действующее вещество: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 5 мг или 10 мг, или 15 мг или 20 мг, или 30 мг, или 40 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина)
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат
пленочная оболочка: метакрилатный сополимер, макрогол 6000, титана диоксид (Е 171), лактоза.
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
5 мг белого цвета круглые, несколько двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой «5» с одной стороны;
10 мг белого цвета круглые, несколько двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой «10» на одной стороне
15 мг белого цвета круглые, несколько двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой «15» на одной стороне
20 мг белого цвета круглые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенным краем;
30 мг белого цвета, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки в форме капсулы с насечкой с обеих сторон;
40 мг белого цвета, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки в форме капсулы.
Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.
Код АТХ С10A A07.
Фармакодинамика.
Розувастатин снижает повышенные концентрации холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и увеличивает концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Он также значительно снижает концентрацию аполипопротеина B, холестерина липопротеидов невысокой плотности (ЛПНВЩ), холестерина ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-I. Препарат Роксера ® также уменьшает соотношение холестерина ЛПНП / ХС ЛПВП, общего холестерина / холестерина ЛПВП и холестерина ЛПНВЩ / холестерина ЛПВП, а также аполипопротеина В / аполипопротеина А-I.
Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала лечения, а 90% максимального эффекта лечения достигается через 2 недели. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и поддерживается в течение лечения.
Фармакокинетика.
абсорбция
Максимальные концентрации розувастатина в плазме крови достигается через 5:00 после перорального применения. Биодоступность составляет примерно 20%.
распределение
Розувастатин экстенсивно превращается в печени, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса холестерина ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Примерно 90% розувастатина связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином.
метаболизм
Розувастатин проходит ограничен метаболизм (примерно 10%). Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин подвергается только минимальном метаболизма на основе 450 и этот метаболизм не является клинически важным. CYP2C9 был основным изоферментом, участвующих в метаболизме, с 2С19, ЗА4 и 2D6, которые были вовлечены в меньшей степени. Основными определенными метаболитами являются метаболиты N-дезметил и лактона. Метаболит N-дезметил приблизительно на 50% менее активным, чем розувастатин, форма лактона считается клинически неактивной. Розувастатин имеет более 90% ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, циркулирующей в общем кровообращения.
вывод
Примерно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (состоит из абсорбированной и неадсорбированного активного вещества), а остаток выводится с мочой. Примерно 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения составляет около 20 часов. Период полувыведения не увеличивается при высокой дозировке. Геометрически средний клиренс из плазмы крови составляет около 50 литров / час (коэффициент вариации 21,7%). Как и с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина привлекает мембранный транспортер OATP-C. Этот транспортер является важным для вывода розувастатина из печени.
линейность
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально увеличению дозы. Нет никакой изменения по фармакокинетическим параметрам после многократного ежедневного применения.
группы пациентов
раса
Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза AUC и С max розувастатина у пациентов - представителей народов Азии (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза средних значений AUC и С max . Фармакокинетический анализ группы пациентов не обнаружил ни одной клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной расы.
почечная недостаточность
В ходе исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек легкое или умеренное заболевания почек не повлияло на концентрацию розувастатина или метаболита N-дезметил в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) концентрация в плазме крови увеличилась в 3 раза, а концентрация метаболита N-дезметил сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев - в 9 раз. Концентрации розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, которые проходят сеансы гемодиализа, были примерно на 50% больше, чем у здоровых добровольцев.
печеночная недостаточность
В ходе исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени не было ни одного доказательства повышения экспозиции к розувастатина у пациентов с показателями 7 и меньше классификации Чайлда-Пью. Однако повышенная системная экспозиция минимум в 2 раза наблюдалась у двух пациентов с показателями 8 и 9 по классификации Чайлд-Пью.
лечение гиперхолестеринемии
Взрослым, подросткам и детям старше 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа Па, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IИb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применения других немедикаментозных средств (например физических упражнений, снижение массы тела) является недостаточным.
