Механизм действия
Периндоприл
Периндоприл является ингибитором АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II - вазоконстриктивное вещество, а также вызывает распад вазодилататорного агента брадикинина с образованием неактивного гептапептид.
Ингибирования периндоприлом АПФ приводит к:
- снижению секреции альдостерона;
- повышению активности ренина в плазме крови, поскольку альдостерон больше не вызывает негативной обратной реакции;
- снижению общей периферической резистентности с преимущественным действием на сосудистое русло в мышцах и почках, без сопутствующей солевой и водной задержки или рефлекторной тахикардии при хроническом лечении.
Периндоприл оказывает гипотензивное действие также у пациентов с низкой или нормальной концентрацией ренина.
Периндоприл действует через активный метаболит, периндоприлата. Другие метаболиты неактивны.
Периндоприл облегчает работу сердца:
- венодилататированным действием, вероятно, за счет изменений метаболизма простагландинов: уменьшение преднагрузки;
- снижая ОПСС: снижение постнагрузки.
Исследования, проведенные с участием пациентов с сердечной недостаточностью, показали:
- снижение давления наполнения левого и правого желудочков;
- снижение общего периферического сосудистого сопротивления;
- рост сердечного выброса и улучшение сердечного индекса;
- увеличение регионарного кровообращения в мышцах.
Кроме того, значительно улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.
Индапамид
Индапамид является сульфонамидным производной веществом с индоловим кольцом, родственный фармакологически тиазидным диуретиками. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает выведение натрия и хлоридов с мочой и, в меньшей степени, выведение калия и магния, повышая таким образом диурез. Этот механизм обеспечивает гипотензивное действие.
Розувастатин
Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А на мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения концентрации холестерина.
Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, и приводит к угнетению синтеза в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.
Фармакодинамические эффекты
Связанные с периндоприлом/индапамидом
Комбинация периндоприла/индапамида снижает систолическое и диастолическое артериальное давление у пациентов с артериальной гипертензией любого возраста, которые находятся как в положении лежа, так и стоя.
Этот антигипертензивный эффект длится 24 часа. Снижение артериального давления достигается менее чем за месяц без тахифилаксии. Прекращение лечения не сопровождается эффектом отмены. В ходе клинических исследований доказано, что одновременное назначение периндоприла и индапамида приводит синергическое гипотензивное действие, является результатом эффектов отдельных составляющих лекарственного средства.
В ходе мультицентрового, рандомизированного, двойного слепого открытого контролируемого исследования PICXEL оценили действие комбинации периндоприла/индапамида на гипертрофию левого желудочка по сравнению с монотерапией эналаприлом с помощью ЭКГ.
Во время исследования проводили лечение комбинацией периндоприл/индапамид 2 мг/0,625 мг эналаприл 10 мг 1 раз в сутки пациентов с гипертензией и гипертрофией левого желудочка (с определенным индексом массы левого желудочка (ИМЛШ)> 120 г/м2 у мужчин и> 100 г/м2 у женщин) в течение 1 года. Дозу комбинации периндоприл/индапамид 8 мг/2,5 мг эналаприл 40 мг 1 раз в сутки корректировали в соответствии с артериальным давлением. 34% пациентов лечили комбинацией периндоприл/индапамид 2 мг/0,625 мг по сравнению с 20% пациентов, принимавших 10 мг эналаприла.
В конце лечения ИМЛШ всего снизился в группе приема периндоприла/индапамида (-10,1 г/м²) - по сравнению с группой эналаприла (-1,1 г/м²) во всех рандомизированных подгруппах пациентов. Разница ИМЛШ в группах составляла - 8,3 (доверительный интервал (ДИ) 95% (-11,5, -5,0), p <0,0001).
Лучший влияние на ИМЛШ был достигнут при применении комбинации периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг.
Показано, что комбинация периндоприла/индапамида снижает систолическое и диастолическое давление у пациентов с артериальной гипертензией: -5,8 мм рт. ст. (95% ДИ (-7,9, -3,7), p <0,0001) для систолического артериального давления и -2,3 мм рт. ст. (95% ДИ (-3,6, -0,9), p = 0,0004) для диастолического артериального давления.
Связанные с периндоприлом
Периндоприл эффективно снижает артериальное давление при артериальной гипертензии любой степени: легкой, умеренной и тяжелой. Снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдается как в положении лежа, так и стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4-6 ч после приема однократной дозы и сохраняется более суток. Периндоприл имеет высокий уровень окончательного блокирования ингибитора АПФ (примерно 80%) через 24 часа после применения.
У пациентов, которые реагировали на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется без возникновения тахифилаксии.
Прекращение терапии не сопровождается эффектом отмены.
Периндоприл обладает сосудорасширяющим свойствами, восстанавливает эластичность крупных артерий, корректирует гистоморфометричные изменения в резистентности артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. При добавлении при необходимости тиазидного диуретика развивается дополнительный синергизм.
Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск возникновения гипокалиемии, которая может возникнуть при назначении диуретика в качестве монотерапии.
Данные клинических исследований при двойной блокаде ренин-ангиотензин-(РААС)
Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II были исследованы в двух широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)].
ONTARGET - исследование с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярные заболевания в анамнезе или сахарным диабетом II типа, сопровождается признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D - исследование с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.
Исследования не выявили значимого благоприятного влияния для пациентов с заболеваниями почек и/или сердечно-сосудистой системы и на летальность от них, тогда как по сравнению с монотерапией отмечался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая сходство фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.
ALTITUDE (исследование алискиреном при диабете II типа с использованием конечных точек сердечно-сосудистого заболевания и заболевания почек) - исследование преимуществ лечения при добавлении алискиреном к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II пациентов с сахарным диабетом II типа и/или хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистые заболевания. Исследование было прекращено досрочно в связи с повышенным риском нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, случаи возникновения инсульта, а также сообщения о нежелательных явлениях и серьезные осложнения (гиперкалиемия, артериальная гипотензия или нарушения функции почек) были частыми в группе, принимавшей алискирен по сравнению с группой плацебо.
Связанные с индапамидом
Антигипертензивное действие индапамида в качестве монотерапии длится 24 часа. Этот эффект проявляется в дозах, в которых диуретики свойства минимальны.
Антигипертензивное действие индапамида связана с улучшением эластичности артерий и уменьшением резистентности артериол и общего периферического сопротивления сосудов.
Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.
При превышении рекомендуемой дозы терапевтический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков не увеличивается, тогда как количество побочных эффектов возрастает. Если лечение недостаточно эффективно, не рекомендуется повышать дозу.
Кроме того, как показано в ходе исследований различной продолжительности с участием пациентов с артериальной гипертензией, индапамид:
- не влияет на метаболизм липидов: триглицеридов, ЛПНП и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП);
- не влияет на метаболизм углеводов, даже у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом.
Людям с нарушением зрения 