Инструкция к препарату Саграда таблетки покрытые пленочной оболочкой 10мг №28 (14х2)

Состав

Действующее вещество: прасугрель;

1 таблетка содержит прасугрель 10 мг;

Другие составляющие: кросповидон (тип А); лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; микрокристаллическая целлюлоза (E 460); стеарат сахарозы.

Смесь для покрытия: Opadry II 32K230012 Orange*.

* Сухая смесь для покрытия содержит: гипромелозу (Е 464) (гидроксипропилметилцеллюлозу); лактозу, моногидрат; титана диоксид (Е 171); триацетин (Е 15, 18); тальк; железа оксид желтый (Е 172); железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы с выпуклой поверхностью с надписью «F2» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические препараты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина. Просугрель.

Код АТХ B01AC22.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Прасугрель является ингибитором активации и агрегации тромбоцитов из-за необратимого связывания его активного метаболита с рецепторами АДФ класса P2Y12 на тромбоцитах. Поскольку тромбоциты принимают участие в появлении и/или развитии тромботических осложнений атеросклеротической болезни, угнетение функции тромбоцитов может привести к снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений, таких как смерть, инфаркт миокарда или инсульт.

После нагрузочной дозы прасугреля 60 мг ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов происходит через 15 мин с 5 мкМ АДФ и через 30 мин с 20 мкМ АДФ. Максимальное угнетение прасугрелем АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов составляет 83% из 5 мкМ АДФ и 79% из 20 мкМ АДФ, в обоих случаях у 89% здоровых субъектов и пациентов со стабильным атеросклерозом достигает по меньшей мере 50% ингибирования. Опосредованное прасугрелем ингибирование агрегации тромбоцитов демонстрирует низкую межсубъектную (9%) и внутрисубъектную (12%) вариабельность при использовании как 5 мкМ, так и 20 мкМ АДФ. Среднее стационарное ингибирование агрегации тромбоцитов составило 74% и 69% соответственно для 5 мкМ АДФ и 20 мкМ АДФ и достигалось через 3–5 дней после введения поддерживающей дозы прасугреля 10 мг с предварительной нагрузочной дозой 60 мг. Более 98% субъектов имели ≥20% ингибирование агрегации тромбоцитов во время поддерживающей терапии.

Агрегация тромбоцитов после окончания терапии прасугрелем постепенно возвращается в базовые значения: в течение 7–9 дней после однократного приема нагрузочной дозы прасугреля 60 мг и в течение 5 дней после прекращения приема поддерживающей дозы в равновесном состоянии.

Данные о переходе с одного препарата на другой

После приема 75 мг клопидогреля один раз в день в течение 10 дней 40 здоровых добровольцев было переведено на прасугрель 10 мг один раз в день с ударной дозой 60 мг или без нее. Подобное или большее угнетение агрегации тромбоцитов наблюдалось с прасугрелем. Переход с применением ударной дозы прасугреля 60 мг способствует более быстрому и более сильному ингибированию тромбоцитов. После введения ударной дозы клопидогреля (с ацетилсалициловой кислотой) 900 мг 56 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) в течение 14 дней получали прасугрель 10 мг один раз в сутки или клопидогрель 150 мг один раз в сутки, а затем принимали клопидогрель. мг 14 дней. Более сильное ингибирование агрегации тромбоцитов наблюдалось у пациентов, перешедших на прасугрель в дозе 10 мг по сравнению с пациентами, получавшими клопидогрель в дозе 150 мг. В исследовании с участием 276 пациентов с ОКС (острым коронарным синдромом), которым было проведено ЧКВ (черезкожное коронарное вмешательство), переход от начальной погрузочной дозы 600 мг клопидогреля или плацебо, вводимого при обращении в больницу перед коронарной ангиографией6 мг, вводимый во время чрескожного коронарного вмешательства, привело к аналогичному усилению ингибирования агрегации тромбоцитов в течение 72 часов исследования.

Клиническая эффективность и сохранность.

Острый коронарный синдром (ГКС)

В ходе 3 фазы TRITON сравнивали прасугрель с клопидогрелем, которые применяли с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и другими лекарственными средствами, согласно стандартам лечения. TRITON - это многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах с участием 13 608 пациентов с ОКС с умеренным или высоким риском развития нестабильной стенокардии (НС) / инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМ БП ST) и инфаркта ЗП ST), которым производилось ЧКB.

Пациенты с ЧС/ИМ БП ST в течение 72 часов после появления симптомов или ИМ ЗП ST в период от 12 часов до 14 дней после появления симптомов были отобраны в ходе слепого отбора после изучения анатомии коронарных артерий. Пациенты с ИМ ЗП ST в течение 12 ч после появления симптомов, для которых запланировано первичное ЧКВ, могли быть отобраны без изучения анатомии коронарных артерий. Всем пациентам нагрузочная доза вводилась в любое время между рандомизацией и в течение 1 часа после того, как пациент покинул лабораторию, где проводилась катетеризация.

