действующее вещество: пегинтерферон альфа-2а
1 предварительно наполненный шприц содержит 90 мкг пегинтерферона альфа-2а
вспомогательные вещества: натрия хлорид, спирт бензиловый; натрия ацетат, тригидрат; кислота уксусная ледяная; полисорбат 80 натрия ацетат, тригидрат, 10% раствор до рН 6,0 (прилагается только при необходимости); кислота уксусная, 10% раствор до рН 6,0 (прилагается только при необходимости); вода для инъекций.
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.
Иммуностимуляторы, интерфероны, пегинтерферон альфа-2а.
Код АТХ. L03A B11.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
механизм действия
Пегинтерферон альфа-2а представляет собой ковалентную конъюгат белка интерферона альфа-2а, полученного с помощью технологии рекомбинантной ДНК в Escherichia coli, с ПЭГ-реагентом (бис-монометоксиполиэтиленгликоля). Иn vitro Пегасис ® проявляет противовирусные и антипролиферативные свойства, характерные для интерферона альфа-2а. Интерферон альфа-2а конъюгированный с бис-монометоксиполиэтиленгликоля со степенью замещения одного моля полимера одним молем протеина. Средняя молекулярная масса соединения составляет примерно 60 000, около 20 000 приходится на белковую составляющую.
У пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) снижение уровня РНК вируса гепатита С (ВГС) при ответе на терапию препаратом Пегасис ® происходит в две фазы. Начальное снижение происходит через 24-36 часов после введения первой дозы препарата Пегасис ® , вторая фаза снижения продолжается в течение следующих 4-16 недель у пациентов, у которых удалось достичь устойчивого вирусологического ответа.
Рибавирин не оказывал значительного влияния на начальную вирусную кинетику в первые 4-6 недель у пациентов, получавших рибавирин в комбинации с пегилированным интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.
Фармакокинетика.
Всасывания . После однократного подкожного введения 180 мкг пегинтерферона альфа-2а здоровым лицам препарат определяется в сыворотке крови через 3-6 часов. Через 24 часа концентрация в сыворотке крови достигает 80% от максимальной. Всасывания пегинтерферона альфа-2а продолжительное, максимальные концентрации в сыворотке крови отмечаются через 72-96 часов после введения препарата. Биодоступность пегинтерферона альфа-2а составляет 84% и аналогична таковой у интерферона альфа-2а.
Распределение. Пегинтерферон альфа-2а оказывается преимущественно в крови и внеклеточной жидкости. Объем распределения в равновесном состоянии (V ss ) после внутривенного введения составляет 6-14 л. По данным масс-спектрометрии, распределение по тканям и ауторадиолюминографии, полученные в исследованиях на крысах, пегинтерферон альфа-2а оказывается в высоких концентрациях в крови и также в печени, почках и костном мозге.
Метаболизм. Особенности метаболизма препарата Пегасис ® охарактеризованы не полностью. Однако исследования на крысах показывают, что радиомаркований препарат выводится преимущественно почками.
Вывод. Системный клиренс пегинтерферона альфа-2а у человека в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а. После введения терминальный период полувыведения у здоровых добровольцев составляет около 60-80 часов по сравнению со стандартным интерфероном - 3-4 часа. После подкожного введения терминальный период полувыведения составляет около 160 часов (от 84 до 353 часов). Терминальный период полувыведения может отражать не только фазу вывода соединения, но также и устойчивую абсорбцию препарата Пегасис ® .
При введении препарата Пегасис ® 1 раз в неделю наблюдается дозозависимое увеличение экспозиции препарата у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом В или С. У больных хроническим гепатитом В или С через 6-8 недель терапии интерфероном альфа-2а один раз в неделю достигается равновесная концентрация, которая в 2-3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения при введении препарата один раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение максимальной и минимальной концентрации составляет 1,5-2,0. Концентрации препарата Пегасис ® в сыворотке крови поддерживаются в течение недели (168 часов) после введения.
Фармакокинетика в особых группах больных
Больные с нарушением функции почек
Нарушение функции почек ассоциируется с незначительным снижением клиренса и увеличением периода полувыведения. У пациентов с клиренсом креатинина 20-40 мл / мин отмечается снижение клиренса пегинтерферона альфа-2а на 25% по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, получающих сеансы гемодиализа, отмечается снижение клиренса пегинтерферона альфа-2а на 25-45%, и экспозиция препарата после дозы 135 мкг подобная экспозиции, отмеченной у пациентов с нормальной функцией почек после дозы 180 мкг.
Пол
Фармакокинетические показатели препарата Пегасис ® у женщин и мужчин после однократной подкожной инъекции были сопоставимыми.
дети
В популяционном фармакокинетическом исследовании (NR16141) 14 детей в возрасте от 2 до 8 лет с хроническим гепатитом С получали монотерапию препаратом Пегасис ® в дозе 180 мкг × площадь поверхности тела / 1,73 м 2 . Фармакокинетическая модель, разработанная на основе результатов этого исследования, показала линейный влияние площади поверхности тела в явный клиренс у детей с изученным возрастным диапазоном. Поэтому чем меньше площадь поверхности тела, тем меньше клиренс и выше результирующая экспозиция. Средняя прогнозируемая экспозиция (AUC) при интервалов между применением доз препарата на 25-70% выше таковой у взрослых, получающих фиксированную дозу 180 мкг.
Больные пожилого возраста
У пациентов в возрасте от 62 лет всасывание препарата Пегасис ® после однократной подкожной инъекции 180 мкг было замедленным (однако устойчивым) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (t max 115 часов по сравнению с 82 часами). Площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) несколько увеличивается у пациентов в возрасте от 62 лет (1663 по сравнению с 1295 нг × ч / мл), однако максимальные концентрации у молодых и пожилых пациентов были одинаковые (9,1 и 10,3 нг / мл соответственно). Данные по экспозиции, фармакодинамического ответа и переносимости свидетельствуют о том, что снижение начальной дозы препарата для таких пациентов не требуется.
Больные с нарушением функции печени
Фармакокинетика препарата Пегасис ® у здоровых лиц и больных гепатитом С или В одинакова. У больных с циррозом (класс А по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические характеристики такие же, как у больных без цирроза.
Место инъекции
Подкожное введение препарата Пегасис ® следует ограничить участком передней брюшной стенки и бедер, поскольку степень всасывания, на основе AUC, была на 20-30% выше при инъекции именно в эти участки. Концентрация была ниже в исследованиях, в которых Пегасис ® вводили подкожно в область плеча.
Хронический гепатит С
взрослые пациенты
Пегасис ® в комбинации с другими лекарственными средствами показан для лечения хронического гепатита С с компенсированным заболеванием печени (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).
О специфической активностью в отношении генотипа вируса гепатита С см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства».
Дети от 5 лет
Лечение хронического гепатита С у ранее не леченных детей и подростков в возрасте от 5 лет с положительным анализом сыворотки на РНК вируса гепатита С (ВГС).
Принимая решение о лечении в детском возрасте, следует учесть подавление роста, индуцированное комбинированной терапией. Неизвестно, угнетение роста является обратимым. Решение о назначении лечения следует принимать по каждому пациенту индивидуально (см. Раздел «Особенности применения»).
Хронический гепатит В
Лечение хронического гепатита В, HВеАg-положительного и HВеАg-негативного, у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенной активностью АЛТ и гистологически подтвержденным воспалением печени и / или фиброзом (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства» ).
