действующее вещество: celecoxib;
1 капсула содержит целекоксиба 100 мг или 200 мг
вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, повидон, кремния диоксид коллоидный, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат состав капсулы: желатин, натрия лаурилсульфат, титана диоксид (Е171).
Капсулы.
Нестероидные противовоспалительные средства. Коксибы. Код АТС М01А Н01.
Симптоматическая терапия остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита.
остеоартрит
Рекомендуемая суточная доза составляет 200 мг в 1-2 приема. У некоторых пациентов в случае недостаточного облегчения симптомов повышение дозы до 200 мг 2 раза в сутки может повысить эффективность. Если в течение 2 недель терапевтический эффект не растет, следует рассмотреть другие варианты лечения.
ревматоидный артрит
Рекомендуемая суточная доза составляет 200 мг, в 2 приема. В случае необходимости позже эту дозу можно увеличить до 200 мг 2 раза в сутки. Если в течение двух недель терапевтический эффект не растет, следует рассмотреть другие варианты лечения.
анкилозирующий спондилит
Рекомендуемая суточная доза составляет 200 мг в 1-2 приема. У некоторых пациентов в случае недостаточного облегчения симптомов повышение дозы до 400 мг в 1-2 приема может повысить эффективность. Если в течение 2 недель терапевтический эффект не растет, следует рассмотреть другие варианты лечения.
Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 400 мг для всех показаний.
Ранселекс, капсулы, можно применять независимо от приема пищи.
Пациенты пожилого возраста (> 65 лет): как и у взрослых пациентов младшего возраста, начинать лечение следует с дозы 200 мг в сутки. В случае необходимости позже эту дозу можно увеличить до 200 мг 2 раза в сутки. С особой осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста с массой тела менее 50 кг.
Нарушение функции печени у пациентов с диагностированным умеренным нарушением функции печени и уровнем альбумина в сыворотке крови 25-35 г / л лечение следует начинать с половины рекомендованной дозы. Опыт применения таким пациентам ограничивается применением у пациентов с циррозом печени.
Нарушение функции почек опыт применения целекосибу пациентам с легкой или умеренной нарушением функции почек ограничен, поэтому лечить таких пациентов следует с осторожностью.
Пациенты с пониженным метаболизмом CYP2С9: целекоксиб следует с осторожностью применять пациентам с известным или ожидаемым снижением активности CYP2С9, основанный на определении генотипа или предыдущем анамнезе / опыте применения других субстратов CYP2С9, поскольку существует риск развития побочных эффектов, зависящих от дозы. У таких пациентов в начале лечения нужно применять половину низкой рекомендованной дозы.
Побочные реакции указаны по классу системы органов и по частоте развития, отражая данные, полученные из следующих источников.
Побочные реакции, о которых сообщалось в пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом с частотой более 0,01% и чаще, чем при применении плацебо в течение 12 контролируемых (с помощью плацебо или активного препарата сравнения) клинических исследований продолжительностью до 12 недель при назначении целекоксиба в дозах 100-800 мг. В дополнительных исследованиях с применением неселективных НПВП (препаратов сравнения) примерно 7400 пациентов с артритом получали лечение целекоксибом в дозах до 800 мг, включая примерно 2300 пациентов, лечившихся в течение 1 года или дольше. Побочные реакции, которые наблюдались при приеме целекоксиба в этих дополнительных исследованиях, были аналогичными тем, которые имели место у пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом, указанных ниже.
Побочные реакции, о развитии которых сообщалось чаще, чем при применении плацебо у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг в сутки в длительных исследованиях профилактики образования полипов продолжительностью до 3 лет.
Побочные реакции, полученные в течение постмаркетингового наблюдения как спонтанные сообщения в течение периода, когда, по оценке, более 70 млн человек принимали целекоксиб (в разных дозах, в течение различных периодов времени и по разным показаниям). Поскольку не обо всех побочных явлениях сообщалось и они не внесены в базу данных по безопасности, частоту возникновения этих реакций достоверно определить невозможно.