Пациенты, отобранные для приема прасугреля (погрузочная доза 60 мг, затем 10 мг один раз в сутки) или клопидогреля (погрузочная доза 300 мг, затем 75 мг один раз в сутки), получали лечение в среднем 14,5 месяца (максимум 15 месяцев, минимум 6 месяцев). Пациенты также получали АСК (от 75 до 325 мг один раз в сутки). Критерием исключения было использование любого тиенопиридина в течение 5 дней до включения в исследование. Другие виды терапии, такие как гепарин и ингибиторы GPIIb/IIIa, назначались по усмотрению врача. Приблизительно 40% пациентов (в каждой из групп лечения) получали ингибиторы GPIIb/IIIa при ЧКВ (отсутствует информация о типе использованного ингибитора GP IIb/IIIa). Приблизительно 98% пациентов (в каждой из групп лечения) получали антитромбины (гепарин, низкомолекулярный гепарин, бивалирудин или другие средства) непосредственно при ЧКВ.

Критерий эффективности – время до первого случая нелетального инфаркта миокарда (ИМ), нелетального инсульта или смерти по сердечно-сосудистой причине. Анализ комбинированной конечной точки во всей популяции пациентов с ОКС (объединенная популяция с НС/ИМ БП ST и ИМ ЗП ST) показал статистически достоверное преимущество прасугреля по сравнению с клопидогрелем в группе пациентов с НС/ИМ БП ST (p

Вся популяция с ГКС

Прасугрель продемонстрировал большую эффективность по сравнению с клопидогрелем в снижении частоты наступления первичной комбинированной конечной точки так же, как и частоты вторичных конечных точек, включая тромбоз стента (см. таблицу 1). Преимущества от применения прасугреля наблюдались в течение первых 3 дней и сохранялись до конца исследования. Более высокая эффективность сопровождалась увеличением частоты больших кровотечений (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В популяции пациентов было 92% человек европеоидной расы, 26% женщин и 39% человек в возрасте ≥ 65 лет. Эффективность прасугреля не зависела от сопутствующей терапии, включая гепарин/низкомолекулярные гепарины, бивалирудин, внутривенные ингибиторы GPIIb/IIIa, гиполипидемические препараты, бета-блокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Эффективность прасугреля также не зависит от дозировки АСК (от 75 до 325 мг 1 раз в сутки). Применение пероральных антикоагулянтов, неисследуемых антитромбоцитарных лекарственных средств и нестероидных противовоспалительных средств (длительное применение) в TRITON не разрешалось. Во всей популяции с ГКС прасугрель ассоциировался с низшей частотой сердечно-сосудистой смерти, нелетального ИМ или нелетального инсульта по сравнению с клопидогрелем, независимо от исходных характеристик, таких как возраст, пол, масса тела, географический регион, использование ингибиторов GPIIb/IIIa и типа стента.

Преимущество было, прежде всего, связано со значительным снижением количества случаев нелетального ИМ (см. таблицу 1). У пациентов с диабетом отмечается также значительное снижение первичной частоты и всех вторичных комбинированных конечных точек.

Преимущества терапии прасугрелем менее выражены у пациентов в возрасте ≥ 75 лет, чем у пациентов в возрасте

Для пациентов в возрасте ≥ 75 лет с сахарным диабетом, ИМ ЗП ST, повышенным риском тромбоза стента или с рецидивами заболевания польза от применения прасугреля была более очевидной.

У пациентов с транзиторной ишемической атакой в анамнезе или ишемическим инсультом в анамнезе в период более 3 месяцев до начала терапии прасугрелем не наблюдалось снижения первичной комбинированной конечной точки.

Таблица 1

Пациенты с последствиями первичного анализа TRITON

Во всей популяции с ОКС анализ каждой из вторичных конечных точек показал значительные преимущества (p

Прием прасугреля связывают с 50% снижением вероятности тромбоза стента в течение 15-месячного периода наблюдения. Снижение вероятности возникновения тромбоза стента при приеме прасугреля наблюдалось как в начале, так и после 30 дней как для металлических, так и для стентов с покрытием лекарственным средством.

У пациентов, переживших ишемические события, прием прасугреля был связан со снижением частоты последующих первичных конечных точек (7,8% для прасугреля и 11,9% для клопидогреля).