Повышенная чувствительность к действующему веществу, интерферонов альфа или любой из вспомогательных веществ (см. Раздел «Состав»).
Аутоиммунный гепатит.
Тяжелое нарушение функции печени или декомпенсированный цирроз печени.
Наличие в анамнезе тяжелой болезни сердца, в том числе нестабильной или неконтролируемой болезни сердца в предыдущие шесть месяцев.
Цирроз с суммой баллов ≥6 по шкале Чайлд-Пью у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС, при условии, что повышение этого показателя не связано с косвенной гипербилирубинемией в результате приема препаратов, таких как атазанавир и индинавир.
Комбинированное лечение препаратом Пегасис ® и телбивудином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Противопоказано новорожденным и детям до 3 лет, поскольку препарат содержит в качестве вспомогательного вещества спирт бензиловый (см. Раздел «Особенности применения»).
Противопоказано детям с тяжелыми психическими расстройствами, особенно тяжелой депрессией, суицидальным настроением и суицидальными попытками, в том числе в анамнезе.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Исследование взаимодействия проводились только у взрослых.
Терапия препаратом Пегасис ® 180 мкг / неделю в течение 4 недель не влияла на фармакокинетический профиль тольбутамида, мефенитоин, дапсона и дебризохина у здоровых мужчин-добровольцев, свидетельствует о том, что Пегасис ® in vivo не влияет на метаболическую активность изоферментов цитохрома Р450 2С9, 2С19 , 2D6 и ЗА4.
В том же исследовании отмечалось увеличение AUC теофиллина (маркера активности цитохрома Р450 1А2) на 25%, что свидетельствует о том, что Пегасис ® является ингибитором активности цитохрома Р450 1А2. При одновременном применении теофиллина и препарата Пегасис ® следует контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке крови и должным образом откорректировать дозу этого препарата. Максимального уровня взаимодействие между теофиллином и препаратом Пегасис ® достигает, вероятно, более чем через 4 недели применения препарата Пегасис ® .
Пациенты, инфицированные только вирусом гепатита С или вирусом гепатита В.
В исследовании фармакокинетики у 24 пациентов с ХГС, которые попутно применяли метадон в поддерживающих дозах (средняя - 95 мг интервал доз: 30-150 мг), препарат Пегасис ® в дозе 180 мкг подкожно один раз в неделю в течение 4 недель приводило к росту средних уровней метадона на 10% и 15% по сравнению с исходным значением. Клиническая значимость этих данных неизвестна; несмотря на то пациентов следует наблюдать для выявления возможных симптомов токсического воздействия метадона. Особенно следует учитывать риск удлинения интервала QTc у пациентов, принимающих метадон в высоких дозах.
Рибавирин, ингибируя инозин-монофосфат-дегидрогеназу, может вмешиваться в метаболизм азатиоприна; это приводит к аккумуляции 6-метилтиоинозин-монофосфатазы (6-МТИМФ), что сопровождается миелотоксичностью у пациентов, получающих азатиоприн. Следует избегать совместного применения пегинтерферона альфа-2а и рибавирина с азатиоприн. В отдельных случаях, когда польза от сопутствующего применения рибавирина и азатиоприна оправдывает возможный риск, рекомендуется тщательно контролировать гематологические показатели в течение терапии азатиоприном для выявления возможной миелотоксичности, и в случае ее возникновения прекратить применение этих препаратов.
Результаты исследований фармакокинетики в рамках основных исследований фазы ИИИ не предвещало фармакокинетическое взаимодействие между ламивудином и препаратом Пегасис ® у пациентов с ХГВ или препаратом Пегасис ® и рибавирином у пациентов с ХГС.
В клиническом исследовании комбинации телбивудину в дозе 600 мг в сутки с пегилированным интерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг один раз в неделю подкожно у пациентов с ХГВ было установлено, что такая комбинация ассоциированная с повышенным риском развития периферической нейропатии. Механизм этого явления неизвестен; поэтому одновременное применение телбивудину и других интерферонов (пегилированного или стандартных) также может сопровождаться повышенным риском. К тому же польза от применения телбивудину с интерфероном альфа (пегилированным или стандартным) в настоящее время не установлена. Поэтому комбинация препарата Пегасис ® с телбивудином противопоказана.
Коинфекция ВИЧ-ВГС.
Не отмечалось выраженных признаков межлекарственного взаимодействия в 47 пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС, которые приняли участие в 12-недельном исследовании фармакокинетики по изучению влияния рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ламивудина и зидовудина или ставудина). Однако из-за значительной вариабельность доверительные интервалы были достаточно широкими. Одновременное применение нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) не влияло на плазменные экспозиции рибавирина. Не рекомендуется одновременное применение рибавирина и диданозина. Экспозиции диданозину или его активного метаболита (дидеоксиаденозин-5-трифосфата) in vitro росли при одновременном применении диданозина с рибавирином. На фоне приема рибавирина отмечены случаи летального печеночной недостаточности, а также периферической нейропатии, панкреатита и симптоматической гиперлактатемии / лактацидоз.
Обострение вызванной рибавирином анемии отмечалось при применении зидовудина как составляющей терапии ВИЧ, хотя точный механизм этого явления до сих пор не выяснен. За повышенного риска анемии не рекомендуется применять рибавирин сопутствующее с зидовудином. Следует рассмотреть альтернативу зидовудина в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если такое уже назначен. Это особенно важно для пациентов с вызванной зидовудином анемией в анамнезе.
Особенности применения.
Нейропсихические расстройства.
У некоторых больных, как во время лечения Пегасис ® , так и в течение 6 месяцев после прекращения лечения, наблюдались тяжелые побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС), в частности: депрессия, суицидальный настрой и суицидальные попытки. При терапии интерферонами альфа наблюдались и другие побочные реакции со стороны ЦНС, в том числе агрессивное поведение, иногда направленное против других людей (например гомоцидни идеи), биполярное расстройство, мания, спутанность сознания и изменение психического состояния. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления симптомов психических расстройств. Если такие симптомы возникают, то врач должен помнить о потенциальной серьезности указанных нежелательных явлений и необходимость соответствующего лечения. В случае, если симптомы психических расстройств сохраняются или усиливаются, оказывается суицидальный настрой, рекомендуется отменить терапию препаратом Пегасис ® и назначить соответствующее лечение.
Пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе): если принимается решение о необходимости лечения Пегасис ® пациентов с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе), то терапию следует начинать только после проведения соответствующего обследования и лечения психического расстройства.
Лечение препаратом Пегасис ® противопоказано детям и подросткам с тяжелыми психическими расстройствами, в том числе в анамнезе (см. Раздел «Противопоказания»).
Пациенты, которые принимают наркотики / злоупотребляют психоактивными веществами: при лечении интерферонами альфа пациенты, инфицированные ВГС и одновременно имеют расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами (алкоголь, каннабис, другие), имеют повышенный риск развития психических расстройств или обострения уже существующих психических расстройств. Если принимается решение о назначении интерферонов альфа, перед началом лечения следует тщательно оценить наличие сопутствующих психических расстройств и возможность применения пациентом других психоактивных веществ и взять ситуацию под контроль. При необходимости следует рассмотреть вопрос о междисциплинарный подход, включая привлечение психиатра или нарколога для обследования, лечения и наблюдения пациентов. Такие пациенты следует тщательно наблюдать во время лечения и даже после завершения лечения. Рекомендуется раннее вмешательство для предотвращения повторного возникновения психических расстройств и употребления пациентом психоактивных веществ.
