действующее вещество: ribavirin;
1 капсула содержит рибавирина в пересчете на 100% вещество 200 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал картофельный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный
состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), индиго голубой (Е 132), хинолин желтый (Е 104).
Капсулы.
Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы. Код АТХ J05А B04.
Лечение хронического гепатита С (ХГС) в комбинации с другими лекарственными средствами.
Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита С. Препарат рибавирин-Астрафарм следует принимать 2 раза в сутки (утром и вечером) во время еды. В связи с тератогенным потенциалом рибавирина капсулы не следует ломать.
Рибавирин следует применять в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. Точная доза и длительность применения препарата зависят от интерферона, применяется.
С дополнительной информацией о дозирования и длительности применения можно ознакомиться в инструкции для медицинского применения пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а в случае применения рибавирина в комбинации с одним из этих препаратов.
Лечение в комбинации с интерфероном альфа-2а.
Доза в комбинации с интерфероном альфа-2а, раствором для инъекций, зависят от массы тела больного и генотипа вируса.
Продолжительность комбинированного лечения рибавирином и интерфероном альфа-2а зависят от генотипа вируса. У пациентов с 1 генотипом ВГС, у которых через 4 недели терапии определяется РНК ВГС независимо от уровня вирусной нагрузки до лечения, продолжительность лечения должна составлять 48 недель.
Продолжительность терапии в течение 24 недель можно рассматривать у пациентов:
В целом продолжительность лечения в течение 24 недель может ассоциироваться с более высоким риском рецидива по сравнению с продолжительностью лечения 48 недель. У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности лечения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 1 и высоким начальным вирусной нагрузкой (> 800000 МЕ / мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС отрицательный и остается негативным через 24 недели лечения, поскольку ограниченные данные свидетельствуют, что сокращение продолжительности терапии может негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа.
У пациентов с 2 и 3 генотипом ВГС, у которых через 4 недели терапии определяется РНК ВГС независимо от начального уровня вирусной нагрузки, продолжительность лечения должна составлять 24 недели. Возможное сокращение терапии до 16 недель в отдельных группах пациентов с генотипом 2 или 3 с низким начальным вирусной нагрузкой (≤ 800 000 МЕ / мл), у которых через 4 недели терапии результат определения ВГС отрицательный и остается негативным через 16 недель. Всего в случае 16-недельного курса вероятность ответа на лечение может быть меньше, а риск рецидива больше, чем в случае 24-недельной терапии. У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности лечения, отклоняется от стандартного 24-недельного лечения, необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 2 или 3 и высоким начальным вирусной нагрузкой (> 800000 МЕ / мл), у которых через 4 недели терапии результат определения ВГС отрицательный, поскольку сокращение продолжительности терапии может очень негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа.
Клинические данные по пациентов с генотипом 5 и 6 ограничены, рекомендуется комбинированная терапия с рибавирином (1000-1200 мг) в течение 48 недель.
Таблица 1
Режим дозирования при комбинированном лечении с интерфероном альфа-2а для пациентов с ВГС
Быстрая вирусная ответ (ШВВ) - отсутствие РНК ВГС при определении через 4 недели и через 24 недели лечения.
** Быстрый вирусный ответ (ШВВ) - отрицательная РНК ВГС при определении через 4 недели.
Низкая вирусная нагрузка - ≤ 800 000 МЕ / мл.
Высокая вирусная нагрузка -> 800 000 МЕ / мл.
а В настоящее время неизвестно, обеспечивает высокая доза рибавирина (например 1000/1200 мг в сутки в зависимости от массы тела) большую частоту стойкого вирусологического ответа, чем доза 800 мг в сутки, при сокращении продолжительности лечения до 16 недель.
Окончательный клинический эффект сокращения первоначального курса лечения до 16 недель вместо 24 недель неизвестный, учитывая потребность в повторном лечении пациентов, не ответивших на лечение, и пациентов с рецидивом.
Хронический гепатит С - лечение больных, которые уже получали лечение
Рекомендуемая доза в комбинации с интерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз в неделю составляет 1000 мг в сутки при массе тела
При обнаружении вируса на 12 неделе лечения терапию следует прекратить. Рекомендуемая общая продолжительность лечения составляет 48 недель. При решении вопроса о лечении пациентов с генотипом 1, которые не ответили на предыдущее лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, рекомендуемая общая продолжительность терапии должна составлять 72 недели.