Хотя при применении прасугреля кровотечения увеличивались, анализ комбинированной конечной точки в виде смерти по какой-либо причине, нелетального ИМ, нелетального инсульта и не связанного с аортокоронарным шунтированием (АКШ) большого кровотечения, по классификации TIMI (TIMI — опытная комиссия по тром инфаркте миокарда), показал преимущество прасугреля по сравнению с клопидогрелем (отношение рисков 0,87, 95% ДИ 0,79-0,95, р = 0,004).

В ходе исследования TRITON на каждые 1000 пациентов, принимавших прасугрель, было на 22 пациента меньше с инфарктом миокарда и на 5 больше с большими кровотечениями по классификации TIMI, не связанными с АКШ, по сравнению с пациентами, принимавшими клопидогрель.

Результаты фармакодинамического/фармакогеномного исследования с участием 720 азиатских пациентов с ЧКВ продемонстрировали, что прасугрель достигает более высокого уровня ингибирования тромбоцитов по сравнению с клопидогрелем и что прасугрель в нагрузочной дозе 60 мг/поддерживающей дозе 10 мг. вес менее 60 кг и возраст менее 75 лет (см. «Способ применения и дозы»).

В ходе 30-месячного исследования (TRILOGY-ACS) у 9326 пациентов с ОКС НС/ИМ БП ST, получавших медикаментозное лечение без реваскуляризации (неутвержденное показание), прасугрель существенно не снижал частоту комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, ИМ или с клопидогрелем. Частота крупных кровотечений по классификации TIMI (включая опасные для жизни, смертельные и внутричерепные кровотечения) была одинаковой у пациентов, получавших прасугрель и клопидогрель. В ходе исследования методом слепого отбора были отобраны пациенты старше 75 лет или пациенты с массой тела менее 60 кг (N = 3022), принимавшие 5 мг прасугреля. Как и у пациентов возрастом

В 30-дневном исследовании (ACCOAST) с участием 4033 пациентов с ИМ БП ST с повышенным уровнем тропонина, которым планировали провести коронарографию с последующим ЧКВ в течение 2–48 часов после слепого отбора, субъекты, получавшие прасугрель в нагрузочной дозе3 среднем за 4 часа до коронарографии с последующей дозой нагрузки 30 мг во время ЧКВ (n = 2037), имели повышенный риск возникновения постпроцедурного кровотечения, не связанного с АКШ, и не имели дополнительных преимуществ по сравнению с пациентами, получавшими дозу нагрузки 60 мг во время ЧКВ (n=1996). В частности, прасугрель не существенно снижал частоту комбинированной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (СС), инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, срочной реваскуляризации или лечения ингибиторами гликопротеина (GP) IIb/IIIa в течение 7 дней после слепого отбора, получавших прасугрель перед коронарографией, по сравнению с пациентами, получавшими полную нагрузочную дозу прасугреля во время ЧКВ. Степень достижения ключевой цели — безопасности при всех крупных кровотечениях по классификации TIMI (АКШ и осложнения, не связанные с АКШ) в течение 7 дней с момента слепого отбора среди всех пациентов, получавших лечение, была значительно выше у субъектов, получавших прасугрель перед коронарографией по сравнению с пациентами, получавшими полную нагрузочную дозу прасугреля во время ЧКВ. Поэтому у пациентов с НС/ИМ БП ST, которым коронарография проводится в течение 48 часов после госпитализации, нагрузочную дозу следует назначать во время ЧКВ (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Педиатрическая популяция

В исследовании изучалось применение прасугреля (n = 171) по сравнению с плацебо (n = 170) у пациентов в возрасте от 2 до 18 лет с серповидноклеточной анемией для уменьшения вазоокклюзионного кризиса в исследовании III фазы. В результате исследования не было достигнуто ни одной из первичных или вторичных конечных точек. В общем, не были получены новые данные по безопасности применения прасугреля (как монотерапии) в этой группе пациентов.

Фармакокинетика

Прасугрель является пролекарством и быстро метаболизируется in vivo к активным и неактивным метаболитам. Площадь под фармакокинетической кривой "концентрация - время" (AUC) характеризуется средней и низкой вариабельностью внутри популяции (27%) и у отдельного пациента (19%). Фармакокинетические параметры прасугреля схожи у здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса и пациентов, перенесших ЧКВ.

Всасывание

При приеме внутрь прасугрель быстро всасывается и метаболизируется. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) активного метаболита в сыворотке крови достигается примерно через 0,5 ч после приема. AUC активного метаболита увеличивается прямо пропорционально терапевтической дозе препарата.

У здоровых добровольцев жирная и высококалорийная пища не влияет на AUC активного метаболита, но Сmax уменьшается на 49%, а Тmах увеличивается от 0,5 до 1,5 часа. В ходе исследования TRITON прасугрель принимали без учета еды. Таким образом, прасугрель можно принимать независимо от приема пищи, однако прием нагрузочной дозы препарата натощак может обеспечивать более быстрое начало действия (см. Способ применения и дозы).