Частота возникновения побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10 000,
* Побочные реакции, о которых спонтанно сообщалось и которые вносились в базу данных наблюдения за безопасностью в течение периода, когда, по оценке, более 70 млн человек применяли целекоксиб (в разных дозах, в течение различных периодов времени и по разным показаниям). В результате частоту возникновения этих реакций достоверно определить невозможно. Побочными реакциями, которые возникали в популяции, по которой наблюдали в течение постмаркетингового периода, есть только те, которые не были указаны в исследованиях по лечению артрита или профилактики образования полипов.
Инфекции и инвазии: часто - синусит, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия редко - лейкопения, тромбоцитопения неизвестна частота - панцитопения.
Со стороны иммунной системы: часто - ухудшение течения аллергии неизвестна частота - тяжелые аллергические реакции, анафилактический шок, анафилактический шок.
Метаболические нарушения: нечасто - гиперкалиемия.
Психические нарушения: часто - бессонница; нечасто - тревога, депрессия, усталость; редко - спутанность сознания; неизвестна частота - галлюцинации.
Со стороны нервной системы: часто - головокружение, артериальная гипертензия, нечасто - парестезии, сонливость, церебральный инфаркт 1 ; редко - атаксия, изменение вкусовых ощущений; неизвестна частота - головная боль, ухудшение состояния при эпилепсии, асептический менингит, агевзия, аносмия, внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом.
Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения; неизвестна частота - конъюнктивит, кровоизлияние в глаз, окклюзия артерий или вен сетчатки.
Со стороны органов слуха: нечасто - звон в ушах, гипоакузия 1 .
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия 1 ; часто - инфаркт миокарда 1 ; нечасто - сердечная недостаточность, сердцебиение, тахикардия, ухудшение артериальной гипертензии; неизвестна частота - артимия, приливы, васкулит, легочная эмболия.
Со стороны дыхательной системы: часто - фарингит, ринит, кашель, одышка 1 ; неизвестна частота - бронхоспазм.
Со стороны пищеварительного тракта: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота 1 , дисфагия 1 ; нечасто - запор, отрыжка, гастрит, стоматит, ухудшение течения воспалительного заболевания пищеварительного тракта редко - язва двенадцатиперстной кишки, желудка, пищевода, тонкой и толстой кишки, перфорация кишечника, воспаление пищевода, молотый, панкреатит неизвестна частота - тошнота, желудочно-кишечное кровотечение, колит / ухудшение течения колита.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто - нарушение функции печени, повышение АСТ и АЛТ; редко - повышение активности печеночных ферментов неизвестна частота - печеночная недостаточность (в некоторых случаях с летальным исходом или с необходимостью транспоантации печени), фульминантной гепатит (в некоторых случаях с летальным исходом), некроз печени, гепатит, желтуха.
Со стороны кожи: часто - сыпь, зуд нечасто - крапивница редко - алопеция, светочувствительность; неизвестна частота - экхимозы, буллезные высыпания, эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - судороги ног; неизвестна частота - артралгия, миозит.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение уровня креатинина, повышение уровня азота мочевины крови неизвестна частота - острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, гипонатриемия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: неизвестна частота - нарушение менструального цикла (не уточняется).
Общие нарушения: часто - гриппоподобные симптомы, периферический отек / задержка жидкости.
1 Побочные явления, которые имели место во время исследований профилактики образования полипов с участием пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг в сутки в двух клинических исследованиях продолжительностью до 3 лет. Относительно исследований профилактики образования полипов вышеперечисленные только те побочные явления, которые ранее отмечались в течение постмаркетингового наблюдения или развивались гораздо чаще, чем в исследованиях артрита.
Кроме того, в ходе исследований профилактики образования полипов имели место следующие ранее неизвестные побочные реакции, которые развивались у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг в сутки в двух клинических исследованиях продолжительностью до 3 лет. Часто стенокардия, синдром раздраженного кишечника, нефролитиаз, повышение уровня креатинина в крови, доброкачественная гиперплазия простаты, увеличение массы тела. Нечасто инфекции, вызванные Helicobacter , опоясывающий лишай, рожа, бронхопневмония, лабиринтит, инфекция десен, липома, плавающее помутнение стекловидного тела, конъюнктивальные геморрагии, тромбоз глубоких вен, дисфония, геморроидальное кровотечение, частая дефекация, язвы ротовой полости, аллергический дерматит, ганглионите, никтурия, вагинальное кровотечение, болезненность молочных желез, перелом нижней конечности, повышение уровня натрия в крови.
