действующее вещество: деносумаб;
1 мл раствора содержит 60 мг деносумабу;
вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, сорбит (E 420), полисорбат 20 (только в предварительно заполненном шприце), вода для инъекций.
Раствор для инъекций.
Лекарственные средства для лечения заболеваний костей, другие лекарственные средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Код АТС M05B X04.
Лечение остеопороза у женщин постменопаузального периода и мужчин с повышенным риском возникновения переломов.
Лечение потери костной массы у мужчин с повышенным риском возникновения переломов позвонков, которые получают гормоносупресивну терапию в связи с раком предстательной железы.
Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата. Гипокальциемия.
Препарат применяют подкожно.
дозировка
Рекомендуемая доза Пролиа - одна подкожная инъекция 60 мг 1 раз каждые 6 месяцев, вводится в бедро, живот или наружную поверхность плеча.
На фоне этой терапии пациенты как дополнение должны получать препараты и пищевые добавки, содержащие кальций и витамин D (см. Раздел «Особенности применения»).
способ применения
Препарат для подкожного введения. Препарат должен применяться лицами, должным образом обучены технике инъекционного введения.
Перед применением раствор Пролиа необходимо осмотреть на наличие твердых частиц или изменения цвета. Раствор можно использовать, если он помутнел или изменил свой цвет. НЕ встряхивать. Для предотвращения дискомфорта в месте инъекции необходимо дать предварительно заполненном шприце нагреться до комнатной температуры (до 25 ° C) перед инъекцией и вводить препарат медленно. Нужно ввести все содержимое предварительно заполненного шприца. Любое количество лекарственного средства, оставшейся в предварительно заполненном шприце после инъекции, следует ликвидировать.
почечная недостаточность
Изменять дозу препарата для лечения больных с почечной недостаточностью не требуется (см. Раздел «Особенности применения» по рекомендациям по контролю за содержанием кальция).
печеночная недостаточность
Безопасность и эффективность деносумабу для лечения пациентов с печеночной недостаточностью не изучали.
Больные пожилого возраста
Изменять дозу препарата для лечения пациентов пожилого возраста не требуется.
Побочные реакции классифицированы в следующие группы в соответствии с частотой их возникновения:
В рамках каждой группы побочные реакции указаны по частоте и системой и представлены в порядке убывания частоты.
1 См. «Особенности применения»
2 у мужчин с раком предстательной железы, получавших гормональную терапию.
3 в клинических исследованиях сообщалось о случаях возникновения атипичных переломов бедра у больных, которые лечились Пролиа.
Данные послерегистрационного наблюдения
реакции гиперчувствительности
У больных, лечившихся Пролиа, возникали реакции гиперчувствительности включавшие высыпания, крапивницу, припухлость лица, эритема и анафилактические реакции.
тяжелая гипокальциемия
У больных с повышенным риском возникновения гипокальциемии, которые получали Пролию сообщалось о случаях тяжелой симптоматической гипокальциемии.
Мышечно-скелетные боли
У больных, оримувалы Пролию сообщалось о мышечно-скелетные боли, включая тяжелые случаи.
Не было получено данных о передозировке препарата. При дозах до 180 мг каждые 4 недели (кумулятивная доза - до 1080 мг за 6 месяцев) не наблюдалось других, кроме уже перечисленных побочных эффектов.
беременность
Данные о безопасности применения препарата беременным пока отсутствуют. Препарат Пролиа не рекомендуется для применения в период беременности.
Женщинам, которые забеременели во время лечения Пролиею, следует содействовать возможности быть включенными в Программу наблюдения за беременными компании Амджен. Для этого женщина или ее врач должны обратиться в местный офис компании ГлаксоСмитКляйн.
кормление грудью
Неизвестно, деносумаб выводится в грудное молоко. Решение об отказе от грудного вскармливания или от лечения Пролиа следует принимать, взвешивая преимущества грудного вскармливания для ребенка и лечения Пролиа для матери. При необходимости лечения следует отказаться от грудного вскармливания.
фертильность
Данных о влиянии деносумабу на фертильность человека нет.
Препарат Пролиа не рекомендуется для применения у детей, поскольку его безопасность и эффективность для пациентов детского возраста не установлены. В экспериментальных исследованиях на животных ингибирования рецептора-активатора ядерного фактора kB (RANK) / лиганда RANK (RANKL) сопровождалось ингибированием роста костей и задержкой прорезывания зубов.
