действующее вещество: Саffeine citrate;
1 мл лекарственного средства содержит 20 мг кофеина цитрат (эквивалентно 10 мг кофеина)
вспомогательные вещества: кислота лимонная моногидрат, натрия; вода для инъекций.
Раствор для инфузий и орального применения.
Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор без видимых механических частиц.
Психоаналептики, деривативы ксантина.
Код АТХ N06BC01.
Фармакодинамика.
механизм действия
Кофеин структурно связан с метилксантинами теофиллином и теобромином. Большинство его эффектов связаны с антагонизмом аденозиновых рецепторов подтипов А 1 и А 2А , что продемонстрировано анализами связывания рецепторов и наблюдается при концентрациях, примерно равны терапевтическим концентрациям в данных показаний.
фармакодинамические эффекты
Основным действием кофеина является стимуляция центральной нервной системы. Она является основой действия кофеина при апноэ у недоношенных новорожденных и имеет несколько механизмов, включая:
Терапевтическая эффективность и безопасность
Терапевтическая эффективность кофеина цитрата была оценена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования, в котором сравнивали действие кофеина цитрата с плацебо у 85 недоношенных новорожденных (гестационный возраст от 28 до 33 недель), имевших апноэ недоношенных новорожденных. Дети получали внутривенно ударную дозу кофеина 20 мг / кг. Затем внутривенно или перорально (через зонд для кормления) вводилась ежедневная поддерживающая доза 5 мг / кг в течение 10-12 дней. Протокол позволял "меры спасения" с открытым терапией кофеина цитратом в случае, если апноэ оставалось неконтролируемым. В этом случае дети получали повторную ударную дозу кофеина 20 мг / кг после 1-го дня терапии до 8-го дня.
Количество дней без апноэ при терапии кофеина цитратом была больше (3,0 дня против 1,2 дня при применении плацебо, р = 0,005); также процент пациентов, не имевших апноэ в течение 8 и более дней, был выше (22% для кофеина против 0% для плацебо).
В ходе недавно проведенного многоцентрового исследования с плацебо-контролем (n = 2006) было изучено краткосрочные и долгосрочные (18-21 месяц) показатели недоношенных новорожденных, получавших терапию кофеина цитратом. Пациенты в рандомизированном порядке получали внутривенную ударную дозу кофеина цитрат 20 мг / кг, после чего ежедневно получали поддерживающую дозу 5 мг / кг. В случае сохранения апноэ ежедневная поддерживающая доза могла быть увеличена до максимума - 10 мг / кг. Корректировка поддерживающей дозы осуществлялось еженедельно, исходя из изменений в весе тела, доза могла вводиться перорально, в случае если пациент переносил полное энтеральное кормление. В результате терапии кофеином происходило снижение показателя бронхопульмонарнои дисплазии [относительный риск (95% CI) 0,63 (от 0,52 до 0,76)] и повышение показателей выживаемости без нарушений неврологического развития [относительный риск (95% CI) 0,77 (от 0,64 до 0,93)].
Масштаб и направление воздействия кофеина на смертность и инвалидизацию колебались в зависимости от степени респираторной поддержки, в которой нуждались новорожденные при рандомизации, демонстрируя большую эффективность у новорожденных, получавших поддержку [относительный риск (95% CI) смертности и инвалидизации - см. таблицу ниже].
Смертность и инвалидизация в группе с респираторной поддержкой до начала исследования
Фармакокинетика.
Кофеина цитрат распадается в водном растворе. Цитратная группа быстро метаболизируется при инфузии или оральном введении.
всасывания
Действие кофеина в составе кофеина цитрата наступает в течение нескольких минут после начала инфузии. После приема 10 мг кофеина на 1 кг веса недоношенным новорожденным пиковая концентрация кофеина в плазме (C макс ) колеблется от 6 до 10 мг / л, а среднее время достижения максимальной концентрации (t макс ) колеблется в пределах от 30 минут до 2:00. Степень всасывания не зависит от состава смеси для кормления, но t макс может быть больше.
распределение
Кофеин быстро попадает в мозг после введения кофеина цитрата. Концентрация кофеина в спинно-мозговой жидкости недоношенных новорожденных примерно равна концентрации в плазме. Средний объем распределения (V р ) кофеина у новорожденных (0,8 - 0,9 л / кг) является несколько выше, чем у взрослых пациентов (0,6 л / кг). Данные о связывания протеинов плазмы у новорожденных и младенцев отсутствуют. У взрослых средний показатель связывания протеинов плазмы in vitro , как сообщается, составляет 36%.
Кофеин проникает через плаценту в кровоток плода и выделяется в грудное молоко.