В конечных данных (рассмотренных), полученных в результате исследований профилактики образования полипов, с участием пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг в сутки в течение периода до 3 лет, коэффициент превышения по плацебо для инфаркта миокарда составил 7,6 явлений на 1000 пациентов ( нечасто), а для инсульта (тип не уточнен) коэффициента превышения по плацебо не было.
Клинический опыт относительно передозировки отсутствует. У здоровых добровольцев назначения разовой дозы до 1200 мг применения многократных доз до 1200 мг дважды в сутки в течение 9 дней приводило к клинически значимых побочных эффектов.
Лечение. В случае возможной передозировки следует предоставить соответствующую поддерживающую медицинскую помощь, например удаление содержимого желудка, клиническое обследование и, если необходимо, назначение симптоматического лечения. Маловероятно, что диализ будет эффективным методом выведения препарата из-за высокого уровня связывания препарата с белками.
Клинические данные по применению целекоксиба у беременных отсутствуют. Потенциальный риск для человека в период беременности неизвестен, но исключать его нельзя. Целекоксиб, как и другие препараты, которые ингибируют синтез простагландинов, может угнетать сократительную активность матки и вызвать преждевременное закрытие артериального протока у плода в последнем триместре беременности. Целекоксиб противопоказан в период беременности и женщинам, планирующим беременность. Если женщина забеременеет в течение лечения, целекоксиб следует отменить.
При применении целекоксиба небольшим количеством женщин в период кормления грудью было обнаружено, что уровень проникновения целекоксиба в грудное молоко является очень низким. Женщинам, которые применяют целекоксиб, следует прекратить кормление грудью.
Не применяют.
У пациентов, получавших целекоксиб, наблюдались осложнения со стороны верхних отделов пищеварительного тракта (перфорации, язвы или кровотечения), в некоторых случаях с летальным исходом. Рекомендовано с осторожностью применять пациентам с наибольшим риском развития осложнений со стороны пищеварительного тракта (ТТ) при лечении НПВП: пациентов пожилого возраста, пациентов, которые одновременно принимают любой другой НПВП или ацетилсалициловую кислоту, или пациентов с заболеваниями ТТ в анамнезе, такими как язва и желудочно-кишечное кровотечение.
Существует дальнейший рост риска возникновения побочных эффектов целекоксиба со стороны ТТ (язва ТТ или другие осложнения со стороны ТТ) при одновременном применении целекоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах). В длительных клинических исследованиях значимое различие в безопасности для ТТ между селективными ингибиторами ЦОГ-2 и ацетилсалициловой кислотой по сравнению с другими НПВП и ацетилсалициловой кислотой не доказана.
Следует избегать одновременного применения целекоксиба и НПВС неаспиринового ряда.
В длительных плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов со спорадическими аденоматозными полипами, которые получали целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза в сутки или 400 мг 2 раза в сутки, наблюдалась большее количество тяжелых кардиоваскулярных явлений, преимущественно инфаркта миокарда по сравнению с плацебо.
Поскольку риски для сердечно-сосудистой системы вследствие приема целекоксиба повышаются с дозой и продолжительностью лечения, следует применять по возможности короткие курсы терапии и минимальные эффективные дозы. Следует периодически повторно оценивать потребность пациента в облегчении симптомов и реакцию на терапию, особенно у пациентов с остеоартритом.
Пациентам с наличием значительных факторов риска развития кардиоваскулярных явлений (например с артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом и курильщикам) назначать целекоксиб следует только после тщательной оценки. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не заменяют ацетилсалициловую кислоту в профилактике кардиоваскулярных тромбоэмболических заболеваний, поскольку они не имеют антиагрегантных свойств. Поэтому не следует прекращать антиагрегантное терапию.
Как и при применении других препаратов, способных подавлять синтез простагландинов, у больных, принимающих целекоксиб, наблюдались задержка жидкости в организме и отеки. Поэтому целекоксиб следует применять с осторожностью пациентам, имеющим в анамнезе сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка или артериальной гипертензией (АГ), а также у пациентов с существующими отеками с любой другой причине, поскольку ингибирования простагландинов может привести к ухудшению функции почек и задержки жидкости. Также необходимо с осторожностью назначать лечение пациентам, которые принимают диуретики или имеют другие причины для развития гиповолемии.