При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и других липидоснижающих средств лечения (например афереза ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение является неуместным.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений
Предотвращение значительным сердечно-сосудистым нарушением у пациентов, которым, по оценкам, грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения, как дополнение к коррекции других факторов риска.
Противопоказания.
Дозы 5 мг, 10 мг, 15 мг и 20 мг противопоказаны:
Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны:
Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, что обеспечивает печеночный транспорт, и ефлюксного переносчика BCRP. Одновременное введение Роксеры ® с лекарственными средствами - ингибиторами этих транспортных белков может вызвать повышение концентрации розувастину в плазме крови и увеличению риска миопатии.
Когда необходимо применять Роксеру ® вместе с другими лекарственными средствами, повышающими экспозицию розувастатина, дозы Роксеры ® следует корректировать. Следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки, если ожидается рост экспозиции (AUC) приблизительно в 2 раза или больше. Максимальная суточная доза Роксеры ® должна быть скорректирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала концентрацию, отмечается тогда, когда прием суточной дозы 40 мг Роксеры ® происходит при отсутствии взаимодействия лекарственными средствами. Например, доза 5 мг Роксеры ® при одновременном применении с циклоспорином (увеличение экспозиции в 7,1 раза), доза 10 мг Роксеры ® при одновременном применении с комбинацией ритонавир / атаназавир (увеличение в 3,1 раза), и доза 20 мг Роксеры ® при одновременном применении с гемфиброзилом (увеличение в 1,9 раза).
антациды
Одновременное введение розувастатина с суспензией антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, приводит к уменьшению концентрации розувастатина в плазме крови на 50%. Этот эффект уменьшался, когда антацид принимали за 2:00 после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалось.
Фенофибраты, производные фибровой кислоты
Хотя не наблюдалось никакой фармакокинетического взаимодействия между розувастатином и фенофибратом, может иметь место фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат и другие фиброеви кислоты, включая никотиновую кислоту, могут повышать риск миопатии при одновременном введении с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы.
циклоспорин
В период совместного применения препарата Роксера ® и циклоспорина значение AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, что наблюдались у здоровых добровольцев (см. Таблицу 2). Роксера ® противопоказана пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. Раздел «Противопоказания»).
Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Антагонисты витамина K
Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, начало лечения Роксерою ® или постепенное повышение ее дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например варфарин или других непрямых антикоагулянтов), может привести к повышению международного нормализованного соотношения (МНС). После отмены Роксеры ® или уменьшения дозы МЧС может уменьшиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МЧС. У пациентов, которые применяют антагонисты витамина К, рекомендуется контролировать МЧС как в начале лечения Роксерою ® , так и после прекращения или при последующем изменении ее дозировку.
ингибиторы протеазы
Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. Таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C max розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение препарата Роксера ® и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы препарата Роксера ® , исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие механизмами », таблицу 2).
Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты
Одновременное применение препарата Роксера ® и гемфиброзила приводило к росту AUC и C max розувастатина в 2 раза (см. Раздел «Особенности применения»).
Исходя из данных специальных исследований взаимодействия, значительной фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (> или уровне 1 г / сут) повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, возможно потому, что они способны приводить к миопатии и при применении отдельно. Доза Роксеры ® 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов.
Лечение Роксерою ® в таких случаях следует также начинать с дозы 5 мг.
эзетимиб
Одновременное применение препарата Роксера ® в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между препаратом Роксера ® и эзетимиба, что может привести к нежелательным явлениям (см. Раздел «Особенности применения»).
эритромицин
Одновременное применение Роксеры ® и эритромицина снижало AUC (0-t) розувастатина на 20%, а C max - на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвана повышением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина.
Ферменты цитохрома Р450
Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибируется и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного 450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).
Таблица 2
Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина
(AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований
* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде% изменения, представляют собой% разницу в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.
Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшение - ↓.
** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице представлены наиболее значимое соотношение.
Пероральные контрацептивы / гормонозаместительной терапии (ГЗТ)
Одновременное применение Роксеры ® и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных фармакокинетики препаратов у пациентов, которые одновременно принимают Роксеру ® и ГЗТ, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такую комбинацию широко применяли женщинам в клинических исследованиях, и она переносилась хорошо.
