при одновременном применении разагилина с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОС), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗС), трициклическими/тетрациклическими антидепрессами. активным ингибитором МАО следует с осторожностью применять разагилин с антидепрессантами.
Леводопа при одновременном применении с разаглином у пациентов с болезнью Паркинсона не оказывала клинически значимого влияния на клиренс разаглина.
In vitro при исследованиях метаболизма было отмечено, что изофермент CYP1А2 цитохрома Р450 является основным ферментом, ответственным за метаболизм разагилина. Одновременное применение разагилина и ципрофлоксацина (ингибитор изофермента CYP1А2) повышает AUC разагилина на 83%. Одновременное применение разаглина и теофиллина (субстрат CYP1А2) не влияет на фармакокинетику разаглина. Следовательно, сильные ингибиторы CYP1A2 могут изменить уровень разагилина в плазме крови, поэтому их следует применять с осторожностью.
Существует риск того, что в связи с индукцией изофермента CYP1A2 у курильщиков может уменьшиться концентрация разагилина в плазме крови.
In vitro исследования показали, что разагилин в концентрации 1 мкг/мл (что эквивалентно концентрации, превышающей в 160 раз среднюю C max (5,9–8,5 нг/мл) после многократного введения 1 мг разагилина пациентам с болезнью Паркинсона) не ингибирует изоферменты CY, CY CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP4A цитохрома Р450. Это может свидетельствовать о том, что разагилин в терапевтических концентрациях не влияет на метаболизм этих изоферментов и оказывает клинически значимые эффекты.
При одновременном пероральном применении разагилина и энтакапона увеличивается клиренс разагилина на 28%.
Тирамин/разагилин-взаимодействие
5 клинических исследований с участием добровольцев и пациентов с болезнью Паркинсона, а также результаты контроля артериального давления после еды (464 пациента применяли 0,5–1 мг/сут разагилина или плацебо как дополнительную терапию к леводопе в течение 6 месяцев без ограничения приема тирамина); тирамина, поэтому разагилин можно использовать на фоне диеты без ограничения приема тирамина.
Следует избегать сопутствующего применения разаглина и флуоксетина или флувоксамина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перерыв между отменой флуоксетина и началом терапии разаглином должен составлять не менее 5 недель. Перерыв между отменой разагилина и началом терапии флуоксетином или флувоксамином должен составлять не менее 14 дней.
Расстройства контроля побуждения могут возникать у пациентов, принимающих агонисты дофамина и/или проходят дофаминергическую терапию. Сообщения о подобных случаях расстройств контроля над побуждением были получены для разагилина в постмаркетинговый период. Состояние пациентов нужно постоянно проверять на наличие расстройств контроля за побуждением. Пациентов и медицинский персонал необходимо проинформировать об изменениях в поведении, свидетельствующих о расстройствах контроля над побуждением, которые наблюдались у пациентов во время приема разаглина, включая компульсии, навязчивые мысли, патологическое влечение к азартным играм, повышение либидо, гиперсексуальность, импульсивную поведение. приобретение вещей.
Разагилин способен усиливать действие леводопы, в результате чего возможно усиление побочных реакций от приема леводопы, а также обострение существующей дискинезии. Уменьшить интенсивность этих побочных реакций можно путем уменьшения дозы леводопы.
Сообщалось о случаях ортостатической гипотензии, которая наблюдалась при одновременном приеме разагилина и леводопы. Пациенты с болезнью Паркинсона особенно уязвимы к побочным реакциям в виде гипотензии из-за существующих проблем с походкой. При одновременном применении с агонистами дофамина ортостатическая гипотензия наблюдалась у 3,1% пациентов, применявших 1 мг разагилина, и у 0,6% пациентов, получавших плацебо.