Как и все НПВП, целекоксиб может приводить к развитию артериальной гипертензии или ухудшение течения уже существующей АГ, а также способствовать росту частоты кардиоваскулярных осложнений. Следует тщательно контролировать артериальное давление в начале применения целекоксиба и в течение всего курса лечения.
Нарушение функции почек или печени и особенно нарушения функции сердца с большой вероятностью могут развиваться у пациентов пожилого возраста, поэтому во время лечения целекоксибом они должны находиться под постоянным наблюдением врача.
Целекоксиб, как и другие НПВП, может оказывать токсическое влияние на почки. В клинических исследованиях с применением целекоксиба было продемонстрировано, что этот препарат влиял на почки таким же образом, как и НПВС сравнения. Пациенты с нарушенной функцией почек, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени, пациенты пожилого возраста относятся к группе повышенного риска развития почечной токсичности. Состояние таких пациентов во время лечения целекоксибом следует постоянно контролировать.
При приеме целекоксиба сообщалось о развитии тяжелых реакций со стороны печени, включая фульминантной гепатит (в некоторых случаях - с летальным исходом), некроз печени и печеночной недостаточности (в некоторых случаях - с летальным исходом или с необходимостью трансплантации печени). В случаях, когда был отмечен время до появления реакции, большинство тяжелых побочных реакций со стороны печени развивалась в течение 1 месяца после начала терапии целекоксибом.
Если во время лечения у пациента ухудшится функция любой системы органов, указанной выше, следует провести соответствующие мероприятия и рассмотреть возможность прекращения лечения целекоксибом.
Целекоксиб угнетает CYP2D6. Хотя целекоксиб не является мощным ингибитором этого фермента, может потребоваться снижение дозы препаратов, доза которых титруется индивидуально, и которые метаболизируются с помощью CYP2D6.
Следует осторожно лечить пациентов со слабым метаболизмом CYP2С9.
Очень редко при применении целекоксиба сообщалось о серьезных реакции со стороны кожи (некоторые - с летальным исходом), включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Наибольший риск развития этих реакций грозит пациентам на начальном этапе лечения: большинство таких случаев наблюдалась в течение первого месяца терапии. Сообщалось о развитии серьезных реакций гиперчувствительности (анафилактического шока и ангионевротического отека) у пациентов, получавших целекоксиб. Наибольший риск появления серьезных кожных реакций или реакций гиперчувствительности у пациентов с аллергией на сульфаниламиды или аллергическими реакциями на любой другой препарат в анамнезе. Целекоксиб следует отменить при первых проявлениях сыпи на коже, слизистых оболочек или других проявлениях повышенной чувствительности.
Целекоксиб может маскировать лихорадку и другие признаки воспаления.
У пациентов, одновременно принимающих варфарин, наблюдались случаи серьезного кровотечения.
Следует с осторожностью назначать комбинированное лечение целекоксибом и варфарином или другими антикоагулянтами для перорального применения.
Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы, нельзя принимать Ранселекс.
Пациентам, при применении целекоксиба испытывают головокружение, вертиго или сонливость, должны воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.
фармакодинамические взаимодействия
У пациентов, которые получают варфарин или другие антикоагулянты, антикоагулянтную активность следует контролировать особенно тщательно в течение первых дней применения целекоксиба или при изменении его дозы, поскольку у этих пациентов повышен риск возникновения кровотечения. Поэтому у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты, следует часто контролировать протромбиновое время и МНО, в частности в течение первых дней применения целекоксиба или при изменении его дозы.
Сообщалось о кровотечения (иногда летальные) в связи с увеличением протромбинового времени, преимущественно у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов, одновременно принимающих целекоксиб и варфарин.
НПВС способны уменьшать эффект диуретиков и гипотензивных средств. В случае НПВС риск возникновения острой почечной недостаточности, обычно обратной может повышаться у некоторых пациентов с нарушением функции почек (у пациентов с дегидратацией или у пациентов пожилого возраста), когда ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II назначаются в комбинации с НПВП, включая целекоксиб . Поэтому такую комбинированную терапию следует назначать с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам следует иметь адекватную гидратацию. После начала сопутствующей терапии, а затем периодически, следует контролировать функцию почек.