Пополнение кальция и витамина D
Для всех пациентов очень важно адекватное потребление кальция и витамина D.
гипокальциемия
Важно идентифицировать пациентов с риском возникновения гпокальциемии и скорректировать гипокальциемии с помощью адекватного употребления кальция и витамина D до начала лечения препаратом. Во время лечения, особенно в первые несколько недель рекомендуется клинический мониторинг уровня кальция в крови пациентов, склонных к развитию гипокальциемии. Если у любого пациента на фоне лечения препаратом можно заподозрить симптомы гипокальциемии (см раздел «Побочные реакции»), следует определить уровень кальция.
инфекции кожи
У пациентов, принимающих Пролиа, могут возникнуть инфекции кожи (в основном целлюлит), приводящих к госпитализации (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациентам необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появятся симптомы или признаки целлюлита.
остеонекроз челюсти
По данным клинических исследований и послерегистрационного спостерження у пациентов, получавших деносумаб в дозе 60 мг каждые 6 месяцев, сообщалось о единичных случаях возникновения остенекрозу челюсти. В клинических исследованиях с привлечением пациентов с распространенным раком, которые лечились деносумабом в дозе 120 мг каждый месяц, случаи остеонекроза челюсти возникали часто.
К известным факторам риска возникновения остеонекроза челюсти принадлежат предыдущее лечение бисфосфонатами, пожилой возраст, плохая гигиена полости рта, инвазивные стоматологические процедуры (экстракции зубов, зубные импланты, хирургические вмешательства в полости рта), коморбидные нарушения (например имеющиеся заболевания зубов, анемия, коагулопатии, инфекции ), курение, установленный диагноз рака с поражением костей, сопутствующая терапия (например химиотерапия, антиангиогенная биологические препараты, кортикостероиды, радиотерапия головы и шеи).
Перед лечением Пролиа больным с сопутствующими факторами риска нужна предварительная консультация стоматолога с проведением соответствующих профилактических мероприятий.
Во время лечения Пролиа следует придерживаться соответствующих правил гигиены полости рта, проходить регулярные профилактические осмотры у своего стоматолога и немедленно сообщать о любых оральных симптомов, включая подвижность зубов, боль или отеки во время лечения препаратом Пролиа.
Во время лечения такие пациенты должны по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. В случае возникновения остеонекроза челюсти у больных, которые лечатся препаратом Пролиа, оперативное вмешательство на челюсти может обострить болезнь. Возникновение остеонекроза челюсти во время лечения требует проведения врачом пациента вместе со стоматологом или хирургом клинической оценки и составления плана лечения пациента, основанный на индивидуальной оценке соотношения риска / пользы от временной остановкой лечения Пролиа пока остеонекрозе челюсти не будет преодолено и факторы риска не будут смягчены.
Атипичные переломы бедра
У больных, которые лечились Пролиею, сообщалось о случаях атипичных переломов бедра (см. Раздел «Побочные реакции»). Атипичные переломы бедра могут возникать при маленьких травмах или при отсутствии травм в пидвертельний или диафизальний области бедра и могут быть двусторонними. Эти переломы характеризуются специфическими радиографическая показателям. Атипичные переломы бедра также сообщались у пациентов с определенными коморбидными состояниями (например, дефицитом витамина D, ревматоидным артритом, гипофосфатазия) и при применении определенных лекарств (например, бисфосфонатов, глюкокортикоидов, ингибиторов протонной помпы). Такие явления также возникали без антирезорбтивными терапии. Во время лечения Пролиею пациентов следует предупредить о необходимости уведомления о новых или необычных случаях боли в бедренной кости, бедре или в паховой области. Пациентов, которые имеют такие симптомы, необходимо обследовать на наличие неполных переломов бедра, обследованию также подлежит бедро с противоположной стороны.
Сухой природный каучук
Колпачок иглы на предварительно заполненном шприце одноразового использования содержит сухой природный каучук (производное латекса), что может привести к аллергической реакции.
Совместное лечение с другими лекарственными средствами, содержащими деносумаб
Пациенты, которые лечатся Пролиею, не должны одновременно принимать другие лекарственные средства, содержащие деносумаб (для профилактики поражений костной системы у взрослых больных с костными метастазами из солидных новообразований).
