действующее вещество: glycopyrronium bromide;
1 капсула содержит 63 мкг гликопиронию бромида, соответствует 50 мкг гликопиронию, что эквивалентно 44 мкг целевой дозы высвобождается;
вспомогательные вещества: лактоза, магния стеарат, гипромеллоза, вода очищенная, каррагинан, калия хлорид, желтый закат FCF (Е 110).
Порошок для ингаляций, твердые капсулы.
Основные физико-химические свойства:
Прозрачные оранжевые капсулы размером 3, содержащие порошок белого или почти белого цвета, с нанесенным черным цветом знаком « » под черной радиальной полосой на крышечке и нанесенным черным цветом надписью «GPL50» над черной радиальной полосой на корпусе.
Другие противоастматические средства, применяемые ингаляционно. Антихолинергические средства. Код АТС R03B B06.
Фармакодинамика.
механизм действия
СИБР Бризхайлер является антагонистом мускариновых рецепторов (антихолинергическое действие) длительного действия, применяется в виде ингаляции один раз в сутки как поддерживающая бронхолитическое терапия при ХОБЛ. Парасимпатические нервы является основным бронхоконстрикторных невральным путем в дыхательных путях, а холинергический тонус - ключевым обратным компонентом обструкции дыхательных путей при ХОБЛ. СИБР Бризхайлер блокирует бронхоконстрикторное действие ацетилхолина на клетки гладкой мускулатуры дыхательных путей, тем самым расширяя дыхательные пути.
Гликопиронию бромид является антагонистом мускариновых рецепторов с высоким сродством к этим трем подтипов рецепторов. Он продемонстрировал приблизительно 4 кратное селективность к МЗ-рецепторов человека по сравнению с М2-рецепторами человека в исследованиях конкурентного связывания. Он имеет быстрое начало действия, о чем свидетельствуют кинетические параметры ассоциации / диссоциации препарата с отмеченными рецепторами, и начало действия после ингаляции препарата в клинических исследованиях.
Долговременная действие препарата может быть частично связана с устойчивой концентрацией действующего вещества в легких, о чем свидетельствует прологнований конечный период полувыведения гликопирония после ингаляции через ингалятор СИБР Бризхайлер, в отличие от периода полувыведения соединения после введения.
Фармакокинетика.
всасывания
После пероральной ингаляции с использованием ингалятора СИБР Бризхайлер гликопироний быстро всасывался и достигал максимальной концентрации в плазме крови на 5 минуте после применения дозы препарата.
Биодоступность гликопиронию, который вдихався через ингалятор СИБР Бризхайлер, составляла около 45% от доставленной дозы. Около 90% системной экспозиции после ингаляции препарата происходит благодаря всасыванию легкими и
10% - через всасывание из желудочно-кишечного тракта.
После многократных ингаляций при применении препарата один раз в сутки у больных ХОБЛ фармакокинетический равновесное состояние гликопиронию достигался в течение одной недели после начала лечения. Средняя максимальная и минимальная концентрации гликопиронию в плазме крови в равновесном состоянии при применении препарата в дозе 44 мкг один раз в сутки составляла 166 пг / мл и 8 пг / мл соответственно. Экспозиция гликопиронию в стационарном состоянии (AUC в течение 24 часов интервала дозирования) была примерно в 1,4-1,7 раза выше, чем после применения первой дозы препарата.
распределение
После внутривенного применения препарата объем распределения гликопиронию в стационарном состоянии составлял 83 л, а объем распределения в терминальной фазе составлял 376 л. Объем распределения в терминальной фазе после ингаляции препарата был почти в 20 раз больше, что указывает на очень медленное выведение препарата из организма после ингаляции. Иn vitro гликопироний связывался с белками плазмы крови человека на 38-41% при применении препарата в концентрациях от 1 до 10 нг / мл.
Метаболизм
Исследования метаболизма in vitro обнаружили подобные метаболические пути для гликопиронию бромида у животных и людей. Наблюдались реакции гидроксилирования, приводящие к появлению различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, и реакции прямого гидролиза, приводящие к образованию производных карбоновых кислот (М9).