Другие лекарственные средства
Исходя из данных специальных исследований, клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.
В клинических исследованиях Роксеру ® сопутствующее применяли с антигипертензивными, противодиабетических средств и гормонозаместительной терапии. Эти исследования не показали никаких доказательств клинически значимых нежелательных взаимодействий.
Фузидова кислота
Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться за счет сопутствующего системного применения фузидовои кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический), пока неизвестно. Были сообщения о рабдомиолиз (включая летальные исходы) у пациентов, которые получали эту комбинацию. Если системное лечение фузидовою кислотой необходимо, то применение розувастатина должно быть прекращено в течение всего периода лечения фузидовою кислотой.
Лопинавир / ритонавир
В фармакологическом исследовании одновременное применение Роксеры ® и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг) у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC (0-24) и смаху для розувастатина в соответствии. Взаимодействие между Роксерою ® и другими ингибиторами протеазы не изучались.
дети
Исследование взаимодействия проводили только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестно.
Влияние на почки
У пациентов, получавших Роксеру ® в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечалось случаи протеинурии (определенной по «тестом полоски»), преимущественно канальцевой по происхождению и в большинстве случаев временной или непродолжительной. Протеинурия не говорило об остром или прогрессирующее заболевание почек. Нежелательные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечали чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 30 или 40 мг, функцию почек следует проверять регулярно.
Влияние на скелетную мускулатуру
Поражение скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия, и редко - рабдомиолиз наблюдались у пациентов при применении всех доз Роксеры ® , особенно при дозах более 20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.
Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением Роксеры ® , в постмаркетинговый период случались чаще при дозе 40 мг. Имеются сообщения о редких случаях иммуноопосредованных некротизирующей миопатии, клинически проявляются стойкой проксизмальною мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной КФК, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В этом случае может потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечения иммуносупрессивными препаратами.
Определение уровня КФК
Уровне КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения креатин-фосфокиназы, которые могут мешать интерпретации результатов. Если начальные уровни креатин-фосфокиназы значительно повышены (> 5х верхней границы нормы), в течение 5-7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает начальный уровень> 5 х верхней границы нормы, начинать лечение не следует.
перед лечением
Роксеру ® , как и остальные ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии / рабдомиолиза. К таким факторам относятся:
У таких пациентов нужно сравнить риск и возможную пользу при применении препарата также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение в случае значительно повышенных начальных уровней КФК (> 5 х ВГН).
В период лечения
Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о необъяснимый мышечная боль, мышечную слабость или судороги, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровни КФК. Следует прекратить лечение, если уровень КФК значительно повышены (> 5хВМН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровень КФК ≤ 5 х ВМН). Если симптомы проходят и уровень КФК возвращается к норме, Роксеру ® или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА можно попробовать применить снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов нужен.
В клинических исследованиях у небольшого количества пациентов, которые применяли Роксеру ® и сопутствующие препараты, усиленного воздействия на скелетную мускулатуру не отмечали. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, применяющих другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, поэтому Роксеру ® не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Благотворное влияние дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении Роксеры ® с фибратами или ниацином нужно сравнить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение Роксеры ® в дозе 30 или 40 мг и фибратов противопоказано.
Роксеру ® не следует совмещать вместе с системным применения фузидовои кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовою кислотой. Для пациентов, для которых использование системной фузидовои кислоты считается необходимым, лечение статинами необходимо прекратить в течение всего периода лечения фузидовою кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, которые получали фузидову кислоту и статины в комбинации. Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он чувствует симптомы, такие как мышечная слабость, боль или вялость. Терапия статинами может быть повторно проведена через 7 дней после последней дозы фузидовои кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовои кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного назначения Роксеры ® и фузидовои кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением.
Роксеру ® следует с осторожностью применять пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии, таких как почечная недостаточность, пожилой возраст, гипотиреоз, или в ситуациях, когда может увеличиться концентрация в плазме крови.