В течение клинического исследования продолжительностью 28 дней с участием пациентов с артериальной гипертензией I и II стадии, которая контролируется с помощью лизиноприла, прием целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза в сутки, не приводил к клинически значимому повышению среднего суточного показателя диастолического или систолического давления при сравнении с плацебо , что определялось в течение суточного амбулаторного мониторинга артериального давления. Среди пациентов, получавших целекоксиб в дозе
200 мг 2 раза в сутки, 48% были расценены как невосприимчивые к лизиноприла на последнем посещении клиники (что определялось как диастолическое давление, измеренное с помощью манжеты,> 90 мм рт. Ст. Или повышение диастолического давления, измеренного с помощью манжеты, на> 10% по сравнению с исходным уровнем). В группе плацебо таких пациентов было 27%, и эта разница была статистически значимой.
Считается, что одновременный прием НПВП и циклоспорина или такролимуса усиливает нефротоксическое эффект последних. При комбинированном применении целекоксиба и любого из этих препаратов следует контролировать функцию почек.
Целекоксиб можно применять с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты, но он не заменяет ее в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Как и при применении других НПВП, в приведенной информации по результатам клинических исследований отмечался повышенный риск образования язв пищеварительного тракта или других желудочно-кишечных осложнений при одновременном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты по сравнению с монотерапией целекоксибом.
фармакокинетические взаимодействия
Влияние целекоксиба на другие препараты
Целекоксиб является ингибитором CYP2D6. Во время лечения целекоксибом плазменные концентрации субстрата CYP2D6 декстрометорфана повышались на 136%. При одновременном применении целекоксиба могут повышаться плазменные концентрации препаратов, которые являются субстратами этого фермента. Примерами препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP2D6, являются антидепрессанты (трициклические и ингибиторы обратного захвата серотонина), нейролептики, антиаритмические средства и др. В начале лечения целекоксибом, при повышении дозы или прекращении лечения может потребоваться снижение дозы субстратов CYP2D6, которые титруются индивидуально.
Исследования in vitro обнаружили потенциал целекоксиба подавлять метаболизм, катализируемая CYP2C19. Клиническое значение этих данных in vitro неизвестно. Среди примеров препаратов, метаболизм которых происходит с помощью CYP2C19, - диазепам, циталопрам и имипрамин.
В исследовании взаимодействия целекоксиб не проявлял клинически значимого влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов (норэтистерона 1 мг / этинилэстрадиола 35 мкг).
Целекоксиб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику тольбутамида (субстрата CYP2C9) или глибенкламида.
У пациентов с ревматоидным артритом целекоксиб не было статистически значимого влияния на фармакокинетику (плазменный и почечный клиренс) метотрексата (в дозе для лечения ревматических заболеваний). Однако, при комбинированном применении этих двух средств следует проводить надлежащий мониторинг токсичности, связанной с применением метотрексата.
У здоровых добровольцев одновременное применение целекоксиба 200 мг 2 раза в сутки и лития 450 мг 2 раза в сутки приводило к повышению значения максимальной концентрации в плазме крови (C max ) лития в среднем на 16%, а значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) - на 18%. Поэтому в начале применения целекоксиба или при его отмене следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов, получающих препараты лития.
Влияние других препаратов на целекоксиб
У пациентов со слабым метаболизмом CYP2C9 и повышенной системной экспозицией целекоксиба сопутствующее лечение ингибиторами CYP2C9 может привести к дальнейшему повышению экспозиции целекоксиба. Пациентам со слабым метаболизмом CYP2C9 не следует назначать подобные комбинации.
Поскольку метаболизм целекоксиба происходит главным образом с помощью CYP2C9, пациентам, которые получают флуконазол, следует назначать половину рекомендованной дозы. Одновременное применение однократной дозы целекоксиба 200 мг и флуконазола 200 мг 1 раз в сутки, сильнодействующего ингибитора CYP2C9, приводило к повышению значения C max целекоксиба в среднем на 60%, а значение AUC - на 130%. Одновременное применение индукторов CYP2C9, таких как рифампицин, карбамазепин и барбитураты может снизить плазменные концентрации целекоксиба.
Воздействия кетоконазола или антацидных средств на фармакокинетику целекоксиба не наблюдалось.