Распределение

Связывание активного метаболита прасугреля с сывороточным альбумином человека составляет 98%.

Метаболизм

Прасугрель не определяется в плазме крови после приема внутрь. Прасугрель быстро гидролизуется в кишечнике в тиолактон, который затем превращается в активный метаболит, в основном, изоферментами цитохрома Р450, такими как CYP3A4 и CYP2B6, и в меньшей степени изоферментами CYP2C9 и CYP2C19. Активный метаболит превращается в два неактивных метаболита путем S-метилирования или конъюгации с цистеином.

У здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса и пациентов с ГКС, принимавших прасугрель, не выявлено влияния генетических вариаций изоферментов CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A5 на фармакокинетические параметры прасугреля.

Вывод

Приблизительно 68% прасугреля выводится с мочой и примерно 27% с калом в виде неактивных метаболитов. Период полувыведения (Т1/2) активного метаболита составляет примерно 7,4 ч (интервал от 2 до 15 ч).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Проведенное исследование показывает, что у здоровых добровольцев от 20 до 80 лет фармакокинетика прасугреля или ингибирование агрегации тромбоцитов не зависят от возраста пациентов. AUC активного метаболита на 19% выше у пожилых пациентов (возраст от 75 лет) по сравнению с пациентами в возрасте до 75 лет. Прасугрель следует с осторожностью применять пациентам в возрасте от 75 лет из-за потенциального риска кровотечения в этой популяции (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). В исследовании с участием пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса показатель AUC активного метаболита у пациентов в возрасте от 75 лет при приеме 5 мг прасугреля был примерно вдвое меньше, чем у пациентов в возрасте от 65 лет, принимавших 10 мг прасугреля, при этом у пациентов, которые принимали 5 мг прасугреля, снижалось его антиагрегантное действие.

Печеночная недостаточность. Для пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика прасугреля и его угнетающее действие на агрегацию тромбоцитов сходны у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности и здоровых добровольцев. Фармакокинетика и фармакодинамика прасугреля у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлда-Пью) не изучались. Прием прасугреля таким пациентам противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Для пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТНН), коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика прасугреля и его угнетающее действие на агрегацию тромбоцитов сходны у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 30–50 мл/мин/1,73 м 2 площади поверхности тела) и у здоровых добровольцев. Ингибирование агрегации тромбоцитов, вызванное прасугрелем, также можно было сравнить у пациентов с ТНН, нуждающихся в проведении гемодиализа, и у здоровых добровольцев, несмотря на то, что у пациентов с ТНН Сmax и AUC активного метаболита уменьшались на 51% и 42% соответственно.

Масса тела. AUC активного метаболита прасугреля примерно на 30–40% больше у здоровых добровольцев и пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с пациентами с массой тела ≥ 60 кг. С осторожностью следует применять прасугрель пациентам с массой тела менее 60 кг из-за потенциального риска кровотечения в этой популяции (см. раздел «Особенности применения»). В исследовании с участием пациентов со стабильным атеросклерозом средняя AUC активного метаболита у пациентов с массой тела менее 60 кг, принимавших 5 мг прасугреля, была на 38 % ниже, чем у пациентов с массой тела ≥ 60 кг, принимавших 10 мг прасугреля, при этом антиагрегантный эффект при дозе 5 мг прасугреля был аналогичным таковому при дозе 10 мг прасугреля.

Этническая принадлежность. В клинических фармакологических исследованиях AUC активного метаболита (с учетом массы тела) примерно на 19% выше у лиц монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы. Различий между лицами китайской, японской и корейской национальности обнаружено не было. У представителей негроидной расы и лиц латиноамериканского происхождения экспозиция сравнима с таковой у лиц европеоидной расы. Коррекции дозы с учетом этнической принадлежности не требуется.

Пол. У здоровых добровольцев и пациентов параметры фармакокинетики прасугреля не отличаются у мужчин и женщин.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Фармакокинетика и фармакодинамика прасугреля у детей и подростков не изучались (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Показания

Прасугрель в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показан для предотвращения атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом [т. е. ST)], которым производится первичное или отсроченное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Лекарственное средство Саграда 10 мг применяется взрослым с массой тела более 60 кг и младше 75 лет.

Для получения дополнительной информации см. См. раздел «Фармакологические свойства».

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Активное кровотечение.

Инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в анамнезе.