При исследовании применения разагилина в качестве монотерапии сообщалось о случаях галлюцинаций у 1,3% пациентов, применявших 1 мг разаглина, и у 0,7% пациентов, принимавших плацебо. При исследовании одновременного применения разагилина и агонистов дофамина галлюцинации наблюдались у 1,2% пациентов, применявших 1 мг разаглина, и у 1,8% пациентов, получавших плацебо. В группе, где одновременно применяли разагилин 1 мг/сут и агонисты дофамина, 0,6% пациентов прекратили применение препарата и преждевременно прекратили участие в исследовании из-за галлюцинации, в группе плацебо никто из пациентов не прекратил применение препарата и не прекратил участие в исследовании из-за галлюцинации.
Не рекомендуется сопутствующее применение разагилина и декстрометорфана или симпатомиметиков, например входящих в состав назальных или пероральных сосудосуживающих препаратов или противопростудных препаратов, содержащих эфедрин или псевдоэфедрин (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды).
Во время клинических исследований сообщалось о случаях развития меланомы, возникновение которой может быть связано с применением разагилина, особенно при длительном применении и/или применении высокой кумулятивной дозы разагилина. Любые подозрительные поражения кожи должны быть обследованы специалистом. Пациентам следует рекомендовать при появлении любого нового или изменении уже существующего нарушения со стороны кожи обратиться за консультацией к дерматологу.
Следует с осторожностью приступать к терапии разагилином у пациентов с легкой степенью поражения печени. Необходимо избегать применения разагилина пациентам с поражением печени средней степени тяжести. При прогрессировании печеночного поражения от легкой до средней степени лечения разаглином следует прекратить.
Разагилин может вызывать сонливость в дневное время, а иногда, особенно при одновременном применении с другими дофаминергическими средствами – засыпание во время выполнения повседневной деятельности. В связи с этим пациентов следует проинформировать о необходимости проявлять осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами при лечении разагилином. Пациентам с сонливостью и/или эпизодами внезапного приступа сонливости следует воздерживаться от управления автомобилем и работы с другой техникой (см. «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»).
Применение в период беременности или кормления грудью.
Нет клинических данных по применению разаглина беременным. Исследования на животных не показали прямого или косвенного вредного воздействия на беременность, развитие плода, роды или послеродовой период. Следует с осторожностью назначать препарат беременным. Существуют данные, что разагилин ингибирует секрецию пролактина и, как следствие, угнетает лактацию. Неизвестно, проникает ли разагилин в грудное молоко. Необходимо с осторожностью назначать разагилин в период кормления грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Разагилин может оказывать влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.
Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе со сложными механизмами до тех пор, пока они не будут уверены, что разагилин не оказывает вредного воздействия.
Пациенты, применяющие разагилин и у которых зафиксирована сонливость и/или внезапные эпизоды засыпания, должны быть проинформированы об воздержании от управления транспортными средствами или участии в деятельности, во время которой из-за ослабленной бдительности они могут подвергать себя или другим опасности получения серьезной травмы или смерти (например, при управлении опыт лечения разагилином и другими дофаминергическими средствами, чтобы оценить, влияют ли они неблагоприятно на их умственную и/или двигательную активность.
Если усиление сонливости или новые эпизоды внезапного засыпания наблюдаются во время повседневной деятельности (например, просмотр телевизора, поездка в автомобиле как пассажира) когда-либо в течение лечения, пациенты не должны управлять автотранспортом и участвовать в потенциально опасных видах деятельности.
Пациенты не должны управлять автотранспортом, управлять механизмами или выполнять высотные работы во время лечения, если они раньше испытывали сонливость и/или внезапные приступы засыпания без предупреждения перед применением разагилина.
Пациентам следует предупреждать о возможных аддитивных эффектах седативных средств, алкоголя или других депрессантов центральной нервной системы (например, бензодиазепины, антипсихотики, антидепрессанты) в случае их применения в комбинации с разагилином или при приеме сопутствующих препаратов, которые увеличивают плазменный уровень разилина. "Особенности применения").
Режим дозировки
Монотерапия
Разагилин назначают перорально в дозе 1 мг 1 раз в сутки.
Адъювантная терапия с применением агонистов дофамина
Адъювантная терапия с применением леводопы
Препарат можно применять независимо от еды.