Метаболизм
Метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных очень ограниченным из-за недостаточного развития печеночной ферментной системы, и большая часть действующего вещества выводится с мочой. Печеночный цитохром Р450 1А2 (CYP1A2) участвует в биотрансформации кофеина у лиц старшего возраста.
Имеются сообщения о взаимной конверсии между кофеином и теофиллином у недоношенных новорожденных; уровень кофеина составляет около 25% уровня теофиллина после введения теофиллина и ожидается, что около 3-8% введенного кофеина конвертируется в теофиллин.
вывод
У новорожденных в раннем возрасте вывода кофеина происходит значительно медленнее, чем у взрослых в связи с недостаточно развитой функцией печени и / или почек. У новорожденных младенцев клиренс кофеина почти полностью происходит за счет почечного выведения. Средняя продолжительность полувыведения (t 1/2 ) доли кофеина, выведенного в первичном виде с мочой (А е ) у младенцев обратно пропорционально связаны с гестационным / постменструальном возрастом. У новорожденных t 1/2 составляет примерно 3 - 4 дня, а А е составляет примерно 86% (в течение 6 дней). На девятом месяце метаболизм кофеина приближается к показателям взрослого человека (t 1/2 = 5:00, а е = 1%).
Исследования фармакокинетики кофеина у новорожденных с печеночной или почечной недостаточностью не проводились.
При наличии значительных поражений печени, учитывая значительный потенциал к аккумуляции, требуется снижение ежедневной поддерживающей дозы, при этом размер дозы должен определяться исходя из показателей уровня кофеина в крови. У недоношенных новорожденных с холестатичним гепатитом было выявлено более длительный период полувыведения кофеина при увеличении концентрации кофеина в плазме более нормы колебаний, что позволяет предположить потребность в особенно осторожном дозировке для таких пациентов.
Лечение первичного апноэ у недоношенных новорожденных.
Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательных веществ.
У недоношенных новорожденных происходит взаимопревращения между кофеином и теофиллином. Эти активные вещества не должны использоваться одновременно.
Цитохром P450 1A2 (CYP1A2) является основным ферментом, участвующим в метаболизме кофеина в организме человека. Таким образом, кофеин обладает потенциалом к взаимодействию с действующими веществами, являющимися субстратами для CYP1A2, ингибируют CYP1A2 или индуцируют CYP1A2. Однако метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных младенцев ограничен в связи с недостаточной зрелостью их печеночной ферментной системы.
Несмотря на ограниченность имеющихся данных о взаимодействии кофеина с другими действующими веществами у недоношенных новорожденных младенцев, возможно снижение дозы кофеина цитрата после введения действующих веществ, которые снижают скорость выведения кофеина у взрослых (например, циметидин и кетоконазол). Также может потребоваться повышение дозы кофеина цитрата после введения действующих веществ, которые повышают скорость выведения кофеина (например, фенобарбитал и фенитоин). Если есть сомнения относительно возможного взаимодействия, необходимо осуществлять мониторинг концентрации кофеина в плазме.
Поскольку чрезмерное развитие микрофлоры в кишечнике может быть связан с развитием некротических энтероколитов, одновременное введение кофеина цитрата и лекарственных средств, угнетающих желудочную секрецию (блокаторы Н2 антигистаминных рецепторов или ингибиторы протонного насоса) теоретически повышает риск некротических энтероколитов.
Одновременное введение кофеина и доксапраму может усилить их стимулирующее действие на сердечно-сосудистую, дыхательную и центральную нервную систему. Если же показано одновременное применение этих препаратов, необходимо вести внимательный мониторинг сердечного ритма и артериального давления.
апноэ
Апноэ у недоношенных новорожденных диагностируется методом исключения. Другие причины апноэ (например, расстройства центральной нервной системы, первичная легочная недостаточность, анемия, сепсис, метаболические расстройства, сердечно-сосудистые расстройства, обструктивное апноэ) должны быть исключены или должна быть проведена их надлежащая терапия до начала терапии кофеина цитратом. Отсутствие эффективности терапии кофеином (при необходимости, подтвержденная показателем уровня в плазме) может свидетельствовать о других причинах апноэ.
употребление кофеина
У новорожденных детей, чьи матери употребляли большой объем кофеина до родов, базовая концентрация кофеина в плазме должна быть определена до начала терапии кофеина цитратом, поскольку кофеин проникает через плаценту к обмену веществ плода.
Матери новорожденных детей, проходящих терапию кофеина цитратом, не должны употреблять пищу, напитки или лекарственные средства, содержащие кофеин, поскольку кофеин попадает в грудное молоко.