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлду — Пью).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Варфарин. Одновременное применение прасугреля с производными кумарина, кроме варфарина, не изучалось. Из-за потенциально повышенного риска кровотечений варфарин (или другие производные кумарина) и прасугрель следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Взаимодействие с НПВС (длительное применение) не изучалось. Из-за потенциально повышенного риска кровотечений НПВС (длительное применение), включая ингибиторы ЦОГ-2, и прасугрель следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Прасугрель может применяться одновременно с лекарственными средствами, метаболизируемыми ферментами цитохрома Р450 (включая статины), или с лекарственными средствами, являющимися индукторами или ингибиторами ферментов Р450. Прасугрель также можно применять одновременно с АСК, гепарином, дигоксином и лекарственными средствами, повышающими рН желудка, включая блокаторы протонной помпы и блокаторы Н2-рецепторов. Хотя прасугрель и не изучался в исследованиях специфических взаимодействий, в 3-й фазе клинических испытаний его вводили совместно с низкомолекулярными гепаринами, бивалирудином и ингибиторами GP IIb/IIIa (информация о типе используемого ингибитора GP IIb/IIIa отсутствует).

Влияние других лекарственных средств на прасугрель

АСУ. Прасугрель следует принимать совместно с АСУ. Хотя при фармакодинамическом взаимодействии с АСК возможен повышенный риск кровотечения, эффективность и безопасность применения прасугреля продемонстрирована у пациентов, принимавших прасугрель совместно с АСК.

Гепарин. Однократное введение болюсной дозы нефракционированного гепарина (100 ЕД/кг) существенно не изменяет опосредованное прасугрелем ингибирование агрегации тромбоцитов. Также прасугрель существенно не изменяет влияние гепарина на коагуляцию. Таким образом, оба лекарственных средства можно применять совместно. Повышенный риск развития кровотечения возможен при одновременном применении прасугреля с гепарином.

Статины. Аторвастатин (80 мг/сут) не изменял фармакокинетику прасугреля и опосредованного прасугрелем ингибирования агрегации тромбоцитов. Следовательно, не предполагается влияние статинов, являющихся субстратами CYP3A, на фармакокинетику прасугреля или опосредованное прасугрелем ингибирование агрегации тромбоцитов.

Лекарственные средства, повышающие рН желудка. Ежедневное совместное применение ранитидина (блокатор H2-рецепторов) или лансопразола (блокатор протонной помпы) не изменяло AUC и Tmax активного метаболита прасугреля, но снижало Cmax на 14% и 29% соответственно. В фазе 3 клинического исследования прасугрель вводили независимо от совместного введения блокатора протонного насоса или блокатора H2-рецептора. Введение нагрузочной дозы прасугреля 60 мг без одновременного применения блокаторов протонной помпы может обеспечить наиболее быстрое начало действия.

Ингибиторы CYP3A. Кетоконазол (400 мг/сут), селективный и мощный ингибитор CYP3A4 и CYP3A5, не влиял на опосредованное прасугрелем ингибирование агрегации тромбоцитов или AUC и Tmax активного метаболита прасугреля, но уменьшал Cmax на 34% до 46%. Следовательно, ингибиторы CYP3A, такие как противогрибковые препараты, производные азола, ингибиторы протеазы ВИЧ, кларитромицин, телитромицин, верапамил, дилтиазем, индинавир, ципрофлоксацин и грейпфрутовый сок, не должны оказывать существенного влияния на фармакокит.

Индукторы цитохрома P450. Рифампицин (600 мг/сут), мощный индуктор CYP3A и CYP2B6 и индуктор CYP2C9, CYP2C19 и CYP2C8 существенно не изменяет фармакокинетику прасугреля. Следовательно, известные индукторы CYP3A, такие как рифампицин, карбамазепин и другие индукторы цитохромов P450, как ожидается, не будут оказывать существенного влияния на фармакокинетику активного метаболита.

Морфин и другие опиоиды. Задержка и снижение действия пероральных ингибиторов P2Y12, включая прасугрель и его активный метаболит, наблюдается у пациентов с ГКС, получавших морфин. Это взаимодействие может быть связано с понижением моторики желудочно-кишечного тракта и может касаться других опиоидов. Клиническая значимость неизвестна, но доступные данные указывают на возможность понижения эффективности прасугреля при совместном применении с морфином. Для пациентов с ГКС, которым необходимо назначение морфина и у которых быстрое ингибирование P2Y12 считается критическим, следует рассмотреть применение парентерального ингибитора P2Y12.

Воздействие прасугреля на другие лекарственные средства

Дигоксин. Прасугрель не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику дигоксина.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C9. Прасугрель не ингибирует CYP2C9, поскольку он не влиял на фармакокинетику S-варфарина. Из-за потенциально повышенного риска кровотечения варфарин и прасугрель следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2B6. Прасугрель является слабым ингибитором CYP2B6. У здоровых добровольцев прасугрель снижал влияние гидроксибупропиона, CYP2B6-опосредованного метаболита бупропиона, на 23%. Этот эффект, вероятно, будет представлять клиническую проблему только при применении прасугреля совместно с лекарственными средствами, для которых CYP2B6 является единственным метаболическим путем и имеющих узкое терапевтическое окно (например, циклофосфамид, эфавиренз).