Ко-инфекция ВИЧ-ВГС
Рекомендуемая доза в комбинации с интерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз в неделю в течение 48 недель составляет: для пациентов с генотипом 1 ВГС при массе тела
Прогнозируемость ответы и ее отсутствии у пациентов, ранее не получавших лечения
Определение раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения РНК ВГС или не менее 2 log) на 12 неделе терапии может прогнозировать достижение устойчивого вирусологического ответа (таблица 2).
Таблица 2
Прогностическая ценность вирусологического ответа на 12 неделе комбинированной терапии препаратом и интерфероном в рекомендуемом режиме
Подобное негативное прогностическое значение отмечалось у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС, которые применяли пегинтерферон альфа-2а в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином (100% (130/130) или 98% (83/85) соответственно). Положительные прогнозные значения 45% (50/110) и 70% (59/84) отмечались у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 и 2/3 с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированное лечение.
Прогнозируемость ответы и ее отсутствии у пациентов, ранее получавших лечение
У больных, не ответивших на лечение, при повторном лечении в течение 48 или 72 недель было показано, что супрессия вируса на 12-й неделе (уровень РНК ВГС невозможно определить, то есть
Комбинированное лечение интерфероном альфа-2а .
Рекомендуемая доза в комбинации с раствором для инъекций интерферона альфа-2а зависит от массы тела больного (таблица 3).
Продолжительность комбинированной терапии должна составлять не менее 6 месяцев. Продолжительность комбинированного лечения у пациентов с 1 генотипом ВГС должна составлять 48 недель. У пациентов, инфицированных другими генотипами ВСГ, решение о продлении лечения до 48 недель должна базироваться на других прогностических факторах (высокое начальное вирусная нагрузка, мужской пол, возраст от 40 лет, распространенный фиброз).
Таблица 3
Режим дозирования при комбинированном лечении с интерфероном альфа-2а
Коррекция дозы учитывая нежелательные реакции
С дополнительной информацией о коррекции дозы и отмены лечения интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а можно ознакомиться в инструкции для медицинского применения в случае применения Рибавирина-Астрафарм в комбинации с одним из этих препаратов.
Если во время комбинированного лечения с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а развились тяжелые нежелательные реакции или ухудшились лабораторные показатели, необходимо изменять дозу до полного исчезновения нежелательных реакций. Рекомендации по коррекции дозы были разработаны на основе результатов клинических исследований (таблица 4).
Если возникли признаки непереносимости после корректировки дозы, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения рибавирином или рибавирином и интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а.
Таблица 4
Рекомендации по коррекции дозы при возникновении анемии, связанной с лечением
* По 1 капсуле (200 мг) утром и по 2 капсулы (200 мг) вечером (суммарная доза 600 мг).
** После исчезновения побочных эффектов применения препарата можно восстановить в дозе 600 мг в сутки, которую затем повышают до 800 мг в сутки по решению врача. Дальнейшее повышение дозы не рекомендуется.
Особые группы больных
Применение при нарушении функции почек. Применение рибавирина согласно рекомендованной схемы (в зависимости от массы тела) у больных с нарушением функции почек сопровождалось значительным повышением концентрации препарата в плазме крови. Недостаточно данных по безопасности, эффективности и фармакокинетики рибавирина для осуществления коррекции дозы у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови> 2 мг / дл или клиренсом креатинина
Применение при нарушении функции печени. Функция печени не влияет на фармакокинетику рибавирина (см. Раздел «Фармакокинетика»), поэтому коррекция дозы Рибавирина-Астрафарм для пациентов с нарушенной функцией печени не нужна. Применение пегинтерферона альфа-2а и интерферона альфа-2а противопоказано больным с декомпенсированным циррозом и другими формами тяжелого нарушения функции печени.
Применение у пациентов пожилого возраста (от 65 лет). Значимого влияния возраста на фармакокинетику рибавирина не выявлено. Однако, как и для пациентов более молодого возраста, перед применением препарата необходимо исследовать функцию почек.
Применение детям (до 18 лет). В связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности применения рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2а и интерфероном альфа-2а детям лечения не рекомендуется. Данные по безопасности и эффективности применения препарата Рибавирин-Астрафарм в комбинации с интерфероном альфа-2а детям в возрасте от 6 лет ограничены.
Характерной для профиля безопасности рибавирина является гемолитическая анемия, возникающая в течение первых недель терапии. Гемолитическая анемия, ассоциированная с применением рибавирина, может привести к ухудшению сердечной функции и / или ухудшение существующей патологии сердца. У некоторых пациентов также наблюдалось увеличение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, ассоциированных с гемолизом.