теофиллин
У новорожденных детей, ранее получавших терапию теофиллином, необходимо определить базовую концентрацию кофеина, прежде чем начать терапию кофеина цитратом, поскольку у новорожденных теофиллин метаболизируется в кофеин.
эпилептические припадки
Кофеин является стимулятором центральной нервной системы. Есть сообщения о нападениях при его передозировке. С особой осторожностью следует применять кофеина цитрат для новорожденных, имеющих расстройства, связанные с эпилептическими припадками.
Сердечно-сосудистые реакции
В опубликованных исследованиях было показано, что употребление кофеина приводит к увеличению частоты сердечных сокращений, выброса объема крови из левого желудочка сердца и систологичного объема сердца. Таким образом кофеина цитрат необходимо применять с осторожностью новорожденных, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Существует доказательство того, что кофеин вызывает тахиаритмии у предрасположенных к этому людей. У новорожденных это обычно просто синусовая тахикардия. Если были какие-то необычные нарушения ритма на кардиотокограф (КТГ) до рождения ребенка, кофеина цитрат следует вводить с осторожностью.
Почечная и печеночная недостаточность
Недоношенным новорожденным младенцам с нарушением функции почек или печени вводить кофеина цитрат необходимо с осторожностью. Во избежание интоксикации в этой категории пациентов необходимо определять дозы на основе мониторинга концентрации кофеина в плазме.
некротический энтероколит
Некротический энтероколит является распространенной причиной заболеваемости и смертности среди недоношенных новорожденных. Имеются сообщения о возможной связи между применением метилксантинов и развитием некротического энтероколита. Однако причинно-следственная связь между применением кофеина или других метилксантинов и некротическим энтероколитом не установлена. Все недоношенные новорожденные младенцы, а особенно те, что получают терапию кофеина цитратом, должны проходить внимательный мониторинг на предмет развития некротического энтероколита.
Кофеина цитрат следует применять с осторожностью для детей, страдающих гастроэзофагеальный рефлюкс, потому что лечение может усилить это состояние.
Кофеина цитрат ускоряет метаболизм, что может привести к повышению потребности в энергии и питании в течение терапии.
Диурез и потеря электролитов, вызванные кофеина цитратом, могут потребовать коррекции водного и электролитного баланса.
Применение в период беременности или кормления грудью.
беременность
В исследованиях на животных кофеин в больших дозах продемонстрировал эмбриотоксичность и тератогенность. Такие эффекты не связаны с краткосрочным введением в группе недоношенных новорожденных.
лактация
Кофеин выделяется в грудное молоко и быстро проникает через плаценту в кровоток плода.
Кормящим новорожденных детей, получающих терапию кофеина цитратом, следует избегать употребления пищи, напитков и лекарственных средств, содержащих кофеин.
У новорожденных детей, чьи матери употребляли большое количество кофеина до родов, базовая концентрация кофеина в плазме должна быть определена до начала лечения кофеина цитратом.
фертильность
Влияние на репродуктивную систему, наблюдавшийся у животных, отсутствует у недоношенных новорожденных.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Отсутствует.
Начало терапии кофеина цитратом допускается под наблюдением врача с опытом проведения реанимационных мероприятий у новорожденных. Лекарственное средство предназначается исключительно в отделении реанимации новорожденных при наличии соответствующего оборудования для наблюдения и мониторинга.
дозировка
Рекомендуемая доза для младенцев, впервые проходят терапию, составляет 20 мг кофеина цитрата на 1 кг массы тела путем медленной инфузии в течение 30 минут с применением шприцевого инфузомата или иного регулируемого устройства для инфузий. Через 24 часа допускается введение поддерживающих доз из расчета 5 мг на 1 кг массы тела путем медленной инфузии в течение 10 минут через каждые 24 часа. В качестве альтернативы допускается оральное введение поддерживающих доз из расчета 5 мг на 1 кг массы тела каждые 24 часа с применением таких устройств, как назогастральный зонд.
Рекомендуемые ударная и поддерживающая дозы кофеина цитрата указано в таблице с разъяснением соотношение между объемом вводимого препарата и объему введенного кофеина цитрата.
Доза, выраженная как доза кофеина составляет половину дозы, выраженной в кофеина цитрат (20 мг кофеина цитрата эквивалентно 10 мг кофеина).
* Начало через 24 часа после введения ударной дозы
В случае отсутствия надлежащего терапевтического эффекта у недоношенных новорожденных после введения рекомендованной ударной дозы допускается введение повторной ударной дозы в пределах 10-20 мг / кг через 24 часа.