Особенности применения

Риск кровотечения

В 3 фазе клинических исследований (TRITON) ключевыми критериями исключения были повышенный риск кровотечения; анемия; тромбоцитопения; патологические внутричерепные образования в анамнезе Пациенты с ГКС, перенесшие ЧКВ, применявшие прасугрель и AСК, имели повышенный риск крупных и малых кровотечений по классификации TIMI. Таким образом, применение прасугреля для пациентов с повышенным риском кровотечения следует рассматривать только тогда, когда польза от предотвращения ишемических событий превышает риск серьезных кровотечений. Это касается следующих групп пациентов:

• в возрасте от 75 лет (см. ниже);

• со склонностью к кровотечению (например, из-за недавней травмы, недавней операции, недавнего или рецидивирующего желудочно-кишечного кровотечения или активной язвенной болезни);

• с массой тела

• одновременно принимающие лекарственные средства, увеличивающие риск кровотечений, включая пероральные антикоагулянты, клопидогрель, НПВС и фибринолитики.

Для пациентов с активным кровотечением, которым необходим реверс фармакологического эффекта прасугреля, может быть целесообразным переливание тромбоцитов.

Применение прасугреля пациентам в возрасте от 75 лет, как правило, не рекомендуется, и его следует применять с осторожностью и только после тщательной индивидуальной оценки польза/риск, предложенной врачом, показывающим, что преимущества от предотвращения ишемических событий перевешивают риск серьезных кровотечений. В 3 фазе клинических исследований у этой группы пациентов был более высок риск кровотечений, в том числе летальных, по сравнению с пациентами в возрасте до 75 лет. Если необходимо, следует применять более низкую поддерживающую дозу (5 мг) – поддерживающая доза 10 мг не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Терапевтический опыт применения прасугреля пациентам с почечной недостаточностью, включая пациентов с ТНН, и пациентам с умеренной печеночной недостаточностью ограничен. Эти пациенты могут иметь повышенный риск кровотечения. Поэтому прасугрель следует с осторожностью применять этим пациентам.

Пациентам следует сообщить, что может потребоваться больше времени, чем обычно, чтобы остановить кровотечение, когда они принимают прасугрель (в сочетании с AСК), и что они должны сообщать своему врачу о любом необычном кровотечении (месте или продолжительности).

Риск кровотечения, связанный с временем применения нагрузочной дозы, у пациентов с ИМ БП ST

В клиническом исследовании пациентов с ИМ БП ST (исследование ACCOAST), где пациентам планировалось проводить коронарную ангиографию в течение 2–48 часов после рандомизации, нагрузочная доза прасугреля, назначенная в среднем за 4 часа до коронарной ангиографии, увеличила риск развития больших и малых перипроцедурных кровотечений. с погрузочной дозой прасугреля во время ЧКВ. Следовательно, пациентам с НС/ИМ БП ST, у которых коронарная ангиография проводится в течение 48 часов после поступления, нагрузочную дозу следует вводить во время ЧКВ (см. разделы «Фармакодинамика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Хирургия

При планировании хирургических вмешательств или назначении новых лекарственных средств пациенты должны уведомлять врача, в т. ч. стоматолога, о применении прасугреля.

Если пациенту необходимо проведение планового хирургического вмешательства и нежелательный антиагрегантный эффект, следует прекратить прием прасугреля за 7 дней до хирургического вмешательства. У пациентов при проведении АКШ может наблюдаться увеличение частоты (в 3 раза) и тяжести кровотечений в течение 7 дней после отмены прасугреля.

Пользу и риск применения прасугреля следует тщательно оценивать у пациентов, у которых не была определена коронарная анатомия и возможно проведение неотложной АКШ.

Гиперчувствительность, включая ангионевротический отек

Сообщалось о случаях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, у пациентов, принимавших прасугрель, в т. ч. у пациентов с реакцией гиперчувствительности к другим тиенопиридином в анамнезе.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Сообщалось о возникновении ТТП на фоне лечения прасугрелем. ТТП – серьезное заболевание, которое может привести к летальному исходу, поэтому требует срочного лечения.

Лактоза

Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Морфин и другие опиоиды

Снижение эффективности прасугреля наблюдалось у пациентов, принимавших прасугрель совместно с морфином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Клинические исследования с участием беременных или кормящих грудью не проводились.