Побочные реакции, указанные в данном разделе, наблюдались в клинических исследованиях и / или полученные из спонтанных сообщений в основном при применении рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а.
Побочные реакции у пациентов, получавших рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2а, в общем были одинаковыми с такими, которые отмечались при применении рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2а.
См. также инструкцию по применению лекарственных средств, с которыми рибавирин применяется в комбинации.
Хронический гепатит С
Наиболее распространенные побочные реакции при комбинированном лечении рибавирином и интерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг были выражены, как правило, легко или умеренно и не нуждались в коррекции дозы или отмены препарата.
Хронический гепатит С у пациентов, не ответивших на предшествующую терапию
В целом профиль безопасности препарата Рибавирин-Астрафарм в комбинации с интерфероном альфа-2а у пациентов, которые не ответили на предыдущее лечение, был сопоставимым с таковым у пациентов, ранее не получавших лечения. В клиническом исследовании, которое включало 48 или 72-недельное лечение пациентов, не ответивших на предшествующую терапию пегилированным интерфероном альфа-2b / рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене пегинтерферона альфа-2а и рибавирина в 6% и 7% соответственно, при продолжительности лечения 48 недель и в 12% и 13% соответственно при длительности лечения 72 недели. Аналогично, у пациентов с циррозом или переходом в цирроз частота отмены терапии интерфероном альфа-2а и рибавирином была выше в группе больных, получавших лечение в течение 72 недель, чем в группе больных, получавших лечение в течение 48 недель. В исследование не включали пациентов, которым было отменено предыдущее лечение (пегилированным интерфероном альфа-2b / рибавирином) в связи с гематологической токсичности.
В другом клиническом исследовании пациенты, которые не ответили на предшествующую терапию, с распространенным фиброзом или циррозом (3-6 баллов по шкале Ishak) и начальным уровнем тромбоцитов не более 50 000 / мм 3 получали 48-недельный курс лечения. К гематологических расстройств, отмеченных в первые 20 недель исследования, принадлежала анемия (уровень гемоглобина составил 3 ) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов была 3 ).
Коинфекция ВИЧ хронический гепатит С
Профиль безопасности пегинтерферона альфа-2а в режиме монотерапии или в комбинации с рибавирином у больных с коинфекцией ВИЧ-ВГС был сравним с таковым у пациентов с ВГС. К другим нежелательным явлениям, которые возникали у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС при комбинированном лечении интерфероном альфа-2а и рибавирином, относятся: гиперлактацидемия / лактоацидоз, грипп, пневмония, эмоциональная лабильность, апатия, фаринголарингеальная боль, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия. Терапия интерфероном альфа-2а ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4 + лимфоцитов в первые 4 недели лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4 + лимфоцитов возвращалась к исходному уровню после снижения дозы или отмены терапии. Назначение пегинтерферона альфа-2а не имело негативного влияния на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после завершения терапии. Данные о применении пациентам с количеством CD4 + лимфоцитов менее 200 клеток / мкл ограничены (см. Инструкцию по применению для пегинтерферона альфа-2а).
Побочные реакции при комбинированной терапии препаратом рибавирин-Астрафарм и интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а у пациентов с вирусным гепатитом С
Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кандидоз полости рта, простой герпес, инфекции нижних дыхательных путей, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи, эндокардит, наружный отит.
Со стороны крови: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, панцитопения, апластическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия.
Со стороны иммунной системы: саркоидоз, тиреоидит, анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, отторжение трансплантата печени и почек, болезнь Фогта-Коянаги-Харада.
Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, гипертиреоз, сахарный диабет.
Со стороны метаболизма : анорексия, дегидратация.
Со стороны психики : депрессия, бессонница, изменение настроения, эмоциональные расстройства, тревога, агрессивность, нервозность, снижение либидо, суицидальные мысли, галлюцинации, гнев, суицид, психические расстройства, мания, биполярное расстройство, гомицидальни идеи.
Со стороны нервной системы : головная боль, головокружение, нарушение концентрации внимания, нарушения памяти, синкопальные состояния, слабость, мигрень, гипестезия, гиперестезия, парестезии, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость, периферическая нейропатия, кома, судороги, паралич лицевого нерва, церебральная ишемия.
Со стороны органов зрения: нарушение зрения, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия, кровоизлияние в сетчатку, оптическая нейропатия, отек диска зрительного нерва, поражения сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы, потеря зрения, серьезные случаи отслоения сетчатки.