В случае отсутствия надлежащего терапевтического эффекта можно рассмотреть вопрос повышения поддерживающей дозы в размере 10 мг / кг с учетом аккумуляционного потенциала кофеина, связанного с его длительным периодом полувыведения у недоношенных новорожденных и прогрессивным повышением способности метаболизировать кофеин с увеличением гестационного возраста. При наличии клинических показаний необходимо вести мониторинг уровня кофеина в плазме. В случае отсутствия надлежащего терапевтического эффекта после введения повторной ударной или поддерживающей дозы в размере 10 мг / кг / день диагноз апноэ у новорожденных может потребовать пересмотра.
Корректировка дозы и мониторинг
Необходимо периодически контролировать концентрацию кофеина в плазме во время лечения, особенно, если не наблюдается улучшения или появились признаки токсичности.
Также может потребоваться скорректировать дозу в соответствии с решением врача, принятого на основе мониторинга концентрации кофеина в плазме при наличии факторов риска, таких как:
Рекомендуется определить базовый уровень кофеина:
Период полувыведения кофеина у недоношенных новорожденных является длительным обычного, а в связи с его высоким потенциалом к аккумуляции, может потребоваться более длительный мониторинг состояния детей, прошедших более длительное лечение.
Образцы крови для мониторинга необходимо отбирать непосредственно перед введением следующей дозы при отсутствии эффективности терапевтического лечения и через 2 - 4:00 после введения в случае подозрения на токсикацию.
Несмотря на то, что терапевтический уровень кофеина в плазме не определен в литературных источниках, в ходе исследований уровень кофеина, ассоциировался с терапевтической эффективностью, находился в пределах от 8 до 30 мг / л. Вопрос безопасности обычно не поднимались в случае нахождения уровня кофеина в пределах 50 мг / л.
продолжительность терапии
Оптимальную продолжительность лечения не определена. В результатах недавно проведенного многоцентрового исследования на недоношенных новорожденных сообщалось о продолжительности терапии в 37 дней.
В клинической практике лечения обычно продолжается до новорожденными гестационного возраста 37 недель, в рамках которого первичное апноэ обычно проходит. Однако это ограничение может быть пересмотрено врачом в отдельных случаях, в зависимости от эффективности лечения, наличия случаев апноэ несмотря на терапию или другие клинические факторы. Рекомендуется прекратить введение кофеина цитрата при отсутствии значимых случаев апноэ в течение 5-7 дней.
В случае повторных проявлений апноэ введения кофеина цитрата необходимо восстановить с поддерживающей дозы или половины ударной дозы, в зависимости от промежутка времени между прекращением введения кофеина цитрата и восстановлением случаев апноэ.
В связи с замедленным выведением кофеина у этой группы пациентов требования по снижению дозы и прекращения лечения отсутствуют.
В связи с риском повторных случаев апноэ после прекращения терапии кофеина цитратом необходимо продолжать мониторинг состояния пациента в течение примерно одной недели.
Печеночная и почечная недостаточность
Безопасность кофеина цитрата для пациентов с почечной недостаточностью не была доказана. При наличии почечной недостаточности аккумулирующий потенциал растет. Необходимо уменьшить ежедневную поддерживающую дозу кофеина цитрата в соответствии с показателем уровня кофеина в плазме.
У пациентов с очень малым гестационным возрастом клиренс кофеина не зависит от функции печени. Печеночный метаболизм кофеина развивается постепенно в течение нескольких недель после рождения, а у младенцев старшего возраста печеночная недостаточность может требовать мониторинга уровня кофеина в плазме и коррекции дозы.
способ введения
Кофеина цитрат может вводиться методом инфузии или орально. Не допускается введение лекарственного средства методом внутримышечной, подкожной, интратекальной или интраперитонеальной инъекции.
При внутривенном введении кофеина цитрат вводится методом контролируемой инфузии с использованием шприцевого инфузомата или другого устройства для контролируемых инфузий. Кофеина цитрат может вводиться без разведения или разведенным стерильными растворами для инфузий, такими как раствор глюкозы 50 мг / мл (5%), натрия хлорид 9 мг / мл (0,9%) или кальция глюконат 100 мг / мл (10%), немедленно после извлечения из ампулы.
Дети.
Препарат применяют недоношенным новорожденным.
Согласно опубликованным данным, после передозировки уровень кофеина в плазме находился в пределах от 50 мг / л до 350 мг / л.