In vivo М9 формируется из части дозы препарата, проглотили при пероральной ингаляции гликопиронию бромида. Глюкуронидные и / или сульфатные конъюгаты гликопиронию были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций, и составили около 3% от дозы препарата.
Несколько изоферментов системы CYP способствуют окислительной биотрансформации гликопиронию. Маловероятно, что подавление или индуцирование метаболизма гликопиронию приведет к соответствующему изменению системного воздействия активного вещества.
Исследование ингибирования in vitro показали, что гликопиронию бромид не имеет соответствующего потенциала для ингибирования CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4 / 5, ефлюкс-транспортеров MDR1, MRP2 или MXR и транспортеров поглощения OCT1 или OCT2. В исследованиях индукции ферментов in vitro гликопиронию бромид не выявил клинически значимой индукции относительно любого из ферментов цитохрома Р450, что исследовались, или к UGT1A1 и транспортеров MDR1 и MRP2.
вывод
После внутривенного введения [ЗН] -миченого гликопиронию бромида у людей среднего вывода радиоактивности с мочой в течение 48 часов составило 85% от дозы. Еще 5% дозы было найдено в желчи. Таким образом масс-баланс был полон.
Выведение почками исходного препарата составляет примерно 60-70% от общего клиренса системно доступного гликопиронию, в то время как внепочечный клиренс составляет примерно 30-40%. Выведение с желчью способствует внепочечным выводу, но большая часть внепочечного вывода, как считается, связана с метаболизмом.
Средний почечный клиренс гликопиронию после ингаляции находился в диапазоне 17,4-24,4 л / час. Активная Канальцевая секреция способствует выведению гликопиронию почками. До 23% дозы обнаруживается в моче в виде исходного препарата.
Концентрация гликопиронию в плазме крови снижалась в несколько фаз. Средний окончательный период полувыведения был гораздо длиннее после ингаляции (от 33 до 57 часов), чем после (6,2 часа) и перорального (2,8 часов) применения препарата. Вывод исходного соединения предусматривает долгосрочное всасывания в легких и / или переноса гликопиронию в системный кровоток в течение 24 часов и более после ингаляции.
Линейность / нелинейность
У пациентов с ХОБЛ как системная экспозиция, так и общее выведение с мочой гликопиронию при показателях фармакокинетики в равновесном состоянии увеличивались примерно пропорционально дозе в диапазоне доз от 44 до 176 мкг.
особые популяции
Популяционный фармакокинетический анализ данных у пациентов с ХОБЛ определил массу тела и возраст пациентов как факторы, способствующие изменчивости системной экспозиции между пациентами. СИБР Бризхайлер в дозе 44 мкг один раз в сутки можно с уверенностью применять во всех возрастных группах пациентов и в группах, в которых пациенты распределены по массе тела.
Пол, статус курения и исходные уровни ОФВ 1 не оказывали видимого влияния на системную экспозицию.
Не было выявлено никаких серьезных различий в общей системной экспозиции (AUC) между выходцами из Японии и лицами европеоидной расы после ингаляции гликопиронию бромида. Для других национальностей или рас фармакокинетические данные недостаточны.
Пациенты с нарушением функции печени
Клинические исследования не проводились с участием пациентов с нарушением функции печени. Гликопироний выводится преимущественно с системного кровотока путем почечной экскреции. Нарушение печеночного метаболизма, вероятно, не приведет к клинически значимого увеличения системной экспозиции.
Пациенты с нарушением функции почек
Нарушение функции почек влияет на системную экспозицию гликопиронию бромида. Умеренное среднее увеличение общей системной экспозиции (AUC last ) до 1,4 раза отмечалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени и до 2,2 раз у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и почечной болезнью в терминальной стадии. Пациенты с ХОБЛ с нарушением функции почек легкой и средней степени (скорость клубочковой фильтрации ≥30 мл / мин / 1,73 м 2 ) могут применять СИБР Бризхайлер в рекомендованной дозе. Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации 2 ), а также с почечной болезнью в терминальной стадии, что требует диализа, применять СИБР Бризхайлер могут только в случае, когда ожидаемая польза преобладает над потенциальным риском.
Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные не обнаружили какой-либо особой опасности для человека на основе традиционных исследований фармакологии безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, токсичности по репродуктивной функции и развития.
Поддерживающая Бронходилатационный терапия для облегчения симптомов у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ).
Повышенная чувствительность к действующему веществу, лактозы или к любой из вспомогательных веществ.
Одновременное применение препарата СИБР Бризхайлер с ингаляционными лекарственными средствами с антихолинергическим действием не изучено, поэтому, как и для других антихолинергических препаратов, не рекомендуется.
Хотя никакого формального изучения медицинской взаимодействия не проводилось, СИБР Бризхайлер использовался как сопутствующий препарат с другими лекарственными средствами, которые обычно применяются в лечении ХОБЛ без клинического опыта лекарственных взаимодействий. Это касается симпатомиметиков бронходилататоров, метилксантинов, а также пероральных и ингаляционных стероидов.
В ходе клинического исследования с участием здоровых добровольцев циметидин (ингибитор системы транспорта органических катионов), который, как считается, способствует почечной экскреции гликопиронию, увеличивал общую экспозицию гликопиронию на 22% и снижает почечный клиренс на 23%. На основании величин этих изменений при одновременном применении СИБР Бризхайлер с циметидином или с другими ингибиторами системы транспорта органических катионов клинически значимого лекарственного взаимодействия не ожидается.
Одновременное применение препарата СИБР Бризхайлер и индакатеролу (агониста β 2 адренорецепторов) в виде пероральной ингаляции, когда обе действующие вещества находятся в стационарном состоянии, не влияет на фармакокинетику каждого из лекарственных средств.
Не предназначен для применения при острых состояниях
СИБР Бризхайлер назначают один раз в сутки для долгосрочной поддерживающей терапии. Препарат не предназначен для первоначального лечения острых эпизодов бронхоспазма, то есть как неотложная терапия.
гиперчувствительность
На фоне применения препарата были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. В случае, если есть признаки развития аллергической реакции, в частности ангионевротический отек (в том числе затруднение дыхания или глотания, отек языка, губ и лица), крапивница или сыпь на коже, следует немедленно прекратить применение СИБР Бризхайлер и назначить заместительную терапию.
парадоксальный бронхоспазм
Как и при применении другой ингаляционной терапии, препарат СИБР Бризхайлер может привести к развитию парадоксального бронхоспазма, что может быть опасным для жизни. Если возникает парадоксальный бронхоспазм, препарат СИБР Бризхайлер необходимо немедленно прекратить и начать альтернативную терапию.
антихолинергическим эффектом
Как и другие антихолинергические лекарственные средства, СИБР Бризхайлер следует применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой или с задержкой мочи.
Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острой закрытоугольной глаукомы и необходимости отмены препарата СИБР Бризхайлер, а также о необходимости немедленно связаться со своим врачом в случае появления каких-либо из этих признаков или симптомов.
Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени
Среднее повышение общего системного воздействия (AUC last ) в 1,4 раза наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени и в 2,2 раза у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и заболевания почек в терминальной стадии.
Пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (оценена скорость клубочковой фильтрации ниже 30 мл / мин / 1,73 м 2 ), включая пациентов с заболеванием почек в терминальной стадии, требующие проведения диализа, СИБР Бризхайлер следует применять только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск . За этими пациентами необходимо внимательно наблюдать относительно появления возможных нежелательных реакций на препарат.
Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе
Пациенты с нестабильной стенокардией при ишемической болезни сердца, левожелудочковой недостаточностью, перенесенным инфарктом миокарда, аритмии (за исключением хронической стабильной фибрилляции предсердий), синдромом удлиненного интервала QT в анамнезе или с пролонгацией QTc интервала (по методу Фридерика) (> 450 мс для мужчин или
> 470 мс для женщин), были исключены из клинических исследований, поэтому опыт применения этим группам пациентов ограничен. СИБР Бризхайлер следует использовать с осторожностью таким пациентам.
вспомогательные вещества
Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять данное лекарственное средство.