Роксеру ® не следует применять для пациентов с острыми, серьезными состояниями, способствующих развитию миопатии или повышают риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги) .
Влияние на печень
Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, Роксеру ® следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и / или с заболеваниями печени в анамнезе.
Функцию печени рекомендуется проверить перед началом применения препарата и через 3 месяца лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем втрое превышает верхнюю границу нормы, применение Роксеры ® следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение Роксеры ® .
В пострегистрационный период изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаи печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения препаратом Роксера ® развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и / или гипербилирубинемией или желтухой, немедленно следует прекратить прием препарата. Если другие причины не выявлено, не следует возобновлять лечение препаратом Роксера ® .
В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами.
Для таких пациентов необходима коррекция дозы препарата Роксера ® (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Для пациентов монголоидной расы начальная доза Роксеры ® должна быть 5 мг. Повышенная концентрация розувастатина в плазме крови была замечена в азиатских пациентов (см. Раздел «Фармакокинетика»). Следует принять во внимание возросшую системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.
Повышенная системная экспозиция к розувастатина наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин сопутствующее с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как польза от снижения уровня липидов с помощью препарата Роксера ® у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы Роксеры ® для пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза Роксеры ® не скорректированные (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
непереносимость лактозы
Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.
Интерстициальное заболевание легких
Единичные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно в случае длительной терапии. К симптомам нарушения относятся одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов следует прекратить.
сахарный диабет
Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и в некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. Пациенты группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль / л, ИМТ> 30 кг / м 2 , повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными установками.
В исследованиях зарегистрировано общая частота сахарного диабета составила 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% - в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль / л.
Как и в других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдался рост HbA1c и уровня глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, прежде всего у пациентов с высоким риском развития диабета.
В клинических исследованиях было показано, что Роксера ® в качестве монотерапии не вызывает снижения базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Роксера ® и других лекарственных средств, способных снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина.
Дети и подростки в возрасте от 10 до 17 лет
Влияние розувастатина на линейный рост (рост), массу тела, ИМТ (индекс массы тела) и развитие вторичных половых признаков по шкале Таннера в возрасте 10-17 лет оценивался только в течение одного года. После 52 недель исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание обнаружено не было (см. Раздел «Фармакологические»). Опыт клинических исследований применения препарата у детей и пидликам ограничен, и долговременные эффекты применения розувастатина (> 1 год) на половое созревание неизвестны.
В клиническом исследовании у детей и подростков, которые принимали розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК> 10 раз выше ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. Раздел «Побочные реакции »).
Применение в период беременности или кормления грудью.
Безопасность применения Роксеры ® в период беременности и кормления грудью не изучали.
Роксера ® противопоказана в период беременности и кормления грудью.
Женщинам репродуктивного возраста во время приема Роксеры ® следует применять соответствующие средства контрацепции.
Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если пациентка беременеет в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.
Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, женщинам, которые нуждаются в лечении препаратом Роксера ® , следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Данных о проникновении препарата в грудное молоко у человека нет (см. Раздел «Противопоказания»).
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Не проводили исследований по определению влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и другими механизмами. На основе фармакодинамических свойств розувастатина вероятность такого влияния незначительна. Однако при управлении автомобилем и другими механическими средствами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.
Способ применения и дозы.
Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой следует придерживаться и во время лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, применяя действующие согласованные рекомендации.
Роксеру ® можно принимать в любое время дня, независимо от приема пищи.
Таблетку не следует разжевывать или дробить. Таблетку глотать целиком, запивая водой.
Рекомендованная начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, которые ранее не применяли статины, так и для пациентов, которые до этого применяли другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Подбирая начальную дозу, следует учитывать индивидуальный уровень холестерина у пациентов и будущий сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций (см. Далее). При необходимости через 4 недели дозу можно увеличить до следующей. Поскольку в случае применения дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах, титровать дозу до 30 мг до 40 мг следует только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в частности у лиц с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата за дозы 20 мг и которые должны находиться под регулярным наблюдением. В начале применения дозы 30 мг или 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.