симптомы
В литературных источниках сообщение о симптомах передозировки кофеина у недоношенных новорожденных включают гипогликемию, гипокалиемии, мелкий тремор конечностей, возбужденное состояние, гипертонию, опистотонуса, тонико-клонические судороги, эпилептические припадки, тахипноэ, тахикардия, рвота, раздражение желудка, желудочно-желудочное кровотечение, лихорадку , синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, повышенный уровень мочевины в крови и лейкоцитоз, неконтролируемую подвижность челюсти и губ. Один из случаев передозировки кофеина, как сообщается, был затруднен интравентрикулярного кровотечением и длительными неврологическими осложнениями. Сообщение о летальных случаях в результате передозировки кофеина среди недоношенных новорожденных отсутствуют.
Действия в случае передозировки
В случае передозировки кофеина проводится преимущественно симптоматическая и поддерживающая терапия. Необходимо осуществлять мониторинг уровня калия и глюкозы и принимать меры для корректировки гипокалиемии и гипергликемии. Исследования показали, что уровень кофеина в плазме снижается после заменяемого переливания крови. Терапия судом может проводиться введением антиконвульсантов (диазепам или барбитураты, такие как пентобарбитал натрия или фенобарбитал).
Сведения о фармакологии и токсикологии кофеина и других метилксантинов дают информацию о возможных побочных реакциях на кофеина цитрат. Описанная действие включает стимуляцию центральной нервной системы, такую как раздражительность, возбужденное состояние, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, влияния на сердечно-сосудистую систему, такие как тахикардия, гипертензия и увеличение систологичного объема сердца. Эти эффекты дозозависимы и могут требовать измерения концентрации в плазме и снижение дозы.
Побочные реакции, которые могут быть связаны с кофеина цитратом и о которых сообщалось в медицинской литературе, перечисленные ниже по классам систем органов и частотой обнаружения (MedDRA).
Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100), редкие (от ≥ 1 / 10000 до <1/1000), очень редкие (<1/10000) и неизвестно (невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).
Описание некоторых побочных реакций
Некротические энтероколиты является распространенным фактором смертности и заболеваемости среди недоношенных новорожденных детей. Есть сведения о возможной связи между применением метилксантинов и возникновением некротических энтероколитов. Однако причинно-следственная связь между применением кофеина или других метилксантинов и некротическими энтероколитами не установлена.
В двойном слепом исследовании с плацебо-контролем кофеина цитрата с 85 недоношенных новорожденных некротические энтероколиты были диагностированы у слепой фазе исследования в 2-х детей, получавших активную терапию, в 1-ой ребенка, получавшей плацебо, и в 3-х детей, получавших кофеин в течение открытой фазы исследования. Трое из детей, имевших некротические энтероколиты ходе исследования, умерли. Большое многоцентровое исследование (n = 2006) долгосрочных результатов у недоношенных новорожденных, получавших терапию кофеина цитратом, не продемонстрировали повышение частоты некротических энтероколитов в группе кофеина по сравнению с плацебо. Все недоношенные новорожденные, получающих терапию кофеина цитратом, должны проходить тщательный мониторинг на предмет развития некротических энтероколитов.
Наблюдались повреждения мозга, судороги и глухота, но они были более частыми в группе плацебо.
Кофеин способен подавлять синтез эритропоэтина и соответственно снижать содержание гемоглобина при длительном применении.
Временные снижение уровня тироксина (Т4) отмечались у младенцев в начале терапии, но они не продолжались в течение всей терапии.
Имеющиеся данные не свидетельствуют о каких-либо длительные побочные реакции на терапию кофеином у новорожденных со стороны неврологического развития, задержки увеличение веса или сердечно-сосудистой, пищеварительной или эндокринной систем. Кофеин не усиливает церебральной гипоксии и не обременяет последствия любых повреждений, но такую возможность не следует полностью исключать.
Сообщение о подозреваемых побочные реакции
Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства важны. Необходимо продолжать вести мониторинг соотношения «польза / риск" лекарственного средства.
3 года.
После открытия ампулы - немедленно использовать лекарственное средство.
Хранить при температуре не выше 25 ° C в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Раствор для инфузий и орального применения по 1 мл в ампуле; по 5 ампул в контурной ячейковой упаковке, 2 контурные упаковки в картонной коробке.
По рецепту, только в условиях стационара.
Альфа Вассерманн С.п.А. / Alfa Wassermann S.р.A.
Кьеза ФАРМАСЬЮТИКАЛ ГмбХ / Chiesi Pharmaceuticals GmbH
ул. Энрико Ферми, 1 - 65020 Аланна (провинция Пескара), Италия / Via Enrico Fermi, 1 - 65020 Alanno (PE), Italy.
ул. Гонзагагассе 16/16, 1010 Вена, Австрия / Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austria.
Людям с нарушением зрения 