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
сопутствующие вещества
Пациенты с редкой врожденной непереносимостью фруктозы не должны применять препарат Пролиа. Препарат содержать менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 60 мг, то есть, по сути, является свободным от натрия.
Препарат Пролиа не имеет или имеет очень незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.
Исследований по изучению взаимодействия не проводилось.
Клинических данных относительно взаимодействия деносумабу и гормональной заместительной терапии (эстрогенов) нет, однако потенциальная возможность фармакодинамического взаимодействия считается низкой.
По данным исследования женщин постменопаузального периода, которые были переведены с предшествующей терапии алендронатом на лечение деносумабом, фармакокинетика и фармакодинамика деносумабу не изменились после предыдущего применения алендроната.
Пролиа (60 мг подкожно) не влияет на фармакокинетику мидазолама, что метаболизируется с помощью цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4). Это свидетельствует об отсутствии влияния препарата на фармакокинетику лекарственных средств, которые метаболизируются этим ферментом.
Фармакодинамика.
Деносумаб - это моноклональное антитело человека (IgG2), мишенью для которого является RANKL, с которым препарат связывается с высокой аффинностью и специфичностью, предотвращая активации его рецептора RANK на поверхности прекурсоров остеокластов и остеокластов. Предотвращение взаимодействия RANKL / RANK подавляет образование остеокластов, ухудшает их функционирования и жизнеспособность, таким образом уменьшая резорбцию как трубчатых, так и губчатых костей.
Лечение препаратом Пролиа быстро уменьшает уровень костного ремоделирования, достигая самого низкого уровня сывороточного маркера резорбции костей - С-телопептида коллагена 1 типа (CTX) (85% уменьшение) - через 3 дня и сохраняется в течение всего интервала между дозами. В конце каждого периода после введения дозы препарата эффект снижения уровня CTX был частично ослаблен: с максимального снижения более чем на 87% до снижения примерно более чем на 45% (в диапазоне от 45 до 80%), что отражает возвратность эффектов деносумабу относительно ремоделирования костной ткани после снижения сывороточного уровня препарата. При продолжении терапии эти эффекты сохранялись.
Маркеры ремоделирования костной ткани в целом достигали уровней, на которых они были до начала лечения, в течение 9 месяцев после введения последней дозы. После повторного инициирования лечения уровень ингибирования CTX деносумабом был подобен таковому у пациентов, впервые начали лечение этим препаратом.
иммуногенность
По данным клинических исследований при применении препарата Пролиа не наблюдалось выработки нейтрализующих антител. Менее 1% пациентов, лечившихся деносумабом не более 5 лет, имели положительные тесты (по данным чувствительного иммунологического метода) на нейтрализующие связывающие антитела без признаков влияния на фармакокинетику, токсичность или клинический эффект.
Фармакокинетика.
После подкожного введения в дозе 1,0 мг / кг, что примерно соответствует дозе 60 мг, концентрация, основываясь на показателях AUC (площадь под кривой «концентрация / время»), составила 78% от уровня, полученного при внутривенном введении той же дозы препарата. После подкожного введения 60 мг деносумабу максимальные сывороточные концентрации деносумабу (C max ), составляющие в среднем 6 мкг / мл (диапазон - 1-17 мкг / мл), достигаются в среднем за 10 дней (диапазон - 2-28 дней). После достижения C max сывороточные уровни препарата снижаются в течение 3 месяцев (диапазон - 1,5-4,5 месяца) в связи с периодом полувыведения продолжительностью 26 дней (диапазон - 6-52 дней). В 53% пациентов через 6 месяцев после применения препарата денозумаб не обнаруживался в количествах, которые можно было бы измерить.
В ходе исследований по изучению дозозависимости был обнаружен нелинейный связь фармакокинетики препарата с его дозой с уменьшением клиренса препарата при увеличении его дозы, но приблизительное пропорциональное дозозависимое увеличение экспозиции препарата наблюдается при применении доз 60 мг и выше.
При многократном применении деносумабу в режиме 60 мг подкожно 1 раз каждые 6 месяцев не наблюдалось ни аккумуляции препарата, ни изменений его фармакокинетики со временем. На фармакокинетику деносумабу не влияло формирования связей антител с деносумабом, и фармакокинетика препарата была одинаковой у женщин и мужчин. Возраст (28-87 лет), расовая принадлежность, состояние болезни (потеря костной массы или остеопороз, рак предстательной железы или рак молочной железы) не имели существенного влияния на фармакокинетику деносумабу.