Рост и развитие (дети и подростки): во время курса лечения препаратом Пегасис ® с рибавирином, который длится до 48 недель у пациентов в возрасте от 5 до 17 лет часто наблюдается потеря веса и угнетение роста (см. Раздел «Побочные реакции»).
Ожидаемую пользу лечения следует тщательно оценивать в индивидуальном порядке с учетом результатов клинических исследований по безопасности для детей и подростков (см. Раздел «Побочные реакции»).
Важно учитывать, что комбинированная терапия индуцирует подавление роста во время лечения, и обратимость этого явления не определена.
Этот риск следует оценивать с учетом особенностей заболевания ребенка, таких как наличие подтверждений прогрессирования заболевания (в частности фиброза), сопутствующих заболеваний, которые могут способствовать прогрессированию заболевания (таких как коинфекция ВИЧ), а также прогностических факторов ответа (генотип ВГС и вирусная нагрузка).
При возможности ребенка следует лечить после пубертатного скачка роста с целью уменьшения риска угнетения роста. Нет данных о длительного воздействия на половое созревание.
С целью улучшения видстежуваности биологических лекарственных средств торговое название примененного препарата должно быть четко указано в медицинской документации пациента.
Лабораторные показатели до и во время лечения
До начала лечения препаратом Пегасис ® больным рекомендуется пройти стандартные общие клинические и биохимические анализы крови.
Пегасис ® можно назначать при таких лабораторных показателях: число тромбоцитов ³ 90 000 клеток в 1 мкл, абсолютное число нейтрофилов ³ 1500 клеток в 1 мкл, надлежащий контроль функции щитовидной железы (ТТГ и Т4).
В клинических исследованиях при лечении препаратом Пегасис ® снижалось абсолютное число нейтрофилов (АЧН), обычно в первые 2 недели терапии. Прогрессирующее снижение АЧН через 8 недель терапии встречалось нечасто. Уменьшение АЧН было обратимым после уменьшения дозы или отмены препарата, у большинства пациентов показатель АЧН достигал нормального значения через 8 недель и возвращался к исходному значению у всех пациентов примерно через 16 недель.
При лечении препаратом Пегасис ® наблюдалось уменьшение числа тромбоцитов, которое в течение периода наблюдения после лечения возвращалось к исходному уровню. В некоторых случаях может потребоваться изменение дозы.
В клинических исследованиях при комбинированном лечении препаратом Пегасис ® и рибавирином возникновения анемии (гемоглобин ≤ 10 г / л) наблюдалось у 15% пациентов с хроническим гепатитом С. Частота возникновения анемии зависит от продолжительности курса терапии и дозы рибавирина. У женщин риск развития анемии выше.
Как и при применении других интерферонов, необходимо с осторожностью назначать препарат Пегасис ® в комбинации с другими потенциально миелотоксическими препаратами.
В медицинской литературе описано возникновение панцитопении (анемия, нейтропения, тромбоцитопения) и угнетение костного мозга в течение 3-7 недель после совместного применения рибавирина и азатиоприна. Указанные проявления миелотоксичности были оборотными в течение 4-6 недель после отмены противовирусной терапии ХГС и сопутствующее предназначенного азатиоприна и не повторялись после продолжения лечения отдельно каждым из препаратов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Применение комбинации препарата Пегасис ® с рибавирином пациентам с хроническим гепатитом С, у которых предшествующее лечение было прекращено из-за нежелательных явлений со стороны крови исследованы недостаточно. Врачам, которые назначают лечение таким больным, следует тщательно взвесить пользу и риски, связанные с повторной терапией.
Эндокринная система: при применении интерферонов альфа, в том числе препарата Пегасис ® , наблюдались нарушения функции щитовидной железы или ухудшение течения уже имеющихся заболеваний щитовидной железы. Перед началом лечения Пегасис ® следует определить уровни ТТГ и Т4. Лечение препаратом Пегасис ® можно начать или продолжить, если уровень ТТГ может поддерживаться в пределах нормальных значений медикаментозно. При возникновении клинических симптомов дисфункции щитовидной железы необходимо определять ТТГ во время лечения. Как и при терапии другими интерферонами, при применении препарата Пегасис ® наблюдались гипо- и гипергликемия, развитие сахарного диабета. Пациенты с выше перечисленными состояниями, которые не поддаются адекватной коррекции, не должны начинать терапию препаратом Пегасис ® или комбинированную терапию Пегасис ® плюс рибавирин, а в случае развития подобных состояний во время лечения терапию следует прекратить.
Сердечно-сосудистая система : артериальная гипертензия, суправентрикулярные аритмии, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке и инфаркт миокарда ассоциировались с терапией интерфероном альфа, в том числе препаратом Пегасис ® . Пациентам с сердечно-сосудистой патологией перед началом терапии рекомендуется проводить электрокардиологический контроль. В случае ухудшения сердечно-сосудистого статуса терапию следует прервать или отменить. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями анемия может привести к необходимости уменьшить дозу или прекратить прием рибавирина.
Нарушение функции печени. При развитии печеночной недостаточности Пегасис ® следует отменить. Как и при терапии другими интерферонами альфа, увеличение активности АЛТ по сравнению с исходным значением наблюдалось во время терапии препаратом Пегасис ® , включая пациентов с вирусологическим ответом. При прогрессирующем или клинически значимом увеличении активности АЛТ, несмотря на уменьшение дозы, или если это увеличение сопровождается повышением уровня прямого билирубина, терапию следует отменить.
В отличие от ХГС, при ХГВ обострения заболевания печени встречается нередко и сопровождается преходящим и потенциально значимым повышением активности АЛТ. В клинических исследованиях внезапное выраженное повышение активности АЛТ при терапии препаратом Пегасис ® у пациентов с ХГВ сопровождалось легкими изменениями лабораторных показателей без признаков декомпенсации функции печени. В половине случаев внезапного повышения активности АЛТ, что в 10 раз превышала границу нормы, доза Пегасис ® была уменьшена или терапия была временно отменена до нормализации показателя, в то время как во второй половине пациентов терапию продолжали без изменений. Рекомендуется чаще контролировать функцию печени во всех случаях.
Реакции гиперчувствительности. При терапии интерфероном альфа редко наблюдаются серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия). В таких случаях препарат отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию. Преходящий сыпь не требует отмены терапии.
Аутоиммунные заболевания . При лечении интерферонами альфа описано возникновение аутоантител и аутоиммунных заболеваний. В группе повышенного риска находятся пациенты с предрасположенностью к развитию аутоиммунных заболеваний. Пациентов с признаками или симптомами, которые схожи с признаками аутоиммунных заболеваний, следует тщательно обследовать и повторно оценить соотношение пользы от продолжения лечения интерфероном и риска.
У пациентов с вирусным гепатитом С, получавших лечение интерфероном, наблюдались случаи синдрома Фогта-Коянаги-Харады (Vogt-Koyanagi-Harada, (VKH) - увеаменингеальний синдром). Синдром VKH - гранулематозное воспалительное заболевание, которое поражает глаза, слуховую систему, оболочки головного мозга и кожу. При подозрении на синдром VKH противовирусное лечение следует отменить и рассмотреть вопрос о назначении кортикостероидов.