В исследовании снижение риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза составляла 20 мг. Пациентам с гиперхолестеринемией необходимо проводить стандартное определение уровня липидов и соблюдать рекомендации по дозировке для лечения гиперхолестеринемии.
Применение у пациентов пожилого возраста
Рекомендованная начальная доза для пациентов в возрасте старше 70 лет составляет 5 мг. Другая коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.
применение детям
Обычная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5-20 мг 1 раз в сутки перорально. Для достижения терапевтического эффекта дозу необходимо должным образом титровать. Безопасность и эффективность доз, превышающих 20 мг, в этой популяции не изучали.
Дозирование для пациентов с нарушением функции почек
Для пациентов с легкой и умеренной нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендованная начальная доза для пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (клиренс креатинина <60 мл / мин.) Составляет 5 мг. Доза 30 мг и 40 мг противопоказана пациентам с нарушением функции почек средней тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение Роксеры ® противопоказано в любых дозах.
Дозирование для пациентов с нарушением функции печени
Не наблюдалось роста системной экспозиции розувастатина у пациентов с 7 баллами по шкале Чайлд-Пью. Однако, усиление системной экспозиции было отмечено у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата у пациентов с показателем 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует. Роксера ® противопоказана пациентам с заболеваниями печени в активной стадии. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени наблюдалось повышение экспозиции розувастатина, поэтому им применять Роксеру ® в дозе выше 10 мг следует с осторожностью.
У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Применение дозы 40 мг таким пациентам противопоказано. Максимально суточная доза составляет 20 мг.
Дозирование для пациентов со склонностью к развитию миопатии
Рекомендованная начальная доза для пациентов со склонностью к развитию миопатии составляет 5 мг.
Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов. Максимально суточная доза составляет 20 мг.
генетический полиморфизм
Генотипы SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC, ассоциированные с повышением экспозиции (AUC) розувастатина. Для пациентов с генотипами c.521CC или c.421AA максимальная рекомендуемая суточная доза Роксеры ® составляет 20 мг.
Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме Роксеры ® вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (например, циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атаназавиром, лопинавира и / или типранавиром). При возможности необходимо рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение Роксерою ® . В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с Роксерою ® избежать невозможно, надо взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу Роксеры ® .
Дети.
Не рекомендуется применение Роксеры ® детям до 10 лет.
Влияние розувастатина на линейный рост (рост), массу тела, ИМТ (индекс массы тела) и развитие вторичных половых признаков по шкале Таннера в возрасте 10-17 лет оценивался только в течение одного года. После 52 недель применения исследуемого препарата какого-либо влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое развитие обнаружено не было.
Специфического лечения в случае передозировки нет. Лечение симптоматическое. В случае необходимости принимать поддерживающих мероприятий. Следует проверить уровне КФК и провести тест на функциональность печени. Маловероятна пользу от проведения гемодиализа.
Побочные реакции, наблюдаемые при применении Роксеры ® , обычно слабые и преходящие.
Со стороны иммунной системы
Реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы
Сахарный диабет 1,2 .
Со стороны нервной системы
Головная боль, головокружение.
Со стороны пищеварительной системы
Запор, тошнота, боль в животе, панкреатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Зуд, сыпь и крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы соединительной ткани и костей
Миалгия, миопатия (в том числе миозит) и рабдомиолиз.
общее состояние
Астения.
Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, частота нежелательных реакций зависит от дозы.
1 Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль / л, индекс массы тела> 30 кг / м 2 , повышение уровня триглицеридов, гипертензия в анамнезе).
2 Согласно результатам исследования JUPITER (общая частота сообщений при применении розувастатина - 2,8%; плацебо - 2,3%) прежде всего у пациентов, уже имеющих высокий риск развития сахарного диабета.