Наблюдалась тенденция к увеличению массы тела и уменьшение экспозиции препарата, основываясь на показателях AUC и C max . Однако такая тенденция не считается клинически значимым, поскольку фармакодинамический оценивается по маркерам ремоделирования костей и увеличение минеральной плотности костей, которые были постоянными в различных весовых категориях больных.
Как природный иммуноглобулин деносумаб состоит только из аминокислот и углеводов и ожидается, что метаболизм деносумабу будет осуществляться обычными путями выведения из организма иммуноглобулинов, будет обусловливать его деградацию к малым пептидов и отдельных аминокислот.
Данные доклинических исследований
При экспозиции макак в течение беременности по уровням AUC (площадь под кривой «концентрация / время») до 100 раз выше дозы у людей (60 мг каждые 6 месяцев) деносумаб не влиял на фертильность макак.
В исследовании на макаках, которым вводили деносумаб течение периода, соответствующего триместра, по уровням AUC в 99 раз выше дозы у людей (60 мг каждые 6 месяцев) не было выявлено отрицательного влияния на организмы матери и плода. В этом исследовании лимфатические узлы плода не изучали.
В другом исследовании на макаках, которым вводили деносумаб течение беременности при уровнях AUC в 119 раз выше дозы у людей (60 мг каждые 6 месяцев) было выявлено: повышение уровня мертворожденных и постнатальной летальности; нарушения в росте костей, которые проявлялись в пониженной прочности костей, снижении гематопоэза и смещении зубов; отсутствие периферических лимфатических узлов и снижения неонатального роста. Развитие молочных желез материнских организмов не отличался от нормы.
Исследования на нокаутных мышах (генетически модифицированные мыши, у которых RANKL, что является мишенью для демосумабу, отключены за удаления гена) позволяют предположить, что отсутствие RANKL влияет на созревание молочных желез материнского организма, что приводит к нарушениям кормления грудью после родов.
Специальные группы больных
В исследовании с участием 55 пациентов с различными стадиями почечной недостаточности, включая пациентов, нуждающихся в диализе, уровень почечной недостаточности не влияет на фармакокинетику деносумабу.
Специальных исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. В общем моноклональные антитела не выводятся путем печеночного метаболизма, поэтому ожидается, что печеночная недостаточность не будете иметь влияния на фармакокинетику деносумабу.
Фармакокинетика препарата у пациентов пожилого возраста не определялась.
прозрачный бесцветный или желтоватый раствор, практически не содержит посторонних частиц.
3 года.
Хранить в холодильнике при температуре 2-8 ° C в оригинальной упаковке. После извлечения из холодильника хранить при температуре не выше 25 ° C в оригинальной упаковке. Не замораживать. НЕ встряхивать. Срок годности после извлечения из холодильника - 30 дней. Хранить в недоступном для детей месте.
Предварительно заполненный шприц
Стеклянный предварительно заполненный шприц с иглой, закрытой колпачком, с защитным устройством от случайного укола иглой, содержащей 1 мл раствора для инъекций. По 1 предварительно заполненном шприце с защитным устройством в блистере, помещенном в картонную коробку,
или
стеклянный предварительно заполненный шприц с иглой, закрытой колпачком, содержащий 1 мл раствора для инъекций. По 1 предварительно заполненном шприце в блистере или без блистера, помещенном в картонную коробку.
флакон
Стеклянный флакон с фторполимерных ламинированной эластомерных пробкой и алюминиевой обкаткой с защитной пластиковой крышечкой, содержащий 1 мл раствора для инъекций. По 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
« Амджен Мануфэкчуринг Лимитед»
Amgen Manufacturing Limited;
«Амджен Европа Б.В.»
Amgen Europe BV
«Амджен Мануфэкчуринг Лимитед», Стейт Роуд 31 Километер 24.6, Джанкос, Пуэрто-Рико 00777, США
Amgen Manufacturing Limited, State Road 31 Kilometer 24.6, Juncos, Puerto-Rico 00777, USA;
«Амджен Европа Б.В.», Минервум 7061, 4817 ZK, Бреда, Нидерланды
Amgen Europe BV, Minervum 7061, 4817 ZK, Breda, the Netherlands.
Людям с нарушением зрения 