Со стороны органов слуха: вертиго, боль в ухе, звон в ушах, потеря слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение, периферические отеки, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит, приливы, артериальная гипотензия / гипертензия, кровоизлияние в мозг, васкулит.
Со стороны дыхательной системы : одышка (одышка), кашель, одышка (одышка) при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отеки пазух, ринит, боли в горле, свистящее дыхание, интерстициальный пневмонит (включая случаи с летальным исходом), эмболия легочной артерии.
Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия, дисфагия, изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение, хейлит, гингивит, язва, панкреатит, ишемический колит, язвенный колит, пигментация языка.
Со стороны пищеварительной системы : нарушение функции печени, печеночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печени.
Со стороны кожи : алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи, сыпь, повышенное потоотделение, псориаз, крапивница, экзема, кожные реакции, фотосенсибилизация, ночные потения, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, мультиформная эритема.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, боль в спине, артрит, мышечная слабость, боль в костях, боли в шее, костно-мышечная боль, мышечные судороги, миозит, рабдомиолиз.
Со стороны мочевыделительной системы : почечная недостаточность, нефротический синдром.
Со стороны репродуктивной системы : импотенция.
Общие нарушения: лихорадка, озноб, боль, астения, усталость, раздражительность, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, приливы, жажда.
Лабораторные показатели: снижение массы тела.
Травмы и отравления: передозировка вещества.
лабораторные показатели
В исследованиях применения рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а большинстве случаев изменения лабораторных показателей корректировались с помощью изменения дозы. При комбинированной терапии рибавирином и интерфероном альфа-2а наблюдалось повышение активности АлАТ (АЛТ), что приводило к уменьшению дозы или прекращения лечения.
Гемолиз является специфическим проявлением токсичности терапии рибавирином. Снижение уровня гемоглобина
В большинстве случаев анемия, лейкопения и тромбоцитопения были легкой степени (I степени в соответствии с ВОЗ). Были зарегистрированы изменения лабораторных показателей II степени в соответствии с ВОЗ для гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов. Умеренной степени (абсолютное количество нейтрофилов 0,749-0,5 × 10 9 / л) и тяжелая (абсолютное количество нейтрофилов <0,5 × 10 9 / л) нейтропения наблюдалась у пациентов, получавших рибавирин в дозе 1000/1200 мг в комбинации с интерфероном альфа-2а в течение 48 недель.
Увеличение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, ассоциированные с гемолизом, наблюдалось у некоторых пациентов, которые получали рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. При этом значение этих лабораторных показателей вернулись к исходному уровню в течение 4 недель после завершения лечения. Редко (у 2 из 755 пациентов) это ассоциировалось с клиническими проявлениями (острая подагра).
Лабораторные показатели при коинфекции ВИЧ-ВГС. Несмотря на то, что явления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС встречаются чаще, большинство из них корректируется изменением дозы и использованием факторов роста. Потребность в преждевременной отмене терапии возникает редко. Снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 500 клеток / мм 3 наблюдалось у пациентов, получавших монотерапию интерфероном альфа-2а и комбинированную терапию рибавирином и интерфероном альфа-2а. Снижение тромбоцитов ниже 50000 клеток / мм 3 наблюдалось у пациентов при монотерапии интерфероном альфа-2а и комбинированной терапии. У больных, получавших монотерапию интерфероном альфа-2а, и у больных, получавших комбинированную терапию рибавирином и интерфероном альфа-2а, была зарегистрирована анемия (гемоглобин
Известный максимальный уровень передозировки рибавирином во время проведения клинических исследований составлял 10 г (50 капсул по 200 мг) вместе с 39 млн МЕ интерферона альфа-2b в виде раствора для инъекций (13 подкожных инъекций по 3 млн МЕ). Такое количество с целью самоубийства принял пациент в течение дня. Пациент наблюдался 2 дня в отделении неотложной терапии; за это время никаких побочных реакций, связанных с передозировкой, отмечено не было.
Вследствие большого объема распределения рибавирин не выводится в значительной степени с помощью гемодиализа.
Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.
Препарат рибавирин-Астрафарм не следует применять в период беременности (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Нужно приложить все усилия, чтобы избежать беременности у пациенток. Лечение препаратом рибавирин-Астрафарм можно начинать только после получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед началом лечения. Любой метод контрацепции может быть неэффективным, поэтому очень важно, чтобы женщины репродуктивного возраста и их половые партнеры использовали эффективные контрацептивные средства при лечении, а также в течение 4 месяцев после завершения лечения; во время лечения следует проводить ежемесячные стандартные тесты на беременность. При возникновении беременности во время лечения и в течение 4 месяцев после его окончания пациенток необходимо проинформировать о существенный риск тератогенного действия на плод вследствие применения рибавирина.