Фармакодинамика. Целекоксиб является пероральным селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в клиническом диапазоне дозирования (200-400 мг в сутки). У здоровых добровольцев в этом диапазоне дозы не наблюдалось статистически значимого угнетения ЦОГ-1 (которое оценивалось как угнетение ex vivo образования тромбоксана B2 [TxB2]).
Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Были обнаружены две ее изоформы, ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 является изоформой фермента, которая индуцируется стимулами о воспаление, и является главным фактором синтеза простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также задействована в процессе овуляции, имплантации и закрытии артериального протока, регуляции функции почек и функций центральной нервной системы (причинение лихорадки, ощущение боли и когнитивная функция). Также она может играть роль в заживлении язв. ЦОГ-2 была обнаружена в тканях вокруг язв желудка у человека, но ее значение для заживления язв не установлено.
Различия в антитромбоцитарной активности между некоторыми НПВС, ингибирующих ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение для пациентов с риском возникновения тромбоэмболических реакций. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают образование системного (и потому, вероятно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоцитарный тромбоксан.
Целекоксиб является пиразол с замещенным диарилом, химически подобным других неариламинових сульфаниламидам (например тиазидов, фуросемида), но отличается от ариламинових сульфаниламидам (например сульфаметоксазола и других сульфонамидных антибиотиков).
После введения высоких доз целекоксиба наблюдался дозозависимый влияние на образование TxB2. Однако у здоровых пациентов в небольших исследованиях применения многократных доз 600 мг 2 раза в сутки (в три раза больше максимальной рекомендованную дозу) целекоксиб не влиял на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения по сравнению с плацебо.
Для подтверждения эффективности и безопасности препарата при лечении остеоратриту, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита было проведено несколько исследований.
Применение целекоксиба для лечения воспаления и боли при остеоартрите колена и тазобедренного сустава оценивалось примерно в 4200 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 12 недель. Препарат также оценивался для лечения воспаления и боли при ревматоидном артрите примерно в 2100 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 24 недель. Суточные дозы целекоксиба 200-400 мг обеспечивали обезболивания в течение 24 часов с момента приема препарата. Целекоксиб оценивался для симптоматического лечения анкилозирующего спондилита в 896 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 12 недель. Целекоксиб в дозе 100 мг 2 раза в сутки, 200 мг в сутки, 200 мг 2 раза в сутки и 400 мг в сутки в этих исследованиях продемонстрировал значительное облегчение боли, снижение общей активности заболевания и улучшения функционирования при анкилозирующем спондилите.
Было проведено пять рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований, в которых предусматривалось проведение эндоскопического обследования верхних отделов ТТ, с участием примерно 4500 пациентов, у которых на начальном этапе язв не было (целекоксиб назначали в дозах 50-400 мг 2 раза в сутки). В эндоскопических исследованиях продолжительностью 12 недель целекоксиб (в дозах 100-800 мг в сутки) представлял значительно меньше риск образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки по сравнению с напроксеном (1000 мг в сутки) и ибупрофеном (2400 мг в сутки). Эти данные не согласовывались при сравнении с диклофенаком (150 мг в сутки). В двух дванадцятитижневих исследованиях процент пациентов с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, выявленными с помощью эндоскопии, существенно не отличался у пациентов, получавших плацебо и целекоксиб в дозе 200 и 400 мг 2 раза в сутки.
В проспективном длительном исследовании безопасности отдаленных результатов (продолжительностью от 6 до 15 месяцев) 5800 пациентов с остеоартритом и 2200 пациентов с ревматоидным артритом получали целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (в 4 и 2 раза больше дозы, рекомендуемые при остеоартрите и ревматоидном артрите), ибупрофен 800 мг 3 раза в сутки или диклофенак 75 мг 2 раза в сутки (терапевтические дозы для обоих препаратов). 22% участников принимали сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (325 мг в сутки) главным образом для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Относительно основной конечной точки осложненной язвы (которая определялась как желудочно-кишечное кровотечение, перфорация или обструкция) целекоксиб почти не отличался от ибупрофена или диклофенака. Также для объединенной группы, принимавшей НПВС, статистически значимой разницы для осложненных язв не было (относительный риск 0,77, ДИ 95% 0,41-1,46, исходя из всей продолжительности исследования). Для комбинированной конечной точки, осложненные и симптоматические язвы, частота возникновения была значительно ниже в группе, получавшей целекоксиб, по сравнению с группой, получавшей НПВП (относительный риск 0,66, ДИ 95% 0,45-0,97), но не между целекоксибом и диклофенака. У пациентов, получавших целекоксиб и сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, в 4 раза чаще развивались осложненные язвы по сравнению с теми, которые принимали только целекоксиб. Частота появления клинически значимого снижения уровня гемоглобина (> 2 г / л), подтвержденного повторными анализами, была значительно ниже у пациентов, получавших целекоксиб, по сравнению с группой, получавшей НПВП (относительный риск 0,29, ДИ 95% 0,17- 0,48). Значительно ниже частота возникновения этого явления при приеме целекоксиба сохранялась как при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты, так и без нее.