беременность
Данные по применению препарата СИБР Бризхайлер беременным женщинам отсутствуют. Опыты на животных не указывают на прямое или косвенное неблагоприятное воздействие препарата с учетом репродуктивной токсичности. Препарат СИБР Бризхайлер следует применять во время беременности только в случаях, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
кормление грудью
Неизвестно, гликопиронию бромид выводится в грудное молоко. Однако гликопиронию бромид (в том числе его метаболиты) выделялся в молоко лактирующих крыс. Вопрос о применении препарата СИБР Бризхайлер кормления грудью, следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза для больше, чем риск для ребенка.
фертильность
Исследование репродуктивной функции и другие данные, полученные в результате опытов на животных, не вызывают беспокойства относительно фертильности как мужчин, так и женщин.
Препарат не предназначен для применения у детей.
СИБР Бризхайлер может влиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами, поэтому при применении препарата рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения других работ, требующих концентрации внимания.
дозировка
Рекомендуемая доза - ингаляция содержимого одной капсулы 50 мкг с помощью ингалятора СИБР Бризхайлер один раз в сутки.
СИБР Бризхайлер рекомендуется применять один раз в сутки в одно и то же время каждый день. Если прием дозы пропущен, следующую дозу следует принять как можно скорее. Пациенты должны знать, что нельзя принимать больше одной дозы в сутки.
Нарушение функции почек
Пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степеней тяжести могут применять СИБР Бризхайлер в рекомендованной дозе. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек или с заболеванием почек в терминальной стадии, требующие проведения диализа, СИБР Бризхайлер следует применять только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
Нарушение функции печени
Специальных исследований с участием пациентов с нарушением функции печени не проводилось. СИБР Бризхайлер выводится из организма преимущественно путем почечной экскреции, и следовательно, у пациентов с нарушением функции печени значительного увеличения экспозиции не ожидается.
Пациенты пожилого возраста
Пациенты пожилого возраста (старше 75 лет) могут применять СИБР Бризхайлер в рекомендованной дозе.
способ применения
Только для ингаляционного применения.
Капсулы СИБР Бризхайлер следует применять только с помощью ингалятора СИБР Бризхайлер.
Капсулы глотать.
Пациенты должны быть проинструктированы относительно правильного применения препарата.
Следует уточнить у пациентов, у которых не наблюдается улучшение дыхания, не глотают они препарат вместо того, чтобы вдыхать его.
1. Снять колпачок.
2.Открыть ингалятор: прочно удерживать основу ингалятора и наклонить мундштук. Ингалятор открыт.
3. Подготовить капсулу:отделить один блистер от блистерной упаковки, оторвав его по линии перфорации.Взять один блистер и снять защитную подложку для того, чтобы открыть капсулу.
4. Вынуть капсулу:капсулы следует всегда хранить в блистере и вынимать только перед применением. Сухими руками вынуть капсулу из блистера. Капсулу глотать.
5. Вставить капсулу:поместить капсулу в камеру для капсулы. Никогда не размещайте капсулу непосредственно в мундштуке.
6. Закрыть ингалятор: закрыть ингалятор к «щелчок».
7. Проколоть капсулу: держать ингалятор в вертикальном положении так, чтобы мундштук был направлен вверх. Проколоть капсулу путем одновременного сильного нажатия на обе боковые кнопки. Сделать это только один раз. В тот момент, как капсула проколется, Вы должны услышать щелчок.
8. Полностью отпустить боковые кнопки.
9. выдохнуть: прежде чем поместить мундштук в рот, сделать полный выдох. НЕ дуть в мундштук.
10. Вдохнуть лекарственное средство: для того, чтобы лекарственное средство попал глубоко в Ваших дыхательных путей, необходимо: держать ингалятор, как это показано на рисунке. Боковые кнопки должны быть расположены перед Вами слева и справа. Не стеснять боковые кнопки. Поместить мундштук в рот и плотно сжать губы вокруг него. Сделать быстрый, но равномерный вдох так глубоко, как только Вы можете. Не будет нажата на боковые кнопки.