Необходимо сделать все возможное, чтобы избежать беременности у партнерш мужчин, которые получают препарат рибавирин-Астрафарм. Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. Не установлено, рибавирин, содержится в сперме, оказывает тератогенное действие на оплодотворение яйцеклетки. Пациентов-мужчин и их партнерш репродуктивного возраста следует проинформировать о необходимости применения эффективной контрацепции в период лечения рибавирином и 7 месяцев после его окончания. До начала лечения у женщин должен быть отрицательный результат теста на беременность. Мужчинам следует пользоваться презервативом, чтобы минимизировать передачу рибавирина беременным партнерши.
Кормления грудью. Неизвестно, проникает рибавирин в грудное молоко. В связи с потенциальными побочными эффектами у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, перед началом лечения кормление грудью следует прекратить.
По применению препарата Рибавирин-Астрафарм детям необходима оценка соотношения польза-риск в каждом отдельном случае (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Препарат рибавирин-Астрафарм нельзя применять в качестве монотерапии.
Комбинированная терапия рибавирином и интерфероном альфа
Зарегистрировано несколько серьезных побочных реакций, ассоциированных с комбинированной терапией рибавирином и интерфероном альфа, которые включают:
До начала лечения следует ознакомиться с инструкцией по применению пегинтерферона альфа относительно рекомендаций по мониторингу и лечебной тактики этих побочных реакций.
Риск тератогенного действия (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Перед началом лечения рибавирином врач должен в полном объеме проинформировать пациентов о тератогенным действием рибавирина, необходимость применения надежной и длительной контрацепции, о вероятности неэффективности методов контрацепции и возможные последствия беременности в случае ее возникновения во время терапии рибавирином. По лабораторного мониторинга беременности см. «Лабораторные показатели» в этом разделе инструкции.
Канцерогенность. В некоторых исследованиях генотоксичности in vivo и in vitro была обнаружена мутагенное действие рибавирина. Потенциальная канцерогенное действие рибавирина не может быть исключена.
Гемодиализ и сердечно-сосудистая система. Снижение уровня гемоглобина до
Есть данные о возникновении панцитопенией и угнетение костного мозга в течение 3-7 недель после совместного применения рибавирина и пегинтерферона с азатиоприн. Указанные проявления миелотоксичности были оборотными в течение 4-6 недель после отмены противовирусной терапии вирусного гепатита С и одновременно назначенного азатиоприна и не повторялись после продолжения лечения отдельно каждым из препаратов.
Комбинированное лечение препаратом рибавирин-Астрафарм и интерфероном альфа-2а в случае хронического гепатита С, когда предыдущая терапия была неэффективна, достаточно не изучалось у больных, у которых предшествующее лечение было прекращено из-за гематологические побочные явления. При решении вопроса о повторном лечения врачу необходимо тщательно оценить преимущества и риск.
Реакции гиперчувствительности немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности (такой как крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат рибавирин-Астрафарм следует немедленно отменить и назначить соответствующее лечение. Преходящие высыпания не требуют отмены терапии.
Функция печени. При развитии декомпенсации функции печени во время лечения Рибавирин-Астрафарм в комбинации с другими лекарственными средствами следует прекратить терапию. При прогрессирующем и клинически значимом повышении уровня АЛТ, несмотря на снижение дозы, или при одновременном повышении уровня прямого билирубина лечения следует отменить.
Нарушение функции почек. Фармакокинетика рибавирина меняется у больных с нарушением функции почек в связи со снижением клиренса рибавирина. Поэтому перед применением препарата Рибавирин-Астрафарм рекомендуется исследовать функцию почек у всех больных, при этом ее желательно оценивать по клиренсу креатинина. Наблюдалось значительное увеличение концентрации рибавирина в плазме крови у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови> 20 мг / л или клиренсом креатинина
Уровень гемоглобина необходимо тщательно контролировать во время лечения и принимать меры коррекции в случае необходимости в течение всего периода лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты после трансплантации. Безопасность и эффективность применения комбинированной схемы пегинтерферон альфа-2а плюс рибавирин не установлены для пациентов с трансплантацией печени и других органов. При применении пегинтерферона альфа-2а в качестве монотерапии или в комбинации с препаратом рибавирин-Астрафарм сообщалось о случаях отторжения трансплантата печени и почек.