Лихорадка и инфекции . Хотя повышение температуры может быть обусловлено гриппоподобным синдромом, часто отмечается на фоне интерферонотерапии, необходимо исключить другие причины лихорадки (в частности серьезные бактериальные, вирусные и грибковые инфекции), особенно у больных с нейтропенией. При лечении интерферонами альфа, в том числе препаратом Пегасис ® , наблюдались инфекционные заболевания (бактериальные, вирусные, грибковые). При возникновении тяжелых инфекционных осложнений следует отменить лечение препаратом Пегасис ® и назначить соответствующую терапию.
Офтальмологические изменения. При лечении препаратом Пегасис ® изредка отмечалась ретинопатия с геморрагии сетчатки, а также "ватные" пятна на сетчатке, отек диска зрительного нерва, нейропатия зрительного нерва и обструкция артерии или вены сетчатки, что может приводить к потере зрения. Всем больным перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. При появлении жалоб на ухудшение остроты или сужение полей зрения следует немедленно провести офтальмологическое обследование. Больным (взрослым и детям) с сопутствующими заболеваниями органов зрения (например диабетическая или гипертоническая ретинопатия) необходимо проводить дополнительные осмотры во время терапии препаратом Пегасис ® . Лечение препаратом Пегасис ® необходимо отменить при возникновении или обострении офтальмологических расстройств.
Со стороны органов дыхания . Во время терапии препаратом Пегасис ® возникала легочная симптоматика, включая одышку, легочные инфильтраты, пневмония и пневмонит. При наличии ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ (устойчивых) легочных инфильтратов, инфильтратов неясного генеза или при нарушении функции дыхания терапию следует отменить.
Со стороны кожи . Применение интерферонов альфа ассоциировалось с обострением или индуцированием псориаза и саркоидоза. Больным псориазом Пегасис ® следует назначать с осторожностью, а при появлении или обострении заболевания следует рассмотреть вопрос об отмене терапии.
Трансплантация. Безопасность и эффективность применения комбинированной схемы Пегасис ® плюс рибавирин не установлена для пациентов с трансплантацией печени и других органов. При применении препарата Пегасис ® , как в монотерапии или в комбинации с рибавирином, наблюдались случаи отторжения трансплантата печени и почек.
Коинфекция ВИЧ-ВГС . Перед началом лечения следует внимательно ознакомиться с возможными побочными эффектами антиретровирусных препаратов, которые пациент будет принимать вместе с препаратами для терапии ХГС. У пациентов, которые одновременно получали ставудин и интерферон с рибавирином или без него, частота возникновения панкреатита и / или лактатацидоза составила 3%. Пациенты с коинфекцией ВИЧ-ВГС, которые получают высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), имеют риск лактатацидоза. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при добавлении препарата Пегасис ® и рибавирина до ВААРТ.
У пациентов с коинфекцией и выраженным циррозом, получающих ВААРТ, при комбинированной терапии рибавирином и интерфероном, включая Пегасис ® , существует повышенный риск развития летальной печеночной недостаточности. Начальные признаки, которые могут быть связаны с печеночной декомпенсации у пациентов с коинфекцией и циррозом, включают в себя: повышенный сывороточный билирубин, снижен уровень гемоглобина, повышенную щелочную фосфатазу или пониженный уровень тромбоцитов. Лечение диданозином (ddI) также может вызывать печеночную декомпенсацию у таких пациентов.
Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения анемии.
Необходим тщательный мониторинг на предмет выявления симптомов печеночной декомпенсации (включая асцит, энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, нарушение синтетической функции печени, показатель по шкале Чайльд-Пью ≥7) у пациентов с коинфекцией во время лечения. Показатель по шкале Чайльд-Пью не всегда достоверно отражает наличие печеночной декомпенсации и может меняться под влиянием таких факторов, как косвенная гипербилирубинемия, гипоальбуминемия вследствие медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом Пегасис ® следует немедленно отменить.
По пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС с количеством CD4 + - лимфоцитов менее 200 клеток / мкл недостаточно данных по эффективности и безопасности применения препарата Пегасис ® . Следует проявлять осторожность при назначении препарата Пегасис ® пациентам с низким уровнем CD4 + - лимфоцитов.
Стоматологические изменения. У пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Пегасис ® и рибавирином, наблюдалась патология зубов и пародонта, которая может привести к потере зубов. Кроме этого, длительный курс лечения Пегасис ® и рибавирином может вызвать сухость полости рта, разрушительным образом действует на зубы и слизистую оболочку ротовой полости. Пациентам следует тщательно чистить зубы два раза в день и регулярно проходить обследование у стоматолога. У некоторых пациентов может возникать рвота, после которого рекомендуется тщательно полоскать рот.
Применение пегинтерферона как длительной поддерживающей монотерапии (применение вне зарегистрированными показаниям)
В рандомизированном контролируемом исследовании (HALT-C) у пациентов с ХГС и фиброзом печени различной стадии, которые не ответили на предыдущее лечение, при монотерапии препаратом Пегасис ® в дозе 90 мкг / неделю в течение 3,5 лет не наблюдалось значительного сокращения скорости прогрессирования фиброза или связанных с ним клинических событий.
Вспомогательные вещества. Пегасис ® содержит спирт бензиловый. Препарат нельзя применять недоношенным детям и новорожденным. Спирт бензиловый может вызвать токсические реакции и анафилактоидные реакции у новорожденных и детей до 3 лет.
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности : поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.
Применение в период беременности или кормления грудью.
беременность
Данных о применении пегинтерферона альфа-2а беременным женщинам нет или эти данные ограничены. В исследованиях интерферона альфа-2а у животных было обнаружено токсическое воздействие на репродуктивную функцию, потенциальный риск для человека неизвестен. Пегасис ® следует применять в период беременности, только если потенциальная польза оправдывает возможный риск для плода.
кормление грудью
Неизвестно пегинтерферон альфа-2а / метаболиты экскретируются в грудное молоко. Из-за возможности побочных реакций у младенцев грудное вскармливание следует прекратить до начала лечения.
фертильность
Нет данных о влиянии пегинтерферона альфа-2а на фертильность у женщин. У самок обезьян наблюдалось удлинение менструального цикла при применении пегинтерферона альфа-2а.
Применение с рибавирином
Значительный тератогенным и / или ембриоцидний эффект наблюдался у всех видов животных, которым вводили рибавирин. Применение рибавирина в период беременности противопоказано. Особую осторожность следует соблюдать во избежание беременности женщинам, которые принимают Пегасис ® в комбинации с рибавирином или партнершам мужчин, которые применяют такую комбинацию препаратов. Женщинам, способным к деторождению, следует использовать эффективные средства контрацепции в течение периода лечения и еще 4 месяца после его завершения. Пациенты-мужчины или их партнерши должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и 7 месяцев после его завершения (см. Инструкцию по применению рибавирина).
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Пегасис ® оказывает незначительное влияние на способность управления автотранспортом или работать с механизмами. При возникновении головокружения, сонливости, спутанности сознания и слабости следует воздержаться от управления автомобилем или работы с машинами и механизмами.
Раствор для инъекций предназначена только для разового применения. Перед применением раствор следует проверять визуально на наличие частиц и изменение цвета.
Лечение должен начинать только врач с опытом лечения больных гепатитом В или С.
В случае применения препарата Пегасис ® в комбинации с другим лекарственным средством, пожалуйста, обратитесь также к инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Монотерапия препаратом Пегасис ® показана, только если противопоказания к применению других лекарственных средств.
