действующее вещество: ribavirin;
1 капсула твердая содержит 200 мг рибавирина
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая лактоза моногидрат, натрия кроскармеллоза; магния стеарат
состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е 171), желатин;
состав голубых фармацевтических чернил для нанесения надписей на капсулы: шеллак, этанол, спирт изопропиловый, спирт бутиловый, пропиленгликоль, аммония гидроксид, FD & C алюминиевый лак (Е 132).
Капсулы твердые.
Основные физико-химические свойства: №1, непрозрачные, белого цвета, твердые желатиновые капсулы, содержащие порошок белого цвета. На корпусе голубыми чернилами нанесена «200 mg» и голубая полоска, на крышечке - SP логотип и голубая полоска.
Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы. Код АТХ J05А B04.
Фармакологические .
Ребетола ® (рибавирин) является синтетическим аналогом нуклеозидов, активный in vitro в отношении некоторых РНК и ДНК-содержащих вирусов. Механизм, благодаря которому рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b влияет на вирус гепатита С, неизвестен. Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса (РНК-вируса гепатита С) или улучшения гистологической картины печени после 6-12 месяцев терапии и через 6 мес дальнейшего наблюдения. Однако комбинация рибавирина с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в клинических испытаниях привела к повышению уровня ответа на лечение по сравнению с монотерапией интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.
Фармакокинетика .
Рибавирин легко всасывается после приема внутрь разовой дозы (Т max = 1,5 часа) и быстро распределяется по организму. Фаза выведения из организма довольно длительная. Полупериоды всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05; 3,73 и 79 часов соответственно. Рибавирин всасывается интенсивно; лишь около 10% меченой дозы выводится с калом. Однако абсолютная биодоступность 45-65%, что, возможно, связано с метаболизмом первого прохождения. Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности (AUC tf ) при приеме разовых доз рибавирина в количестве от 200 до 1200 мг. Объем распределения составляет примерно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.
Перенос рибавирина вне плазмы крови детально изучен эритроцитов; было показано, что в целом он осуществляется при участии уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа е s . Этот вид переносчика присутствует практически во всех типах клеток и может быть фактором, который обуславливает большой объем распределения рибавирина. Соотношение концентрации рибавирина цельная кровь: плазма составляет примерно 60: 1; избыток рибавирина в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, изолированных в эритроцитах.
Рибавирин метаболизируется двумя путями: 1) обратимое фосфорилирование и 2) деградационные преобразования, куда входят дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам рибавирин и его метаболиты - триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота - выводятся из организма с мочой.
Была продемонстрирована высокая фармакокинетическая изменчивость рибавирина после его однократного приема внутрь как у одного пациента, так и между различными пациентами (вариабельность величин AUC и С max у одного пациента составляет примерно 30%), что может объясняться интенсивным метаболизмом первого прохождения и значительным переносом в кровеносном русле и за его пределами.
При многократном применении рибавирин экстенсивно аккумулируется в плазме крови соотношение показателей биодоступности (AUC 12h ) при многократном и однократном приеме равно 6. При пероральном приеме (600 мг 2 раза в день) стационарная концентрация рибавирина в плазме крови достигалась к концу 4-й недели; при этом она составляла примерно 2,200 нг / мл. После прекращения приема период полувыведения составлял примерно 298 часов, что, возможно, говорит о его медленное выведение из позаплазмових структур.
Способность проникать в семенную жидкость . Изучалась способность рибавирина проникать в семенную жидкость. Концентрации рибавирина в семенной жидкости примерно в 2 раза выше, чем в сыворотке крови. Однако системная экспозиция рибавирина у женщины после полового контакта с мужчиной, который получает лечение, остается чрезвычайно ограниченной по сравнению с терапевтическими концентрациями рибавирина в плазме крови.
Влияние пищи . Биодоступность однократной пероральной дозы рибавирина повышается при одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров (оба показателя AUC tf и С max увеличиваются на 70%). Возможно, повышение биодоступности в этом исследовании происходило за счет медленного транзита или измененной рН. Клиническая значимость результатов этого исследования неизвестна. В главном клиническом исследовании по эффективности для достижения максимальной плазменной концентрации рибавирина пациентам было предложено принимать рибавирин вместе с пищей.
Функция почек. У больных с нарушением функции печени фармакокинетика рибавирина при однократном приеме изменяется (показатели AUC tf и С max увеличиваются) по сравнению с контролем (клиренс креатинина> 90 мл / мин). Что обусловлено прежде всего снижением истинного клиренса у таких больных. Концентрации рибавирина существенно не изменяется при гемодиализе.
Функция печени. Фармакокинетика однократной дозы рибавирина у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени тяжести (класс A, B или C по классификации Чайлд-Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых добровольцев контрольной группы.
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) . Специального фармакокинетического анализа для пациентов пожилого возраста не проводили. Однако в популяционном фармакокинетическом исследовании век не был одним из основных факторов, влияющих на кинетику рибавирина основным таким фактором является функция почек.
Популяционный фармакокинетический анализ проводили с использованием данных 4-х контролируемых клинических исследования относительно уровней концентрации в сыворотке крови (при периодическом заборе образцов). Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариатамы является вес тела, пол, возраст и уровень креатинина в сыворотке крови. У мужчин клиренс оказался примерно на 20% выше, чем у женщин. Клиренс увеличивался в зависимости от массы тела и уменьшался у людей в возрасте от 40 лет. Из-за существования значительной вариабельности величин, не учитывалась в этой модели, влияние этих ковариатив на клиренс рибавирина имеет небольшое клиническое значение.
Дети и подростки.
Ребетола ® в комбинации с интерфероном альфа-2b
Фармакокинетические свойства препарата Ребетола ® и пегинтерферона альфа-2b при многократном применении оценивали в течение клинического исследования у детей и подростков с хроническим гепатитом С. По расчетам, у детей и подростков, которым вводят пегинтерферон альфа-2b в дозе 60 мкг / м 2 в неделю, корректируемой по площади поверхности тела, логарифмически трансформированная соотношение системного действия в течение интервала между приемами на 58% (90% доверительный интервал: 141-177%) превышает величину, которая наблюдалась у взрослых пациентов при дозе 1,5 мкг / кг в неделю. В этом исследовании фармакокинетика препарата Ребетола ® (нормализованная по дозе) не отличалась от данных, полученных в предыдущем исследовании при применении Ребетола ® в комбинации с интерфероном альфа-2b как для детей и подростков, так и для взрослых пациентов.
Фармакокинетика Ребетола ® и интерферона альфа-2b (нормализованная по дозе) не различалась у взрослых и детей или подростков в возрасте от 5 до 16 лет.
Терапия тремя препаратами.