Коинфекция ВИЧ-вирус гепатита С (ВГС). Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению противовирусных лекарственных средств, принимаемых одновременно при лечении хронического гепатита С, с целью ознакомления с тактикой лечения токсических явлений, характерных для каждого препарата, а также возможной перекрестной токсичности с рибавирином и другими лекарственными средствами. В исследовании NR15961 у больных, получавших одновременное лечение ставудином и интерфероном с или без рибавирина, частота возникновения панкреатита и / или лактатацидоза составила 3%.
У больных с хроническим гепатитом С и коинфекцией ВИЧ, которые получают высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск серьезных побочных эффектов (лактоацидоз, периферическая нейропатия, панкреатит).
У больных с коинфекцией ВИЧ-ВГС и обширным циррозом, которые получают высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск декомпенсации функций печени и, возможно, летального исхода при комбинированном применении с препаратом рибавирин-Астрафарм и интерферонами. Начальными факторами у больных с коинфекцией ВИЧ-ВГС и циррозом, которые могут ассоциироваться с декомпенсацией функции печени, являются: повышение уровня билирубина в сыворотке крови, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня щелочной фосфатазы или уменьшение числа тромбоцитов, лечение диданозином. Поэтому следует проявлять осторожность при решении вопроса об одновременном применении пегинтерферона альфа-2а и препарата Рибавирин-Астрафарм с высокоэффективной антиретровирусной терапией.
Одновременное лечение рибавирином и зидовудином не рекомендуется в связи с повышенным риском анемии.
Во время лечения коинфицированных больных необходим тщательный мониторинг по выявлению симптомов печеночной декомпенсации (включая асцит, энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, нарушение синтетической функции печени например, показатель по шкале Чайлд-Пью ≥ 7). Показатель по шкале Чайлд-Пью не всегда достоверно отражает наличие печеночной декомпенсации и может меняться под влиянием таких факторов, как, например, косвенная гипербилирубинемия, гипоальбуминемия вследствие медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом рибавирин-Астрафарм в комбинации с другими лекарственными средствами следует немедленно отменить.
Одновременное назначение препарата Рибавирин-Астрафарм и диданозину не рекомендуется в связи с риском митохондриальной токсичности. Необходимо избегать одновременного применения рибавирина-Астрафарм и ставудину с целью снижения риска перекрестной митохондриальной токсичности.
Лабораторные показатели. Перед началом лечения необходимо проводить стандартные гематологические и биохимические лабораторные исследования (общий клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов, число тромбоцитов, анализ электролитов, уровень глюкозы, содержание креатинина в сыворотке крови, функциональные пробы печени, уровень мочевой кислоты). Рекомендуемые нормы лабораторных показателей до начала лечения препаратом рибавирин-Астрафарм: гемоглобин: ≥ 120 г / л (у женщин); ≥ 130 г / л (у мужчин).
Для пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС с количеством CD4 + лимфоцитов менее 200 клеток / мкл недостаточно данных по эффективности и безопасности комбинированного лечения. Следует проявлять осторожность при назначении комбинированного лечения пациентов с низким уровнем CD4 + лимфоцитов.
Лабораторные показатели следует оценивать на 2 и 4 недели терапии и периодически спустя в случае необходимости.
Уровень мочевой кислоты может повышаться при применении препарата Рибавирин-Астрафарм вследствие гемолиза. Поэтому у пациентов со склонностью необходимо тщательно контролировать уровень мочевой кислоты по развитию подагры.
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности. Поступления препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.
Препарат рибавирин-Астрафарм не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Однако при применении в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а возможен некоторое влияние. Дополнительную информацию см. в инструкции для медицинского применения лекарственных средств, которые применяются в комбинации с рибавирином.
Следует ознакомиться с инструкцией по применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с рибавирином.
Исследование взаимодействий проводились с участием только взрослых пациентов.
Проводились исследования по взаимодействию рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2а, интерферон альфа-2b и антацидами. Концентрации рибавирина сопоставимы при монотерапии и в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2b.
После окончания лечения Рибавирин-Астрафарм период потенциального взаимодействия продолжается до 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) в связи с длительным периодом полувыведения.