Пегасис ® следует вводить подкожно, в область передней брюшной стенки или бедра. В исследованиях экспозиция препарата Пегасис ® уменьшалась после введения в руку.
Пегасис ® разработан для введения пациентом или медицинским работником. Каждый шприц следует применять только для одного человека и каждый шприц предназначен только для однократного применения.
Хронический гепатит В (ХГВ): взрослые пациенты
При HВеАg-положительном и HВеАg-негативном хроническом гепатите В рекомендуемая доза Пегасис ® составляет 180 мкг 1 раз в неделю подкожно, в область передней брюшной стенки или бедра, в течение 48 недель.
Хронический гепатит С (ХГС)
Пациенты, которые ранее не получали лечение
При монотерапии или комбинированной терапии с рибавирином рекомендуемая доза Пегасис ® составляет 180 мкг 1 раз в неделю подкожно, в область передней брюшной стенки или бедра.
Дозы рибавирина, применяемых в комбинации с препаратом Пегасис ® , приведены в таблице 1. Применять рибавирин рекомендуется во время еды.
Продолжительность лечения двухкомпонентная терапия препаратом Пегасис ® и рибавирином
При комбинированной терапии с рибавирином ХГС продолжительность терапии и доза рибавирина зависят от генотипа вируса.
Продолжительность терапии пациентов с генотипом 1, у которых на 4-й неделе лечения определяется РНК вируса гепатита С (РНК ВГС), должен составлять 48 недель, независимо от начального вирусной нагрузки.
Продолжительность терапии в течение 24 недель можно рассматривать для пациентов:
Однако в целом продолжительность лечения в течение 24 недель ассоциируется с высоким риском рецидива по сравнению с продолжительностью лечения 48 недель. У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности лечения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 1 и высоким начальным вирусной нагрузкой (> 800000 МЕ / мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС отрицательный и остается негативным через 24 недели лечения, поскольку некоторые данные свидетельствуют, что сокращение продолжительности терапии может негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа. У пациентов со 2-м и 3-м генотипом, у которых через 4 недели терапии определяется РНК ВГС независимо от начального уровня вирусной нагрузки, продолжительность лечения должна составлять 24 недели. Возможное сокращение терапии до 16 недель в отдельных группах пациентов с генотипом 2 или 3 с низким начальным вирусной нагрузкой (≤800 000 МЕ / мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС отрицательный и остается негативным через 16 недель. В общем, в случае 16-недельного курса вероятность ответа на лечение меньше, а риск рецидива больше, чем в случае 24-недельной терапии. У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности лечения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 2 или 3 и высоким начальным вирусной нагрузкой (> 800000 МЕ / мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС отрицательный, поскольку некоторые данные свидетельствуют, что сокращение продолжительности терапии может негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа.
Клинические данные по пациентов с генотипом 5 и 6 ограничены, рекомендуется комбинированная терапия препаратом Пегасис ® и рибавирином (1000-1200 мг / сут) в течение 48 недель.
Таблица 1. Режим дозирования Пегасис ® и рибавирина
Быстрая вирусологический ответ (ШВВ) - отсутствие РНК ВГС при определении через 4 недели и через 24 недели лечения.
** Быстрая вирусологический ответ (ШВВ) - отрицательная РНК ВГС при определении через 4 недели.
Низкая вирусная нагрузка - ≤800 000 МЕ / мл. Высокая вирусная нагрузка -> 800 000 МЕ / мл.
а В настоящее время неизвестно, высокая доза рибавирина (например 1000/1200 мг / сут в зависимости от массы тела) обеспечивает большую частоту стойкого вирусологического ответа, чем доза 800 мг / сут при сокращении продолжительности лечения до 16 недель.
Окончательный клинический эффект сокращения первоначального курса лечения до 16 недель вместо 24 недель неизвестный, учитывая потребность в повторном лечении пациентов, не ответивших на лечение, и пациентов с рецидивом.
Рекомендуемая продолжительность монотерапии препаратом Пегасис ® составляет 48 недель.
Лечение больных, у которых предыдущая интерферонотерапия была неэффективной
Рекомендуемая доза Пегасис ® в комбинации с рибавирином составляет 180 мкг 1 раз в неделю. Доза рибавирина составляет 1000 мг / сут при массе тела
Коинфекция ВИЧ-ВГС
180 мкг 1 раз в неделю в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином в течение 48 недель. Доза рибавирина для пациентов с генотипом 1 составляет 1000 мг / сут при массе тела
Продолжительность комбинированного лечения Пегасис ® и другими лекарственными средствами
Смотри инструкции для медицинского применения лекарственных средств, которые применяются в комбинации с препаратом Пегасис ® .
Прогнозирование эффективности лечения у пациентов, ранее не лечившихся двухкомпонентной терапией препаратом Пегасис ® и рибавирином
В случае раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения или не менее 2 log10) на 12-й неделе терапии можно прогнозировать достижение устойчивого вирусологического ответа (таблица 2).
Таблица 2. Прогностическая ценность вирусологического ответа на 12-й неделе комбинированной терапии в рекомендованных
Отрицательное прогностическое значение устойчивого ответа у пациентов, получавших Пегасис ® в виде монотерапии, составило 98%.
Подобное негативное прогностическое значение отмечалось у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС, которые применяли Пегасис ® отдельно или в комбинации с рибавирином (100% (130/130) или 98% (83/85) соответственно). Положительные прогнозные значения 45% (50/110) и 70% (59/84) отмечались у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 и 2/3 с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированное лечение.
Прогнозируемость ответы и ее отсутствии у пациентов, ранее получавших лечение двухкомпонентной терапией препаратом Пегасис ® и рибавирином
У больных, не ответивших на лечение, при повторном лечении в течение 48 или 72 недель было показано, что супрессия вируса на 12-й неделе (уровень РНК ВГС невозможно определить, то есть
Коррекция дозы учитывая нежелательные реакции
Общие . Если коррекция дозы требуется из-за побочных клинические или лабораторные реакции средней и тяжелой степени, конечно бывает достаточно снизить дозу до 135 мкг. Однако в некоторых случаях нужно уменьшать дозу до 90 мкг или 45 мкг. После уменьшения выраженности побочных реакций можно рассматривать вопрос об увеличении дозы, вплоть до начальной (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
Гематологические (табл. 3). Уменьшение дозы рекомендуется при снижении числа нейтрофилов менее 750 клеток в 1 мкл. У больных с абсолютным числом нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл лечение следует прервать, пока этот показатель не превысит 1000 клеток в 1 мкл. Применение препарата Пегасис ® следует восстановить в дозе 90 мкг, контролируя число нейтрофилов.
Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется при снижении числа тромбоцитов менее 50000 клеток в 1 мкл. У больных с абсолютным числом тромбоцитов менее 25 000 клеток в 1 мкл препарат нужно отменить.
Рекомендации по лечению анемии, возникшей во время терапии
1) Рекомендуется уменьшить дозу рибавирина до 600 мг / сут (200 мг утром и 400 мг вечером) при таких ситуаций:
Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной.
2) Прием рибавирина необходимо прекратить за таких ситуаций:
патологии;
дозы у пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистых заболеваний.
После прекращения приема рибавирина и нормализации уровня гемоглобина возможно возобновление его приема в дозе 600 мг / сут с последующим повышением до 800 мг / сут на усмотрение врача. Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной (1000 мг или 1200 мг).
При непереносимости рибавирина следует продолжить монотерапии препаратом Пегасис ® .