В проспективном рандомизированном исследовании безопасности продолжительностью 24 недели с участием пациентов в возрасте 60 лет или с наличием в анамнезе язв желудка и двенадцатиперстной кишки (пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту, исключали) процент пациентов со снижением уровня гемоглобина (2 г / л) и / или гематокрита (10%) в результате подтвержденных или возможных нарушений со стороны пищеварительного тракта был ниже у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза в сутки (N = 2238) по сравнению с пациентами, получавшими диклофенак SR в дозе 75 мг 2 раза в сутки плюс омепразол в дозе 20 мг 1 раз в сутки (N = 2246) (0,2% по сравнению с 1,1% для этиологии, связанной с нарушениями со стороны пищеварительного тракта, р = 0,004; 0,4% по сравнению с 2 4% для возможной этиологии, связанной с нарушениями со стороны пищеварительного тракта, р = 0,0001). Частота клинических проявлений осложнений со стороны пищеварительного тракта, таких как перфорация, обструкция или кровотечение, была очень низкой, причем различий между группами лечения не было (4-5 на группу).
Кардиоваскулярная безопасность - долговременные исследования с участием пациентов со спорадическими аденоматозными полипами
Были проведены два исследования применения целекоксиба, в которых принимали участие пациенты со спорадическими аденоматозными полипами. В одном из исследований (исследование 1) было зафиксировано дозозависимое повышение комбинированной конечной точки - кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или инсульта (подтвержденные) при приеме целекосибу сравнению с плацебо в течение 3 лет лечения. В другом исследовании (исследование 2) не было отмечено статистически значимого повышения риска развития той самой комбинированной конечной точки.
В исследовании 1 относительные риски по сравнению с плацебо для комбинированной конечной точки (подтвержденной) - кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или инсульта - составляли 3,4 (ДИ 95% 1,4-8,5) при применении 400 мг целекоксиба дважды в сутки и 2 8 (ДИ 95% 1,1-7,2) при применении 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки. Кумулятивные уровне для этой комбинированной конечной точки в течение периода более 3 лет составляли 3,0% (20/671 пациентов) и 2,5% (17/685 пациентов), соответственно, по сравнению с 0,9% (6/679 пациентов) для плацебо. Повышение уровня для обеих групп, принимавших целекоксиб, по сравнению с плацебо были, главным образом, обусловлены инфарктом миокарда.
В исследовании 2 относительный риск по сравнению с плацебо для того же комбинированной конечной точки (подтвержденной) равен 1,2 (ДИ 95% 0,6-2,4) при применении 400 мг целекоксиба 1 раз в сутки по сравнению с плацебо. Кумулятивные уровне для этой комбинированной конечной точки в течение периода более 3 лет составляли 2,3% (21/933 пациенты) и 1,9% (12/628 пациенты) соответственно. Частота инфаркта миокарда (подтвержденная) составила 1,0% (9/933 пациента) при применении 400 мг целекоксиба 1 раз в сутки и 0,6% (4/628 пациента) при применении плацебо.
Данные, полученные в результате длительного исследования профилактики болезни Альцгеймера, не показали повышения кардиоваскулярного риска при приеме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Относительный риск по сравнению с плацебо для аналогичной комбинированной точки (кардиоваскулярная смерть, инфаркт миокарда или инсульт) составил 1,14 (ДИ 95% 0,61-2,12) при приеме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки. Частота инфаркта миокарда составила 1,1% (8/717 пациента) при приеме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки и 1,2% (13/1070 пациентов) при применении плацебо.