Пациенты пожилого возраста
Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушениями функции печени
Следует избегать применения разагилина пациентам с печеночной недостаточностью средней степени и с осторожностью начинать терапию пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени. При прогрессировании печеночной недостаточности от легкой до средней степени тяжести лечение разаглином следует прекратить.
Пациенты с нарушениями функции почек
Для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.
Дети.
Не рекомендуется применять препарат данной категории пациентов.
Симптомы передозировки препаратом при применении доз от 3 до 100 мг: гипомания, гипертензивный криз и серотониновый синдром.
Передозировка может быть связана со значительным ингибированием МАО-А и МАО-В.
Проводили исследование однократного применения лекарственного средства с участием здоровых добровольцев, получавших 20 мг в сутки, и 10-дневное исследование с участием здоровых добровольцев, получавших 10 мг 1 раз в сутки.
В ходе исследования с применением высоких доз разагилина у пациентов, получавших постоянную терапию леводопой и разаглином в дозе 10 мг/сут, зафиксированы побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (включая артериальную гипертензию и постуральную гипотензию), которые проходили после отмены лечения.
Эти симптомы схожи с наблюдавшимися при передозировке неселективными ингибиторами МАО.
Специфические методы лечения неизвестны. При передозировке следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, терапия симптоматическая и поддерживающая.
Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщалось с более высокой частотой в процессе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, применявших разагилин в дозе 1 мг/сут.
Для оценки частоты побочных реакций использована следующая классификация: очень часто (³1/10), часто (³1/100, <1/10), нечасто (³1/1000, <1/100), редко (³1/10000, <1/1000), очень редко (<1/100 побочных реакций по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии
Часто грипп.
Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования (включая кисты и полипы)
Часто: карцинома кожи.
Со стороны крови и лимфатической системы
Часто: лейкопения.
Со стороны иммунной системы
Часто аллергия.
Нарушение обмена веществ и питания
Нечасто: понижение аппетита.
Психические расстройства
Часто: депрессия, галлюцинации*.
Частота неизвестна: нарушение контроля импульсов*.
Со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль.
Нечасто: цереброваскулярные нарушения.
Частота неизвестна: серотониновый синдром*, чрезмерная сонливость в дневное время и эпизоды внезапного засыпания*.
Со стороны органов зрения
Часто конъюнктивит.
Со стороны органов слуха и лабиринта
Часто: головокружение.
Со стороны сердца
Часто стенокардия.
Нечасто: инфаркт миокарда.
Со стороны сосудов
Частота неизвестна: гипертензия*.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто: ринит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: метеоризм.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто дерматит.
Нечасто: везикулобулезная сыпь.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани
Часто: боли в костях и мышцах, боли в шее, артрит.
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Часто: влечения к мочеиспусканию.
Общие нарушения
Часто: лихорадка, утомляемость.
*См. См. раздел «Описание отдельных побочных реакций».
Адъювантная терапия
Нечасто: меланома кожи.
Часто: понижение аппетита.
Часто галлюцинации*, патологические сновидения.
Нечасто: спутанность сознания.
Очень часто дискинезия.
Часто: дистония, синдром запястного канала, нарушение равновесия.
Нечасто: острое нарушение мозгового кровообращения.
Нечасто: стенокардия.
Со стороны сосудистой системы
Часто: ортостатическая гипотензия*.
Часто: боль в животе, запор, тошнота и рвота, сухость во рту.
Часто: сыпь.
Часто: артралгия, боли в шее.
Исследование
Часто: понижение массы тела.
Повреждения и другие осложнения
Часто: случайные падения.
Описание отдельных побочных реакций
Ортостатическая гипотензия
В слепых плацебо-контролируемых исследованиях сообщалось о тяжелой ортостатической гипотензии у одного субъекта (0,3%) в группе разагилина (адъювантные исследования), ни одного случая не зафиксировано в группе плацебо. Данные клинических испытаний также позволяют предположить, что ортостатическая гипотензия возникает чаще всего в первые два месяца лечения разаглином и имеет тенденцию к уменьшению со временем.