Таблица 3. Коррекция дозы при возникновении побочных эффектов (см. Также выше)
Связанные с нарушением функции печени . У больных хроническим гепатитом отмечаются частые колебания повышенной активности функциональных печеночных проб. Как и при терапии другими препаратами интерферона альфа, при терапии препаратом Пегасис ® наблюдается повышение активности АЛТ выше показателя до лечения, в том числе и у пациентов с вирусологическим ответом. В клинических исследованиях у 8 из 451 пациента с хроническим гепатитом С, получавших комбинированную терапию, наблюдалось изолированное повышение активности АЛТ (которое превышало верхнюю границу нормы в ≥10 раз или которое превышало начальный уровень в ≥2 раза у пациентов с исходным уровнем активности АЛТ, что в 10 раз выше верхней границы нормы), которое исчезло без изменения дозы. При прогрессирующем повышении АЛТ у пациентов с вирусным гепатитом С, по сравнению с показателями до лечения, дозу Пегасис ® нужно сначала уменьшить до 135 мкг. Если активность АЛТ продолжает увеличиваться, несмотря на снижение дозы, или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками печеночной декомпенсации, препарат следует отменить.
У пациентов с хроническим гепатитом В возможно преходящее повышение уровня АЛТ, иногда превышающее верхнюю границу нормы в 10 раз и может свидетельствовать об иммунном клиренс. Лечение обычно не следует начинать, если активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 10 раз. При продолжении терапии необходим частый контроль уровня АЛТ. При снижении дозы или временной отмене препарата Пегасис ® терапия может быть продолжена или возобновлена после нормализации активности АЛТ.
Особые группы больных
Пожилой возраст . Для больных пожилого возраста коррекция рекомендуемой дозы 180 мкг один раз в неделю не нужна.
Почечная недостаточность . У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начинать лечение препаратом Пегасис ® следует с дозы 135 мкг в неделю (см. Раздел «Фармакокинетика в особых группах больных»). Независимо от начальной дозы и степени тяжести почечной недостаточности с такими пациентами необходимо тщательно наблюдать и снижать дозу в случае возникновения побочных реакций.
Печеночная недостаточность . Для больных с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) Пегасис ® эффективен и безопасен. У больных с декомпенсированным циррозом печени (класс В / С по Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода) применение препарата Пегасис ® не изучали (см. Раздел «Противопоказания»).
Применение препарата Пегасис ® новорожденным и детям до 3 лет противопоказано, поскольку препарат содержит бензиловый спирт (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Для детей и подростков в возрасте от 5 до 17 лет с хроническим гепатитом С и площадью поверхности тела (ППТ) более 0,7 м 2 рекомендуемая доза Пегасис ® и рибавирина указана в таблицах 4 и 5. Детям рекомендуется применять препарат Пегасис ® в предварительно наполненных шприцах. Пациентам, лечение которых начинается до даты их 18-летия, следует применять детскую дозу до завершения лечения.
Пегасис ® не следует применять детям, имеющим площадь поверхности тела менее 0,71 м 2 , поскольку на сегодня нет данных относительно указанной категории детей.
Для расчета площади поверхности тела рекомендуется применять формулу Мостеллер:
продолжительность лечения
Продолжительность лечения Пегасис ® в комбинации с рибавирином для детей с хроническим гепатитом С зависит от генотипа вируса. Продолжительность лечения у пациентов, инфицированных 2-м или 3-м генотипом, должно составлять 24 недели, у пациентов, инфицированных другими генотипами - 48 недель.
У пациентов, у которых определяется РНК ВГС несмотря на начальные 24 недели лечения, терапию следует прекратить, поскольку маловероятно, что у этих пациентов будет получена устойчивый вирусологический ответ при продолжении лечения.
Таблица 4. Рекомендации по дозировке препарата Пегасис ® для детей от 5 до 17 лет
Детям и подросткам в возрасте от 5 до 17 лет с хроническим гепатитом С рекомендуемая доза рибавирина рассчитывается в зависимости от массы тела, при этом целевая доза составляет 15 мг / кг в сутки, которую следует разделить на два приема. Для детей и подростков с массой тела 23 кг и выше схема дозирования с применением рибавирина в дозе 200 мг в таблетках представлена в таблице 5. Нельзя ломать таблетки рибавирина дозировкой 200 мг.
Таблица 5. Рекомендации по дозировке рибавирина для детей от 5 до 17 лет
Коррекция дозы учитывая нежелательные реакции у детей
У детей в зависимости от проявлений токсичности (см. Таблицу 6) существует 3 уровня коррекции дозы к приостановке или отмене лечения.
Таблица 6. Рекомендации по коррекции дозы препарата Пегасис ® у детей
При развитии токсических явлений, которые могут быть связаны с применением препарата Пегасис ® или рибавирина, можно снизить дозу одного или обоих препаратов. Кроме того, лечение рибавирином или комбинированное лечение препаратом Пегасис ® плюс рибавирин может быть отменено. Важно помнить, что рибавирин никогда нельзя применять в режиме монотерапии. Рекомендации по коррекции дозы в связи с токсичными явлениями, которые ассоциируются с применением препарата Пегасис ® и являются специфическими для детей, представлены в таблице 7. Если не указано иное, при возникновении токсических явлений следует придерживаться рекомендаций, приведенных для взрослых.
Таблица 7. Рекомендации по коррекции дозы через токсические явления у детей
У детей при возникновении токсических явлений, ассоциированных с применением рибавирина, таких как анемия, развившаяся на фоне лечения, следует снижать полную дозу рибавирина (см. Таблицу 8).
Таблица 8. Рекомендации по коррекции дозы рибавирина для детей
Опыт применения препарата Пегасис ® детям с хроническим гепатитом С в возрасте от 3 до 5 лет и пациентам, у которых предыдущая терапия была неэффективной ограничен. Нет данных о детях с коинфекцией ВГС / ВИЧ или с нарушением функции почек.
Передозировки.
Описаны случаи передозировки препарата Пегасис ® при применении препарата в течение двух дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и ежедневном применении в течение одной недели (суммарная доза 1260 мкг в неделю). Каких-либо необычных, серьезных и побочных эффектов, влияющих на лечение, не отмечалось. В клинических исследованиях при злокачественных новообразованиях почки и хроническом миелолейкозе препарат применяли в дозах до 540 и 630 мкг в неделю. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были слабость, повышение активности печеночных ферментов, нейтропения и тромбоцитопения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами.
Частота и степень тяжести наиболее распространенных побочных реакций при лечении препаратом Пегасис ® подобные отмеченных при лечении интерфероном альфа-2а. Наиболее распространенные побочные реакции при лечении препаратом Пегасис ® в дозе 180 мкг выражены, как правило, легко или умеренно и не требуют коррекции дозы или отмены препарата.
В течение курса терапии (48 недель) и при наблюдении без лечения (24 недели) профиль безопасности препарата Пегасис ® при ХГВ был сопоставимым с таковым при ХГС, хотя частота побочных эффектов при ХГВ была значительно меньше, за исключением частоты лихорадки. В 88% пациентов, получавших Пегасис ® , были отмечены нежелательные явления, по сравнению с 53% пациентов, получавших ламивудин. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 6% и 4% пациентов соответственно. У 5% пациентов, получавших Пегасис ® , и менее чем у 1% пациентов, получавших ламивудин, терапия была отменена в связи с нежелательными явлениями. Процент пациентов с циррозом, прекративших лечение, в каждой группе лечения был подобен такого в общей популяции.