Ребетола ® в сочетании с боцепревир и интерфероном альфа-2b показан для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов (в возрасте 18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени, ранее не получавших лечения или если предыдущее лечение было неэффективным.
Следует ознакомиться с инструкциями для применения пегинтерферона альфа-2b и боцепревир, если препарат Ребетола ® применяют в сочетании с такими препаратами.
Терапия двумя препаратами.
Ребетола ® показан для лечения хронического гепатита С у взрослых, подростков и детей в возрасте 3 лет и старше; препарат следует применять только в комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Препарат Ребетола ® нельзя применять в качестве монотерапии.
Следует ознакомиться с инструкциями для применения пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b, если препарат Ребетола ® применяют в сочетании с такими препаратами.
Информации о безопасности или эффективность применения Ребетола ® с другими формами интерферона (то есть кроме альфа-2b) не существует.
Пациенты, которые ранее не получавших лечения.
Взрослые (в возрасте 18 лет и старше).
Ребетола ® показан:
Дети в возрасте 3 лет и старше, подростки.
Ребетола ® показан в комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у детей в возрасте 3 лет и старше, а также подростков, ранее не получавших лечения, при отсутствии декомпенсации функции печени и при наличии РНК вируса гепатита С.
Если рассматривается вопрос о откладывание лечения до достижения взрослого возраста, следует помнить, что комбинированная терапия индуцирует задержку роста, может иметь необратимый характер у некоторых пациентов. Решение о лечении следует принимать индивидуально для каждого пациента.
Пациенты, которые ранее получали лечение.
Взрослые.
Гиперчувствительность к рибавирина или к любому компоненту препарата.
Беременность. Терапию следует начинать, пока непосредственно перед началом лечения не будут получены данные об отрицательном результате теста на беременность.
Мужчины, женщины которых беременными.
Период кормления грудью.
Тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, которые наблюдаются в течение 6 месяцев до начала лечения.
Тяжелые изнурительные заболевания.
Хроническая почечная недостаточность или клиренс креатинина
Тяжелые нарушения функции печени (степень В или С по классификации Чайлд-Пью) или декомпенсированный цирроз печени.
Гемоглобинопатии (например талассемия, серповидно-клеточная анемия).
Назначение пегинтерферона альфа-2b противопоказано пациентам, коинфицированных вирусом гепатита С / ВИЧ с циррозом печени и нарушением функции печени > 6 баллов по классификации Чайлд-Пью.
Наличие анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом расстройстве, в частности тяжелую депрессию, суицидальные мысли или попытки самоубийства у детей и подростков.
Аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания в анамнезе (в связи с комбинацией с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b).
Исследование взаимодействий проводились с участием только взрослых пациентов.
По результатам исследований in vitro на микросомальных препаратах печени человека, ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических превращениях рибавирина. Рибавирин не подавляет ферменты цитохрома Р450. Токсикологические испытания не дают основания считать, что рибавирин стимулирует ферментативную активность печени. Поэтому существует минимальная вероятность для взаимодействия с цитохромом Р450.
Рибавирин, ингибируя инозин монофосфат дегидрогеназу, может влиять на метаболизм азатиопрену с накоплением 6-метилтиоинозину монофосфата, который ассоциирован с миелотоксичностью у пациентов, получающих лечение азатиоприном. Следует избегать применения пегилированного альфа интерферона и рибавирина одновременно с азатиоприном. В индивидуальных случаях, когда преимущество применения рибавирина одновременно с азатиоприном превышает потенциальный риск, рекомендуется часто контролировать гематологические показатели в период одновременного применения азатиоприна, чтобы идентифицировать признаки миелотоксичности, а при их наличии - применение этих препаратов следует прекратить.
Не проводились исследования взаимодействия препарата Ребетола ® с другими лекарственными средствами, кроме пегинтерферона альфа-2b, интерферона альфа-2b и антацидов.
Интерферон альфа-2b . В фармакокинетических исследованиях с применением многократных доз не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между препаратом Ребетола ® и интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.
Антациды. Биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон; показатель AUC tf уменьшился на 14%. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано задержкой транспортировки рибавирина или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.
Аналоги нуклеозидов. Применение нуклеозидных аналогов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами может привести к развитию лактацидоза. Рибавирин in vitro повышает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может усиливать риск возникновения лактоацидоза, вызванного пуриновыми аналогами нуклеозидов (например диданозином или абакавиром). Не рекомендуется одновременное применение Ребетола ® и диданозину. Зафиксированы случаи митохондриальной токсичности (лактоацидоз и панкреатит), некоторые из них были летальными.
Сообщалось об обострении анемии, вызванной рибавирином, когда зидовудин применялся как часть схемы лечения ВИЧ, хотя точный механизм еще не изучен. -За повышенного риска развития анемии рибавирин не рекомендуется применять вместе с зидовудином. Следует пересмотреть схему совместного приема зидовудина и препарата Ребетола ® на фоне ВААРТ, если наблюдается анемия. Это особенно важно для пациентов, у которых уже возникала анемия при применении зидовудина.
Возможность взаимодействия с препаратом Ребетола ® сохраняется в течение 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) после прекращения применения в связи с длительным периодом полувыведения.
Не наблюдалось взаимодействия рибавирина с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеазы.
Опубликовано противоречивые данные относительно одновременного применения абакавиру и рибавирина. Некоторые данные указывают на риск меньшей ответа на лечение пегилированным интерфероном / рибавирином у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, получающих абакавир при антиретровирусной терапии. Следует принять меры предосторожности при одновременном применении этих препаратов.
Исходя из данных клинических исследований, применение рибавирина в качестве монотерапии не является эффективным, так Ребетола ® не следует применять как единственное терапевтическое средство лечения гепатита С. Эффективность и безопасность применения комбинированной терапии были установлены только для препарата Ребетола ® в комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, раствором для инъекций.
Всем пациентам, выбранным для участия в исследованиях при хроническом гепатите С, проводили биопсию печени перед включением в исследование, но в отдельных случаях (т.е. для пациентов с вирусом генотипа 2 и 3) лечение можно начинать без гистологического подтверждения. Следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению при решении вопроса о за необходимости биопсии печени перед началом терапии.
Психические заболевания и расстройства со стороны центральной нервной системы (ЦНС) . У некоторых пациентов во время комбинированной терапии препарата Ребетола ® и интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и даже в течение 6-месячного периода наблюдения после прекращения такого лечения отмечались тяжелые нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства. Среди детей и подростков, которым проводили лечение препаратом Ребетола ® в комбинации с интерфероном альфа-2b, суицидальные мысли или попытки самоубийства в течение лечения и 6-месячного периода наблюдения после лечения отмечались чаще, чем среди взрослых пациентов (2,4% по сравнению с 1% ). У детей и подростков, так же как и у взрослых пациентов, возникали другие психические расстройства (например депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость). При применении альфа-интерферонов также наблюдались другие нарушения со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение (иногда направленную против других людей, например мысли об убийстве), биполярное расстройство, мании, спутанность сознания и нарушение ментального статуса.