Гипертензия
Разагилин избирательно ингибирует МАО-В и не ассоциируется с повышенной чувствительностью к тирамину при указанной дозе (1 мг/сут). В слепых плацебо-контролируемых исследованиях (монотерапия и адъювантная терапия) ни у одного субъекта группы разагилина не зафиксировано случаев тяжелой артериальной гипертензии. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях повышения АД, включая единичные случаи гипертензивного криза, связанного с приемом пищи, богатой тирамином, у пациентов, применявших разагилин. В постмаркетинговый период зафиксирован случай повышения АД у пациента, принимавшего разагилин совместно с глазным вазоконстриктором тетрагидрозолина гидрохлоридом.
Нарушение контроля импульсов
В одном плацебо-контролируемом исследовании (монотерапия) был зафиксирован один случай гиперсексуальности. Во время постмаркетингового периода с неизвестной частотой сообщалось о следующих явлениях: компульсии, компульсивное желание совершать покупки, дерматиломания, синдром дисрегуляции дофамина, расстройство импульсного контроля, импульсивное поведение, клептомания, воровство, навязчивые мысли, обсессивно-компульсивная азартность, усиление либидо, гиперсексуальность, психосексуальные расстройства, неадекватное сексуальное поведение. Половина сообщений о случаях нарушений контроля импульсов была оценена как серьезная. Только в единичных случаях не наблюдалось выздоровление на момент уведомления.
Чрезмерная сонливость в дневное время и эпизоды внезапного засыпания
Чрезмерная сонливость в течение дня (гиперсомния, вялость, седация, приступы сна, сонливость и внезапные засыпания) может возникать у пациентов, применяющих агонисты дофамина и/или другие виды терапии дофаминергическими средствами. О подобных случаях чрезмерной сонливости в дневное время сообщалось в постмаркетинговый период применения разагилина.
Зафиксированы случаи засыпания во время повседневной деятельности у пациентов, применявших разагилин и другие дофаминергические средства. Несмотря на то, что многие пациенты сообщили о сонливости в то время, как принимали разагилин с другими дофаминергическими средствами, некоторые из них отмечали, что у них не было никаких предупреждающих признаков, таких как чрезмерная сонливость. Некоторые из этих случаев были зарегистрированы более чем через год после начала лечения.
Галлюцинации
Болезнь Паркинсона связана с возникновением галлюцинаций и спутанностью сознания. Во время постмаркетинговых исследований данные симптомы наблюдались у больных паркинсонизмом, получавших разагилин.
Серотониновый синдром
Во время клинических исследований одновременно не применяли флуоксетин или флувоксамин с разаглином, однако применяли антидепрессанты с разаглином: амитриптилин ≤ 50 мг/сут, тразодон ≤ 100 мг/сут, циталопрам ≤ 20 мг/сут, сертралин ≤ 100 мг/сут. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").
В процессе постмаркетинговых исследований сообщалось о потенциально опасных для жизни случаях возникновения серотонинового синдрома, проявляющегося в виде ажитации, спутанности сознания, ригидности мышц, гипертермии и миоклонических судорог, у пациентов, применявших антидепрессанты, меперидин, трамадол, метадон или пропоксифен.
Злокачественная меланома
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота случаев меланомы кожи составляла 2/380 (0,5%) в группе разагилина 1 мг, применявшегося в качестве адъювантной терапии с применением леводопы против 1/388 (0,3%) в группе плацебо. Сообщалось о дополнительных случаях злокачественной меланомы в постмаркетинговый период. Во всех сообщениях эти случаи считались серьезными.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
2 года.
Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной упаковке.
По рецепту.
НОБЕЛ ИЛАЧ САНАИ ВЕ ТИДЖАРЕТ А.Ш.
Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.
Квартал Санкаклар, пр. Эски Акчакоджа, №299, 81100 г. Дюздже, Турция.
Людям с нарушением зрения 