У пациентов, получавших Роксеру ® , наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определенной по «тестом полоски»). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или больше зарегистрированы через некоторое время в <1% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно у 3% пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышение белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. Просмотр данных клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений в настоящее время не обнаружил причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
Гематурия наблюдалась у пациентов, получавших Роксеру ® и данные клинических исследований свидетельствуют о ее низкую частоту.
Со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и редко - рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее наблюдались при применении любых доз Роксеры ® , особенно при применении доз> 20 мг. О редких случаях рабдомиолиза, иногда были ассоциированы с почечной недостаточностью, было сообщено при применении розувастатина, а также других статинов.
У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровней КФК (КФК) в большинстве случаев явление было слабым, асимптомно и временным. Если уровни КФК повышенные (> 5 x верхней границы нормы (ВМН)), лечение следует прекратить.
Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомно и временным.
Влияние на лабораторные показатели
Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозопропорцийне рост уровня печеночных трансаминаз и КФК. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровня HbA1c. У небольшого числа пациентов, которые применяли Роксеру ® и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, наблюдались патологические изменения при анализе мочи (тест-полоска свидетельствовала о протеинурию). Обнаружен белок был, как правило, канальцевого согласования. В большинстве случаев протеинурия становится меньше выраженной или исчезает спонтанно при продолжении терапии и не говорит об остром или прогрессирующее заболевание почек.
другие эффекты
В длительных контролируемых клинических исследованиях Роксера ® не продемонстрировала вредного воздействия на глазные линзы.
У пациентов, которые лечились Роксерою ® , не было выявлено нарушений функций коры надпочечников.
Постмаркетинговый опыт применения
Кроме вышеупомянутого, в постмаркетинговом периоде применения Роксеры ® были зарегистрированы следующие явления:
со стороны нервной системы: полиневропатия, потеря памяти, периферическая невропатия;
со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, одышка;
со стороны пищеварительной системы: диарея
Со стороны пищеварительной системы: желтуха, гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз;
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: синдром Стивенса-Джонсона
со стороны костно-мышечной системы: иммуноопосредованных некротизирующая миопатия, артралгия. Со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами, иммуноопосредованных некротизирующая миопатия;
со стороны почек: гематурия
общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата: отек
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия
со стороны крови: тромбоцитопения.
При применении некоторых статинов сообщалось о таких побочных явлениях:
депрессия
нарушения сна, в том числе бессонница и ночные кошмары;
расстройства половой функции;
отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно в случае длительной терапии;
заболевания сухожилий, иногда осложненные их разрывом.
Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышенный уровень трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг.
В процессе послерегистрационного применения розувастатина идентифицировано такую нежелательную реакцию как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакцию сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.
Изредка в пострегистрационный период сообщалось о нарушениях когнитивных функций (например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, ухудшение памяти, спутанность сознания), которые ассоциируются с применением статинов. О таких когнитивные проблемы сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых говорится в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят после отмены статинов, а также имеют разное время до появления симптомов (от 1 дня до лет) и до исчезновения симптомов (медиана - 3 недели).
Дети и подростки от 10 до 17 лет
Профиль безопасности Роксеры ® у детей, подростков и взрослых подобный, хотя в клинических исследованиях у детей и подростков после упражнений или значительных физических нагрузок чаще отмечали повышение КФК> 10хВМН и мышечные симптомы, впоследствии проходили без прерывания лечения. Однако, и для детей, и для взрослых предосторожности при применении Роксеры ® одинаковы.
3 года.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света. Препарат не требует особых температурных условий хранения.
Хранить в недоступном для детей месте.
Для таблеток по 5 мг или 10 мг, или 15 мг или 20 мг
по 10 таблеток в блистере, по 1 или 2, или 3, или 6, или 9 блистеров в картонной коробке
по 14 таблеток в блистере, по 1 или 2, или 4 блистера в картонной коробке.
Для таблеток по 30 мг или 40 мг
по 7 таблеток в блистере, по 2 или 4, или 8 блистеров в картонной коробке.
По рецепту.
КРКА, д.д., Ново место, Словения.
Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.
Людям с нарушением зрения 