Пациентам необходимо тщательное наблюдение для выявления каких-либо признаков или симптомов психических расстройств. В случае появления таких симптомов врач, который назначил лечение, должен оценить потенциальную серьезность таких нежелательных эффектов и потребность в проведении соответствующего лечения. Если психиатрические симптомы не исчезнут или даже усилятся, а также если появятся суицидальные мысли или мысли об убийстве, рекомендуется прекратить лечение препаратом Ребетола ® в комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и, в случае необходимости оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь .
Пациенты с наличием в анамнезе или клиническими проявлениями тяжелых психических состояний . Если решено, что комбинированная терапия Ребетола ® и интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b является необходимым для взрослых пациентов с клиническими или анамнестическими данными о тяжелых психических состояниях, ее следует начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и на фоне терапевтического ведения психического состояния.
Применение Ребетола ® и пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b у детей и подростков с клиническими или анамнестическими данными о тяжелом психическом расстройстве противопоказано.
Пациенты, которые принимают / злоупотребляют психоактивными веществами. У пациентов с вирусным гепатитом С, одновременно употребляющих психоактивные вещества (алкоголь, марихуану и др.), Высокий риск развития нарушений со стороны психики или обострение существующего нарушения психики при лечении интерфероном альфа. Если для таких пациентов лечение интерфероном альфа необходимо, наличие психических сопутствующих заболеваний и потенциал для применения других веществ следует тщательно оценить и принять соответствующие меры до начала терапии. Если необходимо, для оценки состояния, лечения и последующего наблюдения следует рассмотреть вопрос о междисциплинарный подход, включая психолога или нарколога. Состояние пациента следует тщательно контролировать во время терапии, а также после прекращения лечения. Рекомендовано раннее вмешательство относительно повторного возникновения или развития психических нарушений и применения психоактивных веществ.
Гемолиз. Снижение уровня гемоглобина ® в комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в ходе клинических испытаний. Хотя рибавирин не имеет непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом препарата Ребетола ® может влиять на функцию сердца и / или обострять симптомы коронарного заболевания. Поэтому Ребетола ® назначают с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца. Следует оценивать состояние сердечно-сосудистой системы перед началом лечения и в течение терапии. В случае каких-либо признаков ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы терапию необходимо прекратить.
Сердечно-сосудистая система. Взрослые пациенты, которые имеют или имели застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и / или аритмию, должны находиться под постоянным наблюдением врача. Пациентам с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но могут требовать прекращения лечения. Нет данных относительно применения комбинированной терапии детям и подросткам с сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе.
Гиперчувствительность немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности (например крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии) применение препарата Ребетола ® следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Преходящие высыпания не является основанием для прекращения лечения.
Офтальмологические изменения . Рибавирин применяют в сочетании с альфа-интерферонами. В редких случаях при проведении комбинированного лечения с помощью альфа интерферонов отмечались случаи ретинопатии, включая кровотечение в сетчатке, экссудаты сетчатки, папиллярный отек, нейропатии зрительного нерва и окклюзии артерии или вены сетчатки, что может привести к ухудшению зрения. Всем пациентам необходимо провести офтальмологическое обследование перед началом лечения. Для пациента, у которого появились признаки заболевания глаз или ухудшилось зрение, нужно безотлагательно провести полное офтальмологическое обследование. Для пациентов с существующими офтальмологическими заболеваниями (например диабетическая или гипертензивная ретинопатия) при комбинированного лечения с помощью альфа-интерферонов необходимо периодически проводить офтальмологическое обследование. Пациентам, у которых появятся новые или усилятся существующие офтальмологические заболевания, необходимо прекратить комбинированное лечение с альфа интерферонами.
Функция печени. Все пациенты, у которых во время лечения обнаружили признаки значительного ухудшения функции печени, должны находиться под тщательным наблюдением. Следует прекратить терапию пациентам, у которых было выявлено повышение коагуляции, что может указывать на декомпенсацию печени.
Потенциал усиления иммуносупрессии . Опубликовано сообщение о панцитопению и угнетение костного мозга, которые возникали в течение 3-7 недель после применения пегинтерферона и рибавирина одновременно с азатиоприном. Такая миелотоксичности исчезала через 4 - 6 недель после отмены антивирусной терапии вируса гепатита С и одновременно азатиоприна, а также не возникала снова после повторного индивидуального применения любого из препаратов.
Коинфекция ВИЧ и вирусом гепатита С.
Митохондриальная токсичность и лактоацидоз . Необходима осторожность относительно пациентов с ВИЧ инфекцией и сопутствующей инфекцией вирусного гепатита С, которым проводится лечение нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (особенно диданозином и ставудином) в комплексе с комбинацией рибавирина и интерферона альфа-2b. У ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, врачи при лечении рибавирином имеют тщательно контролировать маркеры митохондриальной токсичности и лактатацидоза. В частности, Ребетола ® не рекомендуется принимать вместе с диданозином и ставудином из-за риска митохондриальной токсичности и для ограничения риска дублирования митохондриальной токсичности соответственно.
Декомпенсация функции печени у пациентов с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С и прогрессирующим циррозом . У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и прогрессирующим циррозом, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), может повышаться риск развития декомпенсации функции печени и летальному исходу. Дополнительное применение альфа-интерферонов отдельно или в комбинации с рибавирином повышает степень такого риска у данной категории пациентов. Другие начальные факторы у пациентов с сопутствующей инфекцией, могут увеличивать риск развития декомпенсации функции печени, включают лечение диданозином и увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови. По состоянию пациентов с сопутствующей инфекцией, которым проводится как антиретровирусная терапия, так и лечения против гепатита, следует проводить тщательное наблюдение и оценивать при лечении степень нарушений по классификации Чайлд-Пью. В случае возникновения печеночной декомпенсации, необходимо немедленно прекратить лечение против гепатита и провести повторную оценку схемы антиретровирусной терапии.
Гематологические нарушения у пациентов с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С . У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) и лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b, может увеличиваться риск развития гематологических нарушений (например нейтропения, тромбоцитопения и анемия) по сравнению с риском у пациентов с вирусом гепатита С . Большинство таких нарушений исчезает при снижении дозы, но необходимо проводить тщательное наблюдение за гематологическими параметрами у таких пациентов. У пациентов, которых лечат рибавирином и зидовудином, увеличивается риск развития анемии, так рибавирин не рекомендуется применять вместе с зидовудином.