Беременность . Исследования на животных не оказали прямого негативного влияния на течение беременности, эмбриональное или постнатальное развитие. Прасугрель можно назначать во время беременности только если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью . Неизвестно, выделяется ли прасугрель в грудное молоко человека. Исследования на животных показали выведение из организма прасугреля в грудное молоко. В период грудного вскармливания применение лекарственного средства не рекомендовано.

Фертильность . Прасугрель не оказывает никакого влияния на фертильность самцов и самок крыс при пероральном применении в дозе, что в 240 раз превышает рекомендуемую суточную поддерживающую дозу (в пересчете на мг/м 2 ).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Не установлено влияние прасугреля на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые.

Прием прасугреля начинают с однократного приема погрузочной дозы 60 мг. Далее каждый день принимают поддерживающую дозу 10 мг. Пациенты с ЧС/ИМ БП ST, которым проводится коронарная ангиография в течение 48 часов после госпитализации, должны принимать нагрузочную дозу только во время проведения ЧКВ. Пациенты, принимающие прасугрель, также должны принимать ежедневно АСК (75–325 мг/сут).

У пациентов с ОКС, которым было проведено ЧКВ, преждевременное прекращение терапии любыми антиагрегантами, включая прасугрель, может привести к повышенному риску тромбоза, инфаркту миокарда или смерти вследствие основного заболевания. Рекомендуется продолжать лечение до 12 месяцев, если не возникнут показания для отмены прасугреля (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Лекарственное средство в данной дозировке не применяется пациентам в возрасте от 75 лет.

Лекарственное средство в данной дозировке не применяется пациентам с массой тела менее 60 кг .

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Опыт применения прасугреля у пациентов с почечной недостаточностью ограничен.

Печеночная недостаточность.

Коррекция дозы не требуется пациентам с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по Чайлду - Пью). Есть ограниченный опыт применения пациентам с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени (см. раздел «Особенности применения»). Прасугрель противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду - Пью).

Способ применения и дозы

Лекарственное средство принимать внутрь, независимо от еды. Недопустимо разламывать таблетку перед приемом. Прием нагрузочной дозы прасугреля 60 мг натощак может обеспечить наиболее быстрое начало действия.

Дети.

Безопасность и эффективность применения прасугреля у детей (до 18 лет) не установлена.

Передозировка

Симптомы:Возможно увеличение времени кровотечения и связанные с этим осложнения.

Лечение:Информации об оборачиваемости фармакологического эффекта прасугреля нет, однако если требуется срочное уменьшение времени кровотечения, может быть проведено переливание тромбоцитарной массы и/или других препаратов крови.

Побочные реакции

Безопасность у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших ЧКВ, была оценена в одном контролируемом клопидогрелем исследовании (TRITON), в котором 6741 пациент получал прасугрель (60 мг нагрузочной дозы и 10 мг 1 раз в сутки поддерживающей дозы) в среднем в течение 1 месяца (5802 пациента лечились более 6 месяцев, 4136 пациентов лечились более 1 года). Частота отмены исследуемого препарата из-за нежелательных явлений составила 7,2% для прасугреля и 6,3% для клопидогреля. Кровотечение было наиболее распространенной побочной реакцией для обоих препаратов, что привело к прекращению приема препарата (2,5% для прасугреля и 1,4% для клопидогреля).

Кровотечения

Кровотечения, не связанные с АКШ

Частота кровотечений, не связанных с АКШ, показана в исследовании TRITON (таблица 2). Частота возникновения обширных кровотечений по классификации TIMI, не связанных с АКШ, включая кровотечения, угрожающие жизни, и летальные, а также малые кровотечения по классификации TIMI, была достоверно выше у пациентов, получавших лечение прасугрелем по сравнению с клопидогрелем у пациентов с ЧС/ИМ БП ST и во всей популяции с ОКС. Существенной разницы не наблюдалось в популяции пациентов с ИМ ЗП ST. Наиболее распространены были спонтанные кровотечения желудочно-кишечного тракта (1,7% в группе прасугреля и 1,3% - в группе клопидогреля); чаще всего местом спровоцированного кровотечения было место пункции артерии (показатель 1,3% в группе прасугреля и 1,2% в группе клопидогреля).

Таблица 2

Частота осложнений и кровотечения, не связанных с АКШ (% пациентов)

А – Зафиксированы случаи, определенные по критериям классификации TIMI-исследовательской комиссии по тромболизису при инфаркте миокарда.

Б – При необходимости применялась другая стандартная терапия. В клинических исследованиях 3 фазы все пациенты в соответствии с протоколом также принимали АСК.

В – Любое внутричерепное кровоизлияние или кровотечение с наличием клинических проявлений, сопровождающееся снижением гемоглобина ≥ 5 г/дл.