Результаты исследований in vitrо при применении препаратов микросом печени человека и печени животных свидетельствуют о том, что метаболизм рибавирина не опосредованное ферментом системы цитохрома Р450. Рибавирин не подавляет ферменты системы цитохрома Р450. В токсикологических исследованиях не были получены данные о том, что рибавирин является индуктором печеночных ферментов. В связи с этим существует минимальный потенциал взаимодействия, связанных с системой ферментов Р450.
Антацидные средства. Биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон, показатель AUC уменьшился на 14%. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано задержкой транспортировки рибавирина или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.
Нуклеозидные аналоги. Было показано, что рибавирин in vitrо подавляет фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническое значение этих данных неизвестно. Однако эти данные свидетельствуют о возможности того, что одновременное применение рибавирина-Астрафарм с зидовудином или ставудином может привести к увеличению ВИЧ-виремии в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня РНК вируса иммунодефицита человека в плазме крови пациентов, получающих одновременное лечение препаратом рибавирин-Астрафарм с любым из этих двух препаратов: зидовудином и / или ставудином. При повышении уровня РНК вируса иммунодефицита человека вопрос об одновременном применении препарата Рибавирин-Астрафарм с ингибиторами обратной транскриптазы необходимо пересмотреть.
Диданозин. Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и диданозина. Экспозиция диданозину или его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5'-трифосфат) in vitro повышается при одновременном применении диданозина и рибавирина. Совместное применение этих препаратов может привести к печеночной недостаточности с летальным исходом, периферической нейропатии, панкреатита и симптоматической гиперлактатемии или лактатацидоза.
Азатиоприн. Рибавирин, подавляя инозинмонофосфатдегидрогеназы, может влиять на метаболизм азатиоприна, что может приводить к кумуляции 6-метилтиоинозин монофосфата, что ассоциировалось с миелотоксичностью у больных, получавших азатиоприн. Следует избегать одновременного применения рибавирина-Астрафарм и пегинтерферона альфа-2а с азатиоприн. В отдельных случаях при преобладании пользы одновременного применения рибавирина и азатиоприна над потенциальным риском рекомендуется тщательный мониторинг гематологических показателей с целью выявления миелотоксичности, при развитии которой лечение данными препаратами необходимо прекратить.
Больные с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС. Не отмечалось выраженных признаков взаимодействия у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС, которые завершили 12-недельное пиддослидження фармакокинетики по изучению влияния рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ламивудина и зидовудина или ставудина). Однако из-за значительной вариабельность доверительные интервалы были достаточно широкими. Одновременное применение нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы не влияло на экспозицию рибавирина в плазме крови.
Усиление анемии, ассоциированной с лечением рибавирином, наблюдалось при одновременном применении зидовудина в схеме терапии ВИЧ-инфекции, хотя точный механизм этого явления неизвестен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с повышенным риском анемии. При возникновении анемии течение одновременного применения рибавирина и зидовудина необходимо рассмотреть вопрос о замене зидовудина в комбинированной антиретровирусной схеме. Это особенно важно для пациентов с наличием в анамнезе анемии, вызванной зидовудином.
Фармакологические. Рибавирин - синтетический аналог нуклеозидов, активный in vitro в отношении некоторых РНК и ДНК-содержащих вирусов. Механизм, благодаря которому рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b влияет на вирус гепатита С, неизвестен. Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса (РНК-вируса гепатита С) или улучшения гистологической картины печени после 6-12 месяцев терапии и через 6 мес дальнейшего наблюдения. Однако комбинация рибавирина с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в ходе клинических испытаний привела к повышению уровня ответа на лечение по сравнению с монотерапией интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.
Фармакокинетика . Рибавирин легко всасывается после приема внутрь разовой дозы (Т max = 1,5 часа) и быстро распределяется по организму. Фаза выведения из организма довольно длительная. Полупериоды всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05; 3,73 и 79 часов соответственно. Рибавирин всасывается интенсивно; лишь около 10% меченой дозы выводится с калом. Однако абсолютная биодоступность 45-65%, что, возможно, связано с метаболизмом первого прохождения. Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности (AUC tf ) при приеме разовых доз рибавирина в количестве от 200 мг до 1200 мг. Объем распределения составляет примерно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.
Перенос рибавирина вне плазмы были исследованы детально изучен эритроцитов; было показано, что в целом он осуществляется при участии уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа е s. Этот вид переносчика присутствует практически во всех типах клеток и может быть фактором, который обуславливает большой объем распределения рибавирина. Соотношение концентрации рибавирина цельная кровь: плазма составляет примерно 60: 1; избыток рибавирина в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, изолированных в эритроцитах.