Пациенты с уменьшенным количеством CD4-клеток . Данные по эффективности и безопасности лечения пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с уровнем CD4-клеток
Следует руководствоваться инструкцией по применению соответствующих антиретровирусных препаратов, которые применяются вместе с лечением вирусного гепатита С, для получения информации о токсичности каждого препарата и возможное усиление токсичности при совместном применении Ребетола ® и пегинтерферона альфа-2b.
Дентальные и периодонтальные нарушения. Сообщалось о развитии дентальных и периодонтальных нарушений (которые могут приводить к выпадению зубов) у пациентов, получавших комбинированную терапию препаратом Ребетола ® и интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. К тому же, сухость во рту может негативно влиять на зубы и слизистую оболочку рта во время длительной комбинированной терапии препаратом Ребетола ® и интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Пациентам следует рекомендовать тщательно чистить зубы 2 раза в день и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме этого, у некоторых пациентов может возникать рвота, после которого они тщательно споласкивать полость рта.
Лабораторные исследования. Всем больным до начала терапии рекомендуется проводить общий анализ крови (развернутый анализ с определением лейкоцитарной формулы) и биохимический анализ крови (электролиты, сывороточный креатинин, печеночные пробы, мочевая кислота). К началу комбинированной терапии приемлемыми являются следующие исходные значения показателей крови:
дети и подростки: ³ 110 г / л (девушки) и ³ 120 г / л (мальчики);
Лабораторные исследования необходимо проводить на 2-м и 4-й неделе лечения, а в дальнейшем - по клиническим показаниям. Периодически во время лечения необходимо определять уровень РНК-ВГС.
Женщины репродуктивного возраста . Женщины, которые получают лечение, и женщины - половые партнерши мужчин, получающих лечение, имеют ежемесячно в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев и 7 месяцев соответственно после завершения лечения проводить тесты на беременность, поскольку Ребетола ® нельзя применять беременным.
При применении Ребетола ® возможно увеличение концентрации мочевой кислоты через гемолиз; поэтому необходимо тщательно наблюдать за склонными к этому заболеванию пациентами для выявления возможных признаков подагры.
Пациенты с редкими наследственными расстройствами. Каждая капсула Ребетола ® содержит 40 мг лактозы. Не следует применять препарат пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозы мальабсорбцией.
Беременность. Применение Ребетола ® противопоказано в период беременности.
Кормление грудью . Неизвестно, выделяется рибавирин в грудное молоко. За возможного развития побочных реакций у ребенка кормление грудью необходимо прекратить до начала лечения.
Фертильность (доклинические данные)
Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин.
Женщины (пациентки) . Ребетола ® нельзя применять беременным. Для предохранения пациентки должны применять очень очень надежные средства контрацепции. Терапию следует начинать, пока не будет получен отрицательный результат теста на беременность. Женщины репродуктивного возраста и их половые партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения и в течение 4 месяцев после завершения лечения; а в течение этого периода нужно ежемесячно проводить стандартный тест на беременность. Если женщина забеременеет во время лечения или в течение 4 месяцев после завершения лечения, то ей нужно предоставить информацию о значительном риске тератогенного действия рибавирина на плод.
Мужчины (пациенты) и их партнерши . Следует соблюдать эффективных средств контрацепции для предупреждения беременности у партнерш мужчин, которые лечатся препаратом Ребетола ® . Рибавирин накапливается в клетках и очень медленно выводится из организма. Остается неизвестным возможен тератогенным или воздействиям рибавирина, который содержится в сперме, на эмбрион / плод. Хотя данные относительно 300 беременностей (родители применяли рибавирин), что проспективное наблюдались, не указывают на повышенный риск развития мальформаций по сравнению с общей популяцией или на какую-нибудь специфическую модель мальформаций, мужчины-пациенты и их партнерши репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения Ребетола ® и в течение 7 месяцев после завершения лечения.
Ребетола ® не влияет или оказывает лишь незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами; но при его комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b может меняться такая способность. Поэтому пациентам, у которых во время лечения появились усталость, сонливость или спутанность сознания, рекомендуется избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами.
Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения больных гепатитом С.
Ребетола ® необходимо применять в комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b (схема лечения двумя препаратами), или - взрослым пациентам с хроническим гепатитом С (генотип 1) - в сочетании с боцепревир и интерфероном альфа-2b (схема лечение тремя препаратами).
При назначении комбинированной терапии следует руководствоваться также инструкциями по применению боцепревир, пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b.
Дозировки.
Доза Ребетола ® зависит от массы тела пациента. Ребетола ® , капсулы, принимают внутрь с пищей ежедневно в 2 приема (утром и вечером).
Взрослые пациенты.
Доза Ребетола ® зависит от массы тела пациента (см. Таблицу 1).
Ребетола ® необходимо применять в комбинации с интерфероном альфа-2b (1,5мкг / кг / нед), или с интерфероном альфа-2b (3 млн МЕ 3 раза в неделю). Режим комбинированной терапии определяют индивидуально, с учетом ожидаемой эффективности и безопасности выбранной комбинации.
Продолжительность терапии у пациентов, ранее не получавших лечения.
Схема лечения тремя препаратами .
Следует ознакомиться с инструкциями по применению боцепревир и пегинтерферона альфа-2b.
Схема лечения двумя препаратами (с интерфероном альфа-2b).
Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа . У пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, у которых не происходило уменьшение РНК-ВГС до уровня, ниже уровня определения, или у которых не достигалась адекватная вирусологический ответ после 4 или 12 недель лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая, поэтому таким пациентам рекомендуется прекратить это лечение.
генотип 1
Пациентам, у которых достигнута отсутствие РНК вируса гепатита С через 12 недель лечения, терапию следует продолжать последующие 9 месяцев (в целом 48 недель).
Для пациентов, у которых через 12 недель лечения уровень РНК-ВГС уменьшился на ≥2 log по сравнению с начальным периодом, нужно провести повторную оценку на 24 недели лечения и если уровень РНК-ВГС будет ниже уровня определения, необходимо провести полный курс лечения (то есть всего 48 недель). Однако если через 24 недели лечения уровень РНК-ВГС будет все еще превышать уровень определения, необходимо прекратить.
Для подгруппы пациентов с инфекцией генотипа 1 и низкой вирусной нагрузкой (
Генотип 2 или 3 . Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 недели для всех пациентов, кроме пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, лечение которых нужно проводить в течение 48 недель.
Генотип 4 . Считается, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4, тяжелее поддаются лечению; однако ограниченные клинические данные (n = 66) обнаружили сходство в лечении этих пациентов и пациентов с генотипом 1.
Продолжительность терапии у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ, ранее не получавших лечения.
Схема лечения двумя препаратами. Для пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией рекомендованная продолжительность лечения Ребетола ® в дозе, зависящей от массы тела (см. Таблицу 1), составляет 48 недель независимо от генотипа.