Хронический гепатит С: пациенты, которые не ответили на предыдущее лечение
В целом профиль безопасности препарата Пегасис ® в комбинации с рибавирином у пациентов, которые не ответили на предыдущее лечение, был сопоставимым с таковым у пациентов, ранее не получавших лечения. В клиническом исследовании, которое включало 72-и 48-недельное лечение пациентов, не ответивших на предшествующую терапию пегилированным интерфероном альфа-2b / рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене препарата Пегасис ® и рибавирина в 6% и 7% соответственно при продолжительности лечения 48 недель и в 12% и 13% соответственно при длительности лечения 72 недели. Аналогично у пациентов с циррозом частота отмены терапии препаратом Пегасис ® и рибавирином была выше в группе больных, получавших лечение в течение 72 недель (13% и 15%), чем в группе больных, получавших лечение в течение 48 недель (6% и 6% ). В исследование не включались пациенты, у которых было отменено предыдущее лечение (пегилированным интерфероном альфа-2b / рибавирином) в связи с гематологической токсичистю.
В другом клиническом исследовании пациенты, которые не ответили на предшествующую терапию, с распространенным фиброзом или циррозом (3-6 баллов по шкале Ishak) и начальным уровнем тромбоцитов не более 50 000 / мм 3 , получали 48-недельный курс лечения. К гематологических расстройств, отмеченных в первые 20 недель исследования, принадлежала анемия (у 26% пациентов уровень гемоглобина составил 3 ) и тромбоцитопения (у 13% пациентов количество тромбоцитов была 3 ).
Профиль безопасности препарата Пегасис ® (монотерапия или комбинация с рибавирином) у больных с коинфекцией ВИЧ-ВГС был сопоставимым с таковым у пациентов с хроническим гепатитом С. В других нежелательных явлений, которые возникали в 1-2% пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС при лечении препаратом Пегасис ® / рибавирином, относятся: гиперлактацидемия / лактатацидоз, грипп, пневмония, эмоциональная лабильность, апатия, звон в ушах, боли в горле и гортани, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия.
Терапия препаратом Пегасис ® ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4 + - лимфоцитов в первые 4 недели лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4 + - лимфоцитов возвращалась к исходному уровню после снижения дозы или отмены терапии. Назначение препарата Пегасис ® не влияло негативно на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после окончания терапии. Данные о применении пациентам с количеством CD4 + - лимфоцитов менее 200 клеток / мкл ограничены.
Побочные реакции при монотерапии препаратом Пегасис ® хронического гепатита В и хронического гепатита С, а также при терапии препаратом Пегасис ® в комбинации с рибавирином хронического гепатита С
Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥1 / 1000 и <1/100), редко (> 1 / 10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна. В каждой группе по частоте побочные реакции приводятся в порядке убывания серьезности.
Инфекции и инвазии: часто - инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кандидоз полости рта, простой герпес, грибковые, вирусные и бактериальные инфекции; редко - пневмония, инфекции кожи; редко - эндокардит, наружный отит; частота неизвестна -сепсис.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): редко - новообразования печени.
Со стороны крови и лимфатической системы : часто - тромбоцитопения, анемия, лимфаденопатия; редко - панцитопения очень редко - апластическая анемия частота неизвестна - парциальное красноклеточная аплазия костного мозга.
Со стороны иммунной системы : иногда - саркоидоз, тиреоидит; редко - анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит очень редко - идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ангионевротический отек частота неизвестна - отторжение трансплантата печени и почек, болезнь Догта-Коянаги-Харада.
Эндокринные расстройства : часто - гипотиреоз, гипертиреоз редко - сахарный диабет редко - диабетический кетоацидоз.
Нарушение обмена веществ, метаболизма : очень часто - анорексия; редко - дегидратация.
Психические расстройства : очень часто - депрессия *, беспокойство, бессонница *; часто - эмоциональные расстройства, изменение настроения, агрессивность, нервозность, снижение либидо редко - суицидальные мысли, галлюцинации редко - суицид, психические расстройства; частота неизвестна - мания, биполярное расстройство, гомицидальни идеи.
Неврологические расстройства : очень часто - головная боль, головокружение *, нарушение концентрации внимания; - нарушение памяти, синкопальные состояния, слабость, мигрень, гипестезия, гиперестезия, парестезии, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость редко - периферическая невропатия; редко - кома, судороги, неврит лицевого нерва; частота неизвестна - ишемия головного мозга.
Со стороны органов зрения : часто - нарушение зрения, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия; редко - кровоизлияние в сетчатку; редко - неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, поражения сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы очень редко - потеря зрения; частота неизвестна - серьезные случаи расслоения сетчатки.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : часто - вертиго, боль в ухе; нечасто: потеря слуха.
Кардиальные и сосудистые нарушения : часто - тахикардия, сердцебиение, периферические отеки, приливы; иногда - артериальная гипертензия; редко - инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит, кардиомиопатия, кровоизлияние в мозг, васкулит частота неизвестна - ишемия периферических сосудов.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень часто - одышка, кашель; часто - одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отеки пазух, ринит, боли в горле иногда - свистящее дыхание; редко - интерстициальная пневмония (включая случаи с летальным исходом), эмболия легочной артерии.
Желудочно-кишечные расстройства: очень часто - диарея *, тошнота *, боль в животе *; часто - рвота, диспепсия, дисфагия, укрывания язвами слизистой оболочки ротовой полости, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта; редко - желудочно-кишечное кровотечение; редко - язва, панкреатит частота неизвестна - ишемический колит, пигментация языка.
Расстройства пищеварительной системы : редко - нарушение функции печени редко - печеночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи; часто - сыпь, повышенное потоотделение, псориаз, крапивница, экзема, кожные реакции, фотосенсибилизация, ночное потение; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто - миалгии, артралгии; часто - боли в спине, артрит, мышечная слабость, боли в костях, боли в шее, костно-мышечная боль, мышечные судороги редко - миозит; частота неизвестна - рабдомиолиз.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : часто - импотенция.
Со стороны мочевыделительной системы : редко - почечная недостаточность.
Общие нарушения : очень часто - лихорадка, озноб *, боль *, астения, слабость, раздражительность *, реакции в месте инъекции * часто - боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, приливы, жажда, снижение массы тела .
Травмы и отравления : редко - передозировка вещества.
* Указанные побочные реакции были распространены (≥ 1/100 и <1/10) у пациентов с ХГВ, получавших монотерапию препаратом Пегасис ® .
Описание отдельных побочных реакций
лабораторные показатели
Лечение препаратом Пегасис ® сопровождалось такими изменениями гематологических показателей: повышением активности АЛТ, гипербилирубинемией, электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия), гипо- и гипергликемии, гипертриглицеридемией.
При монотерапии препаратом Пегасис ® и при комбинированной терапии с рибавирином у 2% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ, что приводило к уменьшению дозы или прекращения лечения.
Терапия препаратом Пегасис ® ассоциировалась со снижением гематологических показателей (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения и снижением гемоглобина), которые улучшались при изменении дозы и возвращались к исходному уровню через 4-8 недель после прекращения терапии. У 24% пациентов, получавших 180 мкг препарата Пегасис ® и 1000-1200 мг рибавирина в течение 48 недель, наблюдалась нейтропения средней степени тяжести (абсолютное число нейтрофилов: 0,749-0,5 × 10 9 / л), а у 5% пациентов - тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <0,5 × 10 9 / л).