Рибавирин метаболизируется двумя путями: оборотным фосфорилированием и деградационные преобразованием, в которое входят дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам рибавирин и его метаболиты - триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота - выводятся из организма с мочой.
Была продемонстрирована высокая фармакокинетическая изменчивость рибавирина после его однократного приема внутрь как у одного пациента, так и между различными пациентами (вариабельность величин площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (С max ) у одного пациента составляет примерно 30%) , что может объясняться интенсивным метаболизмом первого прохождения и значительным переносом в кровеносном русле и за его пределами.
При многократном применении рибавирин экстенсивно кумулируется в плазме крови соотношение показателей биодоступности (AUC 12h ) при многократном и однократном приеме равно 6. При пероральном приеме (600 мг 2 раза в сутки) стационарная концентрация рибавирина в плазме крови достигалась к концу 4-й недели; при этом она составляла примерно 2,2 нг / мл. После прекращения приема период полувыведения составлял примерно 298 часов, что, возможно, говорит о его медленное выведение из позаплазмових структур.
Способность проникать в семенную жидкость. Изучалась способность рибавирина проникать в семенную жидкость. Концентрация рибавирина в семенной жидкости примерно в 2 раза выше, чем в сыворотке крови. Однако системная экспозиция рибавирина у женщины после полового контакта с мужчиной, который получает лечение, остается чрезвычайно ограниченной по сравнению с терапевтическими концентрациями рибавирина в плазме крови.
Влияние пищи. Биодоступность однократной пероральной дозы рибавирина повышается при одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров (оба показателя AUC tf и С max увеличиваются на 70%). Возможно, повышение биодоступности происходило за счет медленного транзита или измененной рН. В клиническом исследовании эффективности для достижения максимальной плазменной концентрации рибавирина пациентам было предложено принимать рибавирин вместе с пищей.
Функция почек. У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика рибавирина при однократном приеме изменяется (показатели AUC tf и С max увеличиваются) по сравнению с контролем (КК> 90 мл / мин). Что обусловлено прежде всего снижением истинного клиренса у таких больных. Концентрации рибавирина существенно не изменяется при гемодиализе.
Функция печени. Фармакокинетика приема однократной дозы рибавирина пациентам с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых добровольцев контрольной группы.
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) . Специального фармакокинетического анализа для пациентов пожилого возраста не проводили. Однако в популяционном фармакокинетическом исследовании век не был одним из основных факторов, влияющих на кинетику рибавирина основным таким фактором является функция почек.
Популяционный фармакокинетический анализ проводили с использованием данных исследований относительно уровней концентрации в сыворотке крови (при периодическом заборе образцов). Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариатамы есть масса тела, пол, возраст и уровень креатинина в сыворотке крови. У мужчин клиренс оказался примерно на 20% выше, чем у женщин. Клиренс увеличивался в зависимости от массы тела и уменьшался у пациентов в возрасте от 40 лет. Из-за существования значительной вариабельности величин, не учитывалась в этой модели, влияние этих ковариатив на клиренс рибавирина имеет небольшое клиническое значение.
дети
Рибавирин-Астрафарм в комбинации с интерфероном альфа-2b
Фармакокинетические свойства рибавирина и пегинтерферона альфа-2b при многократном применении оценивали в течение клинического исследования у детей с хроническим гепатитом С. По расчетам, у детей, которым вводили пегинтерферон альфа-2b в дозе 60 мкг / м 2 в неделю, корректируемой по площади поверхности тела, логарифмически трансформированная соотношение системного действия в течение интервала между приемами на 58% (90% доверительный интервал: 141-177%) превышает величину, которая наблюдалась у взрослых пациентов при дозе 1,5 мкг / кг в неделю. В этом исследовании фармакокинетика рибавирина (нормализованная по дозе) не отличалась от данных, полученных в предыдущем исследовании при применении рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b как для детей, так и для взрослых пациентов.
Фармакокинетика Рибавирина-Астрафарм и интерферона альфа-2b (нормализованная по дозе) не отличалась у взрослых и детей в возрасте от 5 до 16 лет.
твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы с полусферическими концами: корпус белого цвета, крышечка зеленого цвета содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.
2 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 10 капсул в блистере, по 3 или 6 блистеров в коробке.
По рецепту.
ООО «Астрафарм», Украина.
08132, Киевская обл., Киево-Святошинский р-н, г.. Вишневое, ул. Киевская, 6.
Людям с нарушением зрения 