Прогнозирование развития или отсутствия ответа у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, ранее не получавших лечения.
Ранняя вирусологический ответ на 12-й неделе лечения (снижение вирусологического нагрузки на 2 log или уровень РНК-ВГС ниже уровня определения) прогностическим фактором в отношении развития стойкого вирусологического ответа. В группе негативного прогноза (пациенты, которые не продемонстрировали раннюю вирусологический ответ) 99% пациентов (67 пациентов с 68) не получили стойкого вирусологического ответа при применении комбинированной терапии препаратом Ребетола ® с интерфероном альфа-2b. В группе положительного прогноза (пациенты, которые продемонстрировали раннюю вирусологический ответ) 50% пациентов (52 пациента из 104) получили стойкий вирусологический ответ при применении комбинированной терапии.
Продолжительность лечения при повторном лечении .
Схема лечения тремя препаратами. Следует ознакомиться с инструкциями по применению боцепревир и пегинтерферона альфа-2b.
Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа . Всем пациентам независимо от генотипа вируса, в которых через 12 недель лечения произошло уменьшение РНК-ВГС до уровня, ниже уровня определения, необходимо провести 48-недельный курс лечения. При проведении повторного лечения у пациентов, у которых через 12 недель лечения отсутствует вирусологический ответ (то есть величина РНК-ВГС не уменьшилась до уровня ниже уровня определения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа через 48 недель лечения очень низкая.
Для пациентов с вирусом генотипа 1, у которых отсутствует реакция на лечение, целесообразность повторного лечения продолжительностью свыше 48 недели не изучали при проведении комбинированной терапии с помощью пегилированного интерферона альфа-2b и рибавирина.
Применение препарата Ребетола ® (капсулы) в комбинации с интерфероном альфа-2b (только в схеме лечения двумя препаратами).
Продолжительность терапии при применении интерферона альфа-2b.
На основании результатов клинических исследований рекомендованная продолжительность лечения составляет не менее 6 месяцев. Во время клинических исследований, в которых лечение продолжалось в течение 1 года у пациентов, у которых не достигалась вирусологический ответ после 6 месяцев лечения (РНК вируса гепатита С ниже уровня обнаружения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа (РНК вируса гепатита С ниже уровня обнаружения в течение 6 месяцев после окончания курса терапии) была очень низкой.
Генотип 1 . Для пациентов, у которых после 6 месяцев лечения не обнаруживается РНК-ВГС, необходимо продолжать лечение в течение следующих 6 месяцев (то есть всего в течение 1 года).
Любой другой генотип. Для пациентов, у которых после 6 месяцев лечения не обнаруживается РНК-ВГС, решение о продолжении лечения до 1 года базируется на других прогностических факторах (например возраст пациента> 40 лет, мужской пол, мостовидный фиброз печени).
Дети (схема лечения двумя препаратами).
Примечание: пациентам, масса тела которых меньше 47 кг, или тем, кто не может глотать капсулы, назначают рибавирин 40 мг / мл в виде раствора для приема внутрь.
Дозу препарата Ребетола ® для детей и подростков определяют по массе тела, а дозу пегинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b определяют по площади поверхности тела.
Дозировка для детей при комбинированном лечении с интерфероном альфа-2b.
Ребетола ® в дозе 15 мг / кг в сутки рекомендуется применять в комбинации с интерфероном альфа-2b для подкожного введения в дозе 60 мкг / м 2 в неделю (таблица 2).
В клинических исследованиях, проведенных для этой группы пациентов, рибавирин и интерферон альфа-2b применяли соответственно в дозах 15 мг / кг в сутки и 3 млн МЕ / м 2 3 раза в неделю (таблица 2).
Продолжительность лечения детей и подростков .
Генотип 1 . Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 1 год. На основании экстраполяции клинических данных, полученных в педиатрии при комбинированном лечении стандартным интерфероном (достоверность негативного прогноза составляет 96% для интерферона альфа-2b в комбинации с препаратом Ребетола ® ), у пациентов, у которых не возникла вирусологический ответ через 12 недель лечения, вряд ли позже возникнет устойчивый вирусологический ответ. Поэтому детям и подросткам, которым проводится лечение интерфероном альфа-2b (пегилированным или непегильованим) в комбинации с препаратом Ребетола ® , рекомендуется отменить такое лечение, если через 12 недель лечения уровне РНК вируса гепатита С снижены на 10 по сравнению с исходным показателем или если через 24 недели лечения все еще определяется РНК-ВГС.
Генотип 2 или 3. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 недели.
Генотип 4. В клиническом исследовании лечения интерфероном альфа-2b в комбинации с препаратом Ребетола ® проводили только 5 детям и подросткам с вирусом генотипа 4. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 1 год. Детям и подросткам, которым проводится лечение интерфероном альфа-2b в комбинации с препаратом Ребетола ® , рекомендуется отменить такое лечение, если через 12 недель лечения уровень РНК-ВГС уменьшился на 10 по сравнению с исходным показателем или если через 24 недели лечения все еще оказывается РНК-ВГС.
Модификация дозы для всех пациентов .
Комбинированная терапия.
При возникновении тяжелой формы побочных реакций или патологических отклонений в лабораторных показателях во время проведения комбинированной терапии препаратом Ребетола ® и интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b или препаратом Ребетола ® , интерфероном альфа-2b и боцепревир следует модифицировать дозу (как указано в таблице 3 ) до исчезновения побочных реакций. Снижение дозы боцепревир не рекомендуется. Указания по модификации доз были разработаны в ходе клинических исследований (см. Таблицу 3). Поскольку соблюдение схемы лечения может быть важным для результата терапии, доза должна быть сохранена максимально близкой к рекомендованной стандартной дозы. Нельзя исключить потенциальную негативное воздействие снижения дозы рибавирина результатов эффективности.
* ВМН - верхняя граница нормы.
** Следует руководствоваться инструкциями по применению для пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b по рекомендациям по изменению дозы и отмены интерферона альфа-2b и пегилированного интерферона альфа-2b.
Примечание 1. Для взрослых пациентов первый раз дозу Ребетола ® уменьшают на 200 мг в сутки (за исключением пациентов, принимающих дозу 1400 мг, для них дозу необходимо уменьшить на 400 мг в сутки). При необходимости дозу следует уменьшить еще на 200 мг в сутки. Пациенты, которым уменьшили дозу Ребетола ® до 600 мг в сутки, должны принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.
Для детей и подростков , которым проводится лечение препаратом Ребетола ® в комбинации с интерфероном альфа-2b, первый раз дозу препарата Ребетола ® уменьшают до 12 мг / кг в сутки, а второй раз - до 8 мг / кг в сутки. Для детей и подростков, которым проводится лечение препаратом Ребетола ® в комбинации с интерфероном альфа-2b, дозу Ребетола ® уменьшают до 7,5 мг / кг в сутки.