Антитела к интерферона : в 1-5% пациентов, получавших препарат Пегасис ® в монотерапии или комбинированное лечение препаратом Пегасис ® и рибавирином, отмечалось образование нейтрализующих антител к интерферона. Как и при терапии другими интерферонами, нейтрализующие антитела к интерферону чаще наблюдались при хроническом гепатите В. Однако корреляция между появлением антител и отсутствием ответа на лечение не выявлено.
Функция щитовидной железы : лечение препаратом Пегасис ® сопровождалось клинически существенными изменениями лабораторных показателей функции щитовидной железы, требовавших медицинского вмешательства. Частота возникновения (4,9%) этих изменений при терапии препаратом Пегасис ® и другими интерферонами одинакова.
Лабораторные показатели при коинфекции ВИЧ-ВГС: несмотря на то, что явления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС встречаются чаще, большинство из них корректируется изменением дозы и использованием факторов роста, и преждевременная отмена терапии требуется редко . Снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 500 клеток / мкл наблюдалось у 13% и 11% пациентов, получавших монотерапию препаратом Пегасис ® и терапию препаратом Пегасис ® / рибавирином соответственно. Снижение тромбоцитов ниже 50000 клеток / мл наблюдалось при монотерапии препаратом Пегасис ® у 10% пациентов, а при комбинированной терапии - у 8%. У 7% больных, получавших монотерапию препаратом Пегасис ® , и у 14% больных, получавших Пегасис ® / рибавирин, была зарегистрирована анемия (гемоглобин
В клиническом исследовании, в котором принимали участие 114 детей в возрасте от 5 до 17 лет, получавших лечение препаратом Пегасис ® в режиме монотерапии или препаратом Пегасис ® в комбинации с рибавирином, коррекция дозы была нужна примерно одной трети пациентов, чаще всего в связи с нейтропенией и анемией. В целом, профиль безопасности у пациентов детского возраста был сопоставимым с таковым у взрослых. В исследовании наиболее распространенными побочными реакциями у детей, получавших комбинированное лечение препаратом Пегасис ® и рибавирином, были гриппоподобное заболевания (91%), головная боль (64%), нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (56%), реакции в месте др "инъекций (45%). Полный перечень побочных реакций, о которых сообщалось в указанной группе лечения (n = 55), указано ниже. Комбинированная терапия препаратом Пегасис ® и рибавирином в течение 48 недель была приостановлена в 7 пациентов в связи с проблемами с безопасностью (депрессия, патология по результатам психиатрического исследования, транзиторная слепота, экссудаты сетчатки глаз, гипергликемия, сахарный диабет 1-го типа, анемия) . Большинство побочных реакций, о которых сообщалось в клинических исследованиях, были легкой или умеренной степени тяжести. Тяжелые побочные реакции наблюдались у 2 пациентов, получавших комбинированное лечение препаратом Пегасис ® и рибавирином (гипергликемия и холецистэктомия).
Инфекции и инвазии: часто - инфекционный мононуклеоз, стрептококковый фарингит, грипп, вирусный гастроэнтерит, кандидоз, гастроэнтерит, абсцесс зуба, ячмень, инфекция мочевыводящих путей, назофарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы : часто - анемия.
Нарушение обмена веществ, метаболизма : очень часто - снижение аппетита распространены -гипергликемия, сахарный диабет 1-го типа.
Психические расстройства : очень часто - бессонница; часто - депрессия, тревога, галлюцинации, патологическое поведение, агрессивность, гнев, дефицит внимания / гиперактивность.
Неврологические расстройства : очень часто - головная боль; - головокружение, нарушение внимания, мигрень.
Со стороны органов зрения : часто - преходящая слепота, экссудаты сетчатки, нарушения зрения, раздражение глаз, боль в глазах, зуд в глазах.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : часто - боль в ушах.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто - одышка, носовое кровотечение.
Желудочно-кишечные расстройства: очень часто - нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта; часто - боль в верхних отделах живота, стоматит, тошнота, стоматит, нарушения со стороны ротовой полости.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - сыпь, зуд, алопеция часто - отек лица, медикаментозное высыпания.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто - мышечно-скелетные боли; часто - боль в спине, боль в конечностях.
Со стороны мочевыделительной системы : часто - дизурия, недержание, расстройства со стороны мочевыделительной системы.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы часто - выделения из влагалища.
Общие нарушения : очень часто - гриппоподобные расстройства, реакции в месте инъекции, чувствительность, слабость, часто - повышение температуры, гематома в месте прокалывания сосуды, боль.
Обследование : часто - патология по результатам психиатрического исследования.
Хирургические и медицинские процедуры: распространенные - удаление зуба, холецистэктомия.
Обстоятельств : часто - проблемы с образованием.
У пациентов детского возраста наблюдалось угнетение роста (см. Раздел «Особенности применения»). У пациентов детского возраста, получавших комбинированное лечение препаратом Пегасис ® и рибавирином, наблюдалась задержка массы и роста, которая увеличилась за 48 недель терапии по сравнению с исходным уровнем. Во время лечения наблюдалось снижение «веса для данного возраста» и «роста для данного возраста» в Процентиль нормы для популяции. Через 2 года наблюдения после завершения лечения у большинства пациентов наблюдалось возвращение к исходной нормы кривой роста в процентили для веса и роста (средний процентиль для веса составлял 64% до начала лечения и 56% через 2 года после лечения, средний процентиль для роста составил 54% до начала лечения и 56% через 2 года после лечения). В конце лечения у 43% пациентов наблюдалось снижение веса на 15 процентили или больше, и у 25% (13 из 53) пациентов - снижение роста на 15 процентили или больше по нормативной кривой роста. Через 2 года после лечения 16% (6 из 38) пациентов остались на 15% или более ниже их первоначальной кривой веса и 11% (4 из 38) остались на 15 процентили или более ниже их первоначальной кривой роста.
55% (21 из 38) пациентов, завершивших участие в оригинальном исследовании, включенные в дальнейшее расширенное исследование продолжительностью до 6 лет после лечения. Исследование показало, что восстановление роста на 2-м году после лечения сохранялось до 6 лет после лечения. Для нескольких пациентов, у которых на 2-м году после лечения наблюдалось снижение роста на 15 или более Процентиль ниже их первоначальной кривой роста, эти данные или вернулись к изначально сравниваемых уровней Процентиль на 6-м году после лечения, или были обнаружены повязкам связан с лиуванням причинный фактор. Объем доступных данных недостаточен чтобы делать вывод что подавление роста через использование препарата Пегасис ® всегда обратимым.
Снижение дозы или отмена лечения могут быть необходимы при снижении уровня гемоглобина, уменьшении числа нейтрофилов и тромбоцитов (см. Таблицы 3 и 7). В большинстве случаев отклонения лабораторных показателей, которое наблюдалось во время клинического исследования, вернулось к исходному уровню вскоре после прекращения лечения.
3 года.
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 ° С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать.
Поскольку исследований совместимости не проводилось, лекарственное средство не следует смешивать с другими препаратами.
1 предварительно наполненный шприц по 90 мкг / 0,5 мл вместе с 1 стерильной иглой для инъекций (игла для инъекций вложена в пластмассовый контейнер) в картонной коробке.
По рецепту.
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария.
Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцария.
Людям с нарушением зрения 