Г – Кровотечения, угрожающие жизни – подгруппа обширных кровотечений по классификации TIMI, которая в т. ч. включает виды кровотечений, представленных ниже. Пациенты могут быть отнесены более чем к одной группе.

Д – внутричерепное кровотечение (ВЧК).

Е – Кровотечения с наличием клинических проявлений, сопровождающееся снижением гемоглобина на ≥ 3 г/дл, но 5 г/дл.

У пациентов старше 75 лет частота крупных и малых кровотечений по классификации TIMI, не связанных с АКШ, была такова:

Таблица 3

* Исследование TRITON у пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ.

** Исследование TRILOGY-ACS у пациентов, не перенесших ЧКВ.

А 10 мг прасугреля; 5 мг прасугреля, если масса тела

Таблица 4

Пациенты

* Исследование TRITON у пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ.

** Исследование TRILOGY-ACS у пациентов, не перенесших ЧКВ.

А 10 мг прасугреля; прасугреля 5 мг, если ≥ 75 лет.

Пациенты с массой тела ≥ 60 кг и старше 75 лет

У пациентов ≥ 60 кг и в возрасте до 75 лет не связанные с АКШ периоды обширного или малого кровотечения по классификации TIMI составляли 3,6% при применении прасугреля и 2,8% при применении клопидогреля; частота летальных кровотечений составляла 0,2% в группе прасугреля и 0,1% в группе клопидогреля.

Кровотечения, связанные с АКШ

В фазе 3 клинических испытаний 437 пациентам была проведена АКШ. Частота, связанная с АКШ крупных или малых кровотечений по классификации TIMI, у этих пациентов составила 14,1% в группе прасугреля и 4,5% в группе клопидогреля. Более высокий риск возникновения кровотечений у пациентов, получавших прасугрель, сохранялся до 7 дней после введения последней дозы исследуемого препарата. Для пациентов, получивших тиенопиридины в течение 3 дней до АКШ, частота большого или малого кровотечения по классификации TIMI была 26,7% (12 из 45 пациентов) в группе прасугреля по сравнению с 5,0% (3 из 60 пациентов) в группе клопидогреля. . У пациентов, получивших последнюю дозу тиенопиридина за 4–7 дней до АКШ, частота снизилась до 11,3% (9 из 80 пациентов) в группе прасугреля и 3,4% (3 из 89 пациентов) в группе клопидогреля.

У пациентов, получивших последнюю дозу тиенопиридина более чем за 7 дней до АКШ, частота кровотечений, связанных с АКШ, была одинаковой в группах лечения.

Кровотечения, связанные с временем применения нагрузочной дозы, у пациентов с ИМ БП ST

В клиническом исследовании пациентов с ИМ БП ST (исследование ACCOAST), где пациентам назначали коронарную ангиографию в течение 2–48 часов после рандомизации, пациентам давали нагрузочную дозу 30 мг в среднем за 4 часа до коронарной ангиографии с последующей нагрузкой 30 мг во время ЧКВ. Такая схема назначения имела повышенный риск перипроцедурного кровотечения (не связанные с АКШ) и не имела никакой дополнительной пользы по сравнению с пациентами, получавшими дозу нагрузки 60 мг во время ЧКВ (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). ).

Частота кровотечений, не связанных с АКШ, через 7 дней у пациентов была такой:

Таблица 5

А При необходимости применялась другая стандартная терапия. В клинических исследованиях 3 фазы все пациенты в соответствии с протоколом также принимали АСК.

Б Любое внутричерепное кровоизлияние или клиническое явное кровотечение, связанное с падением гемоглобина ≥ 5 г/дл.

В Кровотечении, угрожающих жизни, - подгруппа обширных кровотечений по классификации TIMI, которая в т. ч. включает виды кровотечений, представленные ниже. Пациенты могут быть отнесены более чем к одной группе.

Г ВЧК - внутричерепное кровоизлияние.

Д Кровотечения с наличием клинических проявлений, сопровождающихся снижением гемоглобина на ≥3 г/дл, но

Сводная таблица побочных реакций

В таблице 6 приведена информация о геморрагических и негеморрагических побочных реакциях (исследования ТRIТОN) или о тех, которые были спонтанно зарегистрированы, классифицированы по частоте и классу органов и систем. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 –

Таблица 6

Геморрагические и негеморрагические побочные реакции

У пациентов с ТИА или инсультом в анамнезе или без него частота возникновения инсульта в фазе 3 клинического испытания была такой (см. раздел «Особенности применения»):

*ВЧК - внутричерепное кровоизлияние.

Сообщения о нежелательных побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности

3 года с даты производства in bulk .

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ПАО "Киевмедпрепарат".

Адрес

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.