Примечание 2. Для взрослых пациентов , которым проводится лечение препаратом Ребетола ® в комбинации с интерфероном альфа-2b, первый раз дозу пегинтерферона альфа-2b уменьшают до 1 мкг / кг в неделю. При необходимости дозу пегинтерферона альфа-2b уменьшают до 0,5 мкг / кг в неделю.
Для детей и подростков , которым проводится лечение препаратом Ребетол ® в комбинации с интерфероном альфа-2b, первый раз дозу пегинтерферона альфа-2b уменьшают до 40 мкг / м 2 в неделю, а второй раз дозу пегинтерферона альфа-2b уменьшают до 20 мкг / м 2 в неделю.
Для взрослых пациентов, а также для детей и подростков, которым проводится лечение препаратом Ребетола ® в комбинации с интерфероном альфа-2b, дозу интерферона альфа-2b уменьшают вдвое.
Отдельные группы пациентов.
Применение при нарушении функции почек. В связи со снижением видимого клиренса креатинина у пациентов с нарушением функции почек фармакокинетика рибавирина у таких пациентов меняется. Поэтому рекомендуется контролировать функцию почек у всех пациентов до начала терапии препаратом Ребетола ® . Пациентам с клиренсом креатинина ниже 50 мл / мин следует лечиться препаратом Ребетола ® . Пациентам с нарушением функции почек следует проводить тщательный осмотр по развитию анемии. Если концентрация креатинина в сыворотке крови увеличится до> 2,0 мг / дл (таблица 3), необходимо прекратить применение Ребетола ® и пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b.
Применение при нарушении функции печени. Фармакокинетического воздействия рибавирина на функцию печени не выявлено. Поэтому для пациентов с нарушением функции печени модификация дозы Ребетола ® не нужна. Применение рибавирина противопоказано при тяжелой дисфункции печени или при декомпенсированном циррозе печени.
Применение у пациентов пожилого возраста (³ 65 лет). Явной зависимости фармакокинетики рибавирина от возраста нет. Однако, как и у более молодых пациентов, рекомендуется контролировать функцию почек до начала терапии препаратом Ребетола ® .
Применение пациентам в возрасте до 18 лет . Ребетола ® в комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b назначают детям в возрасте от 3 лет и подросткам. Выбор схемы лечения зависит от индивидуальных характеристик пациента. Безопасность и эффективность препарата Ребетола ® в сочетании с другими формами интерферона (то есть кроме альфа-2b) для этой категории пациентов не оценивали.
Применение пациентам с сопутствующей ВИЧ-инфекцией . У пациентов, получающих терапию нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в комплексе с комбинацией рибавирина с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, может возрастать риск митохондриальной токсичности, лактоацидоза и печеночной недостаточности. При назначении такой терапии необходимо также руководствоваться инструкцией по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов.
Рост и развитие (дети и подростки).
В течение курса комбинированного лечения интерфероном (стандартным и пегилированным) / рибавирином длительностью 48 недель у пациентов в возрасте от 3 до 17 лет часто наблюдались снижение массы тела и замедление роста. Имеющиеся данные за длительный период относительно лечения детей комбинацией пегилированного интерферона / рибавирина также свидетельствуют о существенном замедлении роста. В 32% (30/94) пациентов наблюдалось снижение процентиля роста, соответствует возрасту на> 15 процентиля через 5 лет после завершения терапии.
Имеющиеся данные за более длительный период лечения детей комбинацией стандартного интерферона / рибавирина также свидетельствуют о существенном замедлении роста (снижения процентиля роста на> 15 по сравнению с исходным показателем) в 21% (n = 20) детей, даже если лечение завершилось более 5 лет назад. Окончательные данные о росте во взрослом возрасте получено в отношении 14 из этих детей; согласно данным у 12 пациентов сохранялся дефицит показателя роста> 15 процентиля через 10-12 лет после окончания лечения.
Индивидуальная оценка польза / риск у детей.
Ожидаемую пользу при лечении следует тщательно сопоставить с данными по безопасности, полученными в клинических исследованиях с участием детей и подростков.
Если возможно, лечения ребенка следует проводить после пубертатного скачка роста, чтобы снизить риск задержки роста. Хотя данные ограничены, не наблюдалось признаков отдаленных последствий относительно полового созревания в течение 5 лет последующего наблюдения.
Дополнительный мониторинг функции щитовидной железы у детей и подростков .
Примерно в 12-21% детей, получавших лечение препаратом Ребетола ® и интерфероном альфа-2b (пегилированным и непегильованим), наблюдалось повышение уровня ТТГ. Примерно у 4% пациентов наблюдалось транзиторное снижение уровня гормона (ниже нижней границы нормы). Перед началом применения интерферона альфа-2b следует определить уровни ТТГ. При обнаружении какой-либо патологии со стороны щитовидной железы провести стандартное лечение. Если уровень ТТГ удается поддерживать медикаментозной терапией на нормальном уровне, можно начать лечение интерфероном альфа-2b (пегилированным и непегильованим). Наблюдалось нарушение функции щитовидной железы в ходе лечения Ребетола ® и интерфероном альфа-2b, а также препаратом Ребетола ® и интерфероном альфа-2b. При выявлении патологии со стороны щитовидной железы следует определить тиреоидных статус и провести соответствующее лечение. У детей и подростков следует контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 месяца (в частности определять уровень ТТГ).
Схема лечения тремя препаратами. Смотри инструкцию на боцепревир.
Схема лечения двумя препаратами. Известный максимальный уровень передозировки препаратом Ребетола ® при проведении клинических исследований составлял 10 г (50 капсул по 200 мг) вместе с 39 млн МЕ интерферона альфа-2b в виде раствора для инъекций (13 подкожных инъекций по 3 млн МЕ). Такое количество с целью самоубийства принял пациент в течение дня. Пациент наблюдался 2 дня в отделении неотложной терапии; за это время никаких побочных реакций, связанных с передозировкой, отмечено не было.
Схема лечения тремя препаратами.
Следует ознакомиться с инструкцией по применению боцепревир.
Схема лечения двумя препаратами.
Безопасность капсул Ребетола ® оценивали на основании данных, полученных в 4 клинических исследованиях с участием пациентов, которым ранее не проводили лечение интерфероном (пациенты, не применяли интерферон): в двух исследованиях изучали Ребетола ® в комбинации с интерфероном альфа-2b, а еще в двух изучали Ребетола ® в комбинации с интерфероном альфа-2b.
У пациентов, которым проводили лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b-за рецидива после предыдущего лечения интерфероном, или которым проводили лечение в течение короткого периода, может наблюдаться лучший профиль безопасности, чем тот, что описывается ниже.