Фармакокинетика. Целекоксиб хорошо всасывается, концентрация в плазме крови достигает максимального уровня примерно через 2-3 часа. Прием с пищей (с высоким содержанием жиров) задерживает всасывание примерно на 1:00.
Выводится целекоксиб главным образом с помощью метаболизма. В неизмененном виде с мочой выделяется менее 1% дозы. Индивидуальная вариабельность параметров экспозиции целекоксиба может отличаться в 10 раз. В терапевтическом диапазоне дозирования целекоксиб демонстрирует независимую от дозы и времени фармакокинетику. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 97% при терапевтической плазменной концентрации и препарат практически не связывается с эритроцитами. Период полувыведения составляет 8-12 часов. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 5 дней лечения. Фармакологическая активность свойственна начальном препарата. Основные метаболиты, обнаруженные в кровообращения, не имели активности против ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которую можно было бы определить.
Целекоксиб метаболизируется с участием цитохрома Р450 2C9. Три его метаболиты, обнаруженные в плазме крови человека (первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и конъюгат глюкуронида) является неактивным по ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
Активность цитохрома Р450 2С9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, что приводит к снижению активности этого фермента, например у лиц с гомозиготным полиморфизмом фермента CYP2C9 * 3.
В фармакокинетическом исследовании применения 200 мг целекосибу 1 раз в сутки здоровыми добровольцами, генотипованимы как CYP2C9 * 1 / * 1, CYP2C9 * 1 / * 3 или CYP2C9 * 3 / * 3, медиана C max и AUC 0-24 целекосибу на 7 день почти в 4 и в 7 раз больше у пациентов, генотипованих как CYP2C9 * 3 / * 3 по сравнению с другими генотипами. В трех отдельных исследованиях приема одноразовых доз, в которых приняли участие всего 5 пациентов, генотипованих как CYP2C9 * 3 / * 3, значение AUC 0-24 однократной дозы почти в 3 раза превышало этот показатель у пациентов с нормальным метаболизмом. Установлено, что гомозигота * 3 / * 3 генотипа встречается с частотой 0,3-1% среди различных этнических групп.
Применение целекоксиба пациентам с или ожидаемой пониженной активностью CYP2С9, основанный на предыдущем анамнезе / опыте применения других субстратов CYP2С9, нужно проводить осторожно.
Клинически значимых различий фармакокинетических параметров целекоксиба у пациентов пожилого возраста, принадлежащих к афроамериканцам, и пациентами европеоидной расы обнаружено не было.
Плазменные концентрации целекоксиба почти на 100% повышаются у женщин пожилого возраста (> 65 лет).
По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с легким нарушением функции печени значения C max целекоксиба повышается в среднем на 53%, а значение AUC - на 26%. У пациентов с умеренным нарушением функции печени эти показатели составляют 41% и 146% соответственно. Метаболическая способность у пациентов с легкой и умеренным нарушением функции печени лучше коррелировала с их показателями альбумина. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (с уровнем альбумина в сыворотке крови 25-35 г / л) лечение следует начинать с половины рекомендованной дозы. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (сывороточный альбумин
Опыт применения целекоксиба у пациентов с нарушением функции почек незначительный. Фармакокинетика целекоксиба не исследовались у пациентов с нарушением функции почек, но маловероятно, чтобы она существенно менялась. Таким образом, при лечении пациентов с нарушением функции почек следует проявлять осторожность. Применение препарата при тяжелом нарушении функции почек противопоказано.
капсулы по 100 мг : белые или почти белые твердые желатиновые капсулы с надписью «СС» на крышке и «100» на корпусе капсулы черными чернилами, которые содержат гранулированный порошок белого или почти белого цвета;
капсулы по 200 мг : белые или почти белые твердые желатиновые капсулы с надписью «СС» на крышке и «200» на корпусе капсулы черными чернилами, которые содержат гранулированный порошок белого или почти белого цвета;
2 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С, в недоступном для детей месте.
Капсулы по 100 мг - по 10 капсул в блистере, по 1 блистера в картонной коробке.
Капсулы по 200 мг - по 10 капсул в блистере, по 1 блистера в картонной коробке.
По рецепту.
Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед.
Sun Pharmaceutical Industries Limited.
Индастриал Ареа 3, Девас - 455001, Индия.
Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.
Людям с нарушением зрения 