Побочные реакции, приведенные в таблице 4, основанные на данных клинических исследований с участием взрослых пациентов, ранее не лечили и которые получали терапию в течение 1 года, а также на данных постмаркетинговых исследований. Некоторые побочные реакции, которые характерны для лечения интерфероном и о которых сообщалось в контексте лечения гепатита С (в комбинации с рибавирином), также приведены в таблице 4. Кроме того, побочные реакции, которые могут быть связаны с монотерапией интерфероном, указанные в соответствующих разделах в инструкциях по медицинскому применению препаратов пегинтерферон альфа-2b и интерферон альфа-2b. Для каждого класса систем и органов для указания частоты побочных реакций используют следующие категории: очень часто ( > 1/10); часто (от > 1/100 до <1/10); нечасто (от > 1/1000 до <1/100); редко (от > 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно. В рамках каждой категории побочные реакции указаны в порядке уменьшения их серьезности.
* Поскольку рибавирин всегда назначают в комбинации с интерфероном альфа, а приведенные выше побочные реакции включают те, которые были зарегистрированы в постмаркетинговом исследовании, не позволяет точно определить частоту, то в таблице 4 указывается частота, которая была определена в клинических исследованиях с применением рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b (пегилированным или непегильованим).
Снижение концентрации гемоглобина более чем на 40 г / л наблюдалось у 30% пациентов, которым проводили лечение препаратом Ребетола ® и интерфероном альфа-2b, и у 37% пациентов, которым проводили лечение препаратом Ребетола ® и интерфероном альфа-2b. Снижение концентрации гемоглобина до уровня ниже 100 г / л наблюдалось у 14% взрослых пациентов и у 7% детей и подростков, которым проводили лечение Ребетола ® в комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.
Большинство случаев анемии, нейтропении и тромбоцитопении были слабо выраженными (I-II степень по классификации ВОЗ). Несколько случаев более выраженной нейтропении наблюдались у пациентов, которым проводили лечение препаратом Ребетола ® и интерфероном альфа-2b (в 39 из 186 пациентов [21%] - III степень, у 13 из 186 [7%] - IV степень по классификации ВОЗ) а у 7% пациентов наблюдалась лейкопения III степени.
Связано с гемолизом повышение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина в ходе клинических исследований наблюдалось у нескольких пациентов, которым проводили лечение препаратом Ребетола ® в комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, но через 4 недели после завершения лечения эти параметры возвращались до исходных величин. Среди пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты в очень небольшого количества пациентов, которым проводили комбинированное лечение, появились клинические признаки подагры, но ни в коем таком случае нужно было менять дозу или исключать пациента из клинического исследования.
Пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией.
У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, принимавших Ребетола ® в комбинации с интерфероном альфа-2b, то побочными реакциями (не наблюдались у пациентов с моноинфекцией вирусного гепатита С) и о которых сообщали в исследованиях с частотой> 5%, были: оральный кандидоз (14%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение количества лимфоцитов CD4 (8%), снижение аппетита (8%), повышение уровня гамма-глютамилтрансферазы (9%), боль в спине (5%), повышение уровня амилазы в крови (6%), повышение уровня молочной кислоты в крови (5%), цитолитический гепатит (6%), повышение уровня липазы (6%) и боль в конечностях (6%).
Митохондриальная токсичность .
У ВИЧ-инфицированных пациентов, которым проводится лечение НИОТ (нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы) и рибавирином для устранения сопутствующей инфекции, вызванной вирусом гепатита С, отмечались случаи митохондриальной токсичности и молочнокислого ацидоза.
Лабораторные показатели у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией .
У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией чаще возникали такие признаки гематологической токсичности, как нейтропения, тромбоцитопения и анемия, но в большинстве случаев такие нарушения исчезали при изменении дозы и не требовали досрочного прекращения лечения. Гематологические нарушения чаще возникали у пациентов, принимавших Ребетола ® в комбинации с интерфероном альфа-2b, по сравнению с пациентами, которые принимали Ребетола ® в комбинации с интерфероном альфа-2b. В одном из клинических исследований уменьшение абсолютного количества нейтрофилов до величины ниже 500 клеток / мм 3 наблюдалось у 4% пациентов (в 8 из 194), а уменьшение количества тромбоцитов до уровня ниже 50000 клеток / мм 3 наблюдалось у 4% пациентов (в 8 из 194), которые принимали Ребетола ® в комбинации с интерфероном альфа-2b. Анемия (гемоглобин <9,4 г / л) отмечалась у 12% пациентов (у 23 из 194), которым проводили лечение препаратом Ребетола ® в комбинации с интерфероном альфа-2b.
Уменьшение количества лимфоцитов CD4 .
Лечение препаратом Ребетола ® в комбинации с интерфероном альфа-2b в течение первых 4 недель сопровождалось уменьшением абсолютного количества клеток CD4 +, но при этом процентная доля клеток CD4 + не уменьшалась. Такое уменьшение абсолютного количества клеток CD4 + было обратимым после снижения дозы или прекращения лечения. Применение Ребетола ® в комбинации с интерфероном альфа-2b не сопровождалось заметным негативным воздействием на контроль ВИЧ-виремии в период лечения или дальнейшего наблюдения. Данных о безопасности у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией с показателем CD4
Для получения информации о токсичности каждого антиретровирусного препарата и возможное усиление токсичности при применении последнего вместе с препаратом Ребетола ® и интерфероном альфа-2b следует обратиться к инструкциям по применению соответствующих антиретровирусных препаратов, которые применяются при сопутствующей терапии вирусного гепатита С.
Дети и подростки (исключительно схема лечения двумя препаратами).
В сочетании с интерфероном альфа-2b .
В клиническом исследовании с участием 107 детей и подростков (в возрасте от 3 до 17 лет), которым проводили комбинированное лечение интерфероном альфа-2b и Ребетола ® , изменение схемы дозирования требовалась 25% пациентов преимущественно через анемию, нейтропению и уменьшение массы тела. Профиль побочных реакций у детей и подростков в основном был сходным с таковым у взрослых пациентов, но некоторые побочные реакции были специфическими для детского возраста и касались задержки роста. В течение комбинированного лечения продолжительностью до 48 недель с помощью пегилированного интерферона альфа-2b и Ребетола ® наблюдалась задержка роста, что приводило к низким показателям роста у некоторых пациентов. Во время лечения снижение массы тела и задержка роста были очень частыми явлениями (в конце лечения процентили массы тела и роста в среднем уменьшались соответственно на 15 и 8 по сравнению с начальным периодом), а также наблюдалось торможение скорости роста (<3-го процентиля в 70% пациентов).
В конце 24-недельного периода наблюдения после лечения процентили массы тела и роста оставались уменьшенными в среднем соответственно на 3 и 7 по сравнению с начальным периодом, а у 20% детей и в дальнейшем наблюдалась задержка роста (скорость роста <3-го процентиля). В 5-летнем исследовании длительного последующего наблюдения участвовали 94 из 107 детей. Влияние на рост был менее выраженным у детей, получавших лечение в течение 24 недель, по сравнению с теми, кто получал лечение в течение 48 недель. За период времени с момента перед началом лечения и до окончания длительного последующего наблюдения, у детей, получавших лечение в течение 24 или 48 недель, процентиль роста, что соответствует возрасту, снижался на 1,3 и 9,0 соответственно. У 24% детей (11/46), получавших лечение в течение 24 недель, и 40% детей (19/48), получавших лечение в течение 48 недель, наблюдалось снижение процентиля роста, что соответствует возрасту, на> 15 за период от момента перед началом лечения и к концу 5-летнего длительного наблюдения по сравнению с первоначальным показателем перед лечением. 11% детей (5/46), получавших лечение в течение 24 недель, и 13% детей (6/48), получавших лечение в течение 48 недель, имели снижение первоначального процентиля роста, что соответствует возрасту, на> 30 за период времени от момента перед лечением до окончания 5-летнего длительного наблюдения.
За период времени с момента перед началом лечения и до окончания длительного последующего наблюдения процентиль массы тела, соответствующей возрасту, снижался на 1,3 и 5,5 у детей, получавших лечение в течение 24 и 48 недель соответственно. За период времени с момента перед началом лечения и до окончания длительного последующего наблюдения процентиль ИМТ (индекса массы тела), что соответствует возрасту, снижался на 1,8 и 7,5 у детей, получавших лечение в течение 24 и 48 недель соответственно. Снижение среднего показателя перцентиля роста через 1 год последующего наблюдения было больше выраженным у детей подросткового возраста. Снижение Z-показателей роста, массы тела и ИМТ, наблюдавшегося в течение фазы лечения, при сравнении с общей популяцией не вполне исчезало до конца длительного периода наблюдения у детей, получавших лечение в течение 48 недель.
В этом исследовании наиболее частыми побочными реакциями у пациентов были пирексия (80%), головная боль (62%), нейтропения (33%), усталость (30%), анорексия (29%) и эритема в месте инъекции (29%) . Из-за возникновения побочных реакций (тромбоцитопения) лечение было прекращено только для одного пациента. Большинство побочных реакций, о которых сообщали в этом исследовании, были легкой или средней тяжести. Тяжелые побочные реакции возникали у 7% пациентов (у 8 из 107) и включали боль в месте инъекции (1%), боль в конечности (1%), головная боль (1%), нейтропения (1%) и пирексия ( 4%). Важными побочными реакциями, которые возникали в период лечения у пациентов этой группы, были нервозность (8%), агрессия (3%), гнев (2%), депрессия / депрессивное настроение (4%) и гипотиреоз (3%), при этом для 5 пациентов пришлось провести лечение левотироксином через гипотиреоз / увеличение уровня ТСГ.
В комбинации с интерфероном альфа-2b .
В клинических исследованиях с участием 118 детей и подростков в возрасте от 3 до 16 лет, которым проводили комбинированное лечение интерфероном альфа-2b и препаратом Ребетола ® , 6% пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций. Профиль побочных реакций в такой небольшой группе детей и подростков в целом был сходным с таковым у взрослых пациентов, но некоторые побочные реакции были специфическими для детского возраста и касались задержки роста, поскольку в течение периода лечения наблюдалось снижение процентиля роста (снижения среднего процентиля роста на 9) и снижение процентиля массы тела (снижение среднего процентиля массы тела на 13). В течение 5-летнего периода наблюдения после лечения рост детей в среднем соответствовал 44-м процентили, что ниже среднего нормального процентиля и ниже среднего процентиля роста в начальный период (48-й процентиль). В период от начала лечения до конца периода наблюдения (5 лет) в 20 (21%) из 97 детей процентиль роста в среднем уменьшился более чем на 15, а в 10 из этих 20 детей процентиль роста в среднем уменьшился более чем на 30 течение 48-недельного комбинированного лечения интерфероном альфа-2b и препаратом Ребетола ® наблюдалась задержка роста, у некоторых пациентов приводило к уменьшенному окончательного показателя роста во взрослом возрасте. В частности, в период от начала лечения до завершения периода длительного наблюдения степень снижения среднего процентиля роста был самым у детей подросткового возраста.
Кроме того, в течение периода лечения и 6-месячного периода наблюдения после лечения у детей и подростков чаще отмечались мысли о самоубийстве и попытки самоубийства, чем у взрослых пациентов (2,4% по сравнению с 1%). У детей и подростков, так же как и у взрослых пациентов, также наблюдались другие психические расстройства (например депрессия, эмоциональная нестабильность и сонливость). Кроме того, у детей и подростков чаще, чем у взрослых пациентов, возникали реакции в месте инъекции, пирексия, анорексия, рвота и эмоциональная нестабильность. Для 30% пациентов пришлось изменить схему дозирования преимущественно через анемию и нейтропению.
В таблице 5 приводятся побочные реакции, которые наблюдались в 2 многоцентровых клинических исследованиях с участием детей и подростков, которым проводили лечение препаратом Ребетола ® в комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Для каждого класса систем и органов для указания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто ( > 1/10); часто (от > 1/100 до <1/10) и нечасто (от > 1/1000 до <1/100). В рамках каждой категории побочные реакции указаны в порядке уменьшения их серьезности.
В клиническом исследовании по применению препарата Ребетола ® в комбинации с интерфероном альфа-2b большинство изменений лабораторных показателей были слабо или умеренно выраженными. При снижении гемоглобина, количества лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, а также при увеличении уровня билирубина может потребоваться снижение дозы или прекращения лечения. В клиническом исследовании изменения лабораторных показателей наблюдались у некоторых пациентов, которым проводили лечение препаратом Ребетола ® в комбинации с интерфероном альфа-2b, но в пределах нескольких недель после завершения лечения лабораторные показатели возвращались к исходным величинам.
2 года.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 ºC.
По 10 капсул твердых в блистере, состоящий из алюминиевой фольги с виниловым термозащитные слоем и светлой прозрачной пластиковой пленки из поливинилхлорида (PVC) / полиэтилена (PE) / поливинилиденхлорид (PVdC). По 14 блистеров в картонной коробке.
По 20 капсул твердых в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке по 21 капсуле твердой в блистере, по 8 блистеров в картонной коробке.
По рецепту.
Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия / Schering-Plough Labo NV, Belgium.
Индустриепарк 30 Хейст-оп-ден-Берг, Антверпен, Б-2220, Бельгия / Industriepark 30 Heist-op-den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgium.
Людям с нарушением зрения 