11. Примечание: при вдыхании через ингалятор капсула вращается в камере, и Вы должны услышать жужжание. Вы почувствуете сладкий аромат, как только лекарства начнут попадать в Ваших легких. Если Вы не слышите жужжание: капсулу может заклинить в камере. Если это случится: открыть ингалятор и осторожно освободить капсулу, постукивая по основанию ингалятора. Не будет нажата на боковые кнопки. Опять вдохнуть лекарство, повторив пункты 9 и 10.
12. Задержать дыхание: после того, как Вы вдохнули лекарства: задержать дыхание крайней мере на 5-10 секунд или на сколько сможете не испытывая неудобства, одновременно вынимая ингалятор изо рта. Затем сделать выдох. Открыть ингалятор и проверить капсулу на остатки порошка.
13. После завершения приема Вашей суточной дозы СИБР Бризхайлер: снова открыть мундштук и удалить пустую капсулу, наклоняя камеру, чтобы капсула выпала. Пустую капсулу выбросить в бытовые отходы. Закрыть ингалятор и вставить на место колпачок. Не хранить капсулы в ингаляторе СИБР Бризхайлер.
Высокие дозы гликопиронию могут привести к антихолинергическим признаков и симптомов для которых может быть назначена симптоматическая терапия.
Острая интоксикация в результате случайного перорального применения капсул препарата СИБР Бризхайлер маловероятна из-за низкой биодоступность при приеме внутрь (около 5%).
Максимальная концентрация в плазме крови и общая системная экспозиция после введения 150 мкг гликопиронию бромид (эквивалентно 120 мкг гликопиронию) у здоровых добровольцев были примерно в 50 раз и в 6 раз соответственно выше, чем максимальная концентрация в плазме крови и общая экспозиция в равновесном состоянии, достигалась при применении рекомендуемой дозы (44 мкг один раз в сутки) препарата СИБР Бризхайлер, и хорошо переносились.
Резюме профиля безопасности
Наиболее распространенным побочным явлением вследствие антихолинергического действия препарата была сухость во рту (2,4%). Большинство сообщений указывают на то, что сухость во рту была, вероятно, связана с применением лекарственного средства и имела легкую степень тяжести, но не была серьезной.
Профиль безопасности также характеризуется другими симптомами, связанными с антихолинергическим эффектом препарата, включая симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта и признаки задержки мочи, которые встречались нечасто. Нежелательные реакции на препарат, связанные с местной переносимостью, включали раздражение в горле, назофарингит, ринит и синусит.
Резюме нежелательных реакций на препарат, были обнаружены в ходе клинических исследований
Нежелательные реакции на препарат, о которых сообщалось в течение шести месяцев с двух пилотных исследований ИИИ фазы продолжительностью 6 и 12 месяцев, перечисленные по классам систем органов MedDRA. В каждом классе системы органов нежелательные реакции на препарат классифицированы по частоте; реакции, встречаются наиболее часто, перечислены первыми. Внутри каждой группы частоты побочных реакций на препарат представлены в порядке убывания серьезности. Кроме того, соответствующие категории частоты для каждой нежелательной реакции на препарат указаны с использованием следующих условных обозначений (CIOMS iii): очень часто (≥1 / 10); часто (от ≥1 / 100 до <1/10); нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100); редко (от ≥1 / 10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии: часто - назофарингит 1 , редко - ринит, цистит.
Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность, ангионевротический отек 2 .
Со стороны метаболизма и питания: нечасто - гипергликемия.
Со стороны психики: часто - бессонница.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль 3 , редко - гипестезия.
Со стороны сердца: нечасто - фибрилляция предсердий, тахикардия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто - заложенность носа, продуктивный кашель, раздражение горла, носовое кровотечение;
неизвестно: парадоксальный бронхоспазм 2 .
Со стороны пищеварительного тракта: часто - сухость во рту, гастроэнтерит нечасто - диспепсия, кариес зубов.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сыпь, зуд 2 .
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - боль в конечностях, скелетно-мышечная боль в груди.
Со стороны почек и мочевыводящей системы: часто - инфекция мочеполовой системы 3 ; нечасто - дизурия, задержка мочи.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - доброкачественная гиперплазия предстательной железы.
Общие нарушения: нечасто - утомляемость, астения.
** 1 Более частые для гликопиронию, чем плацебо в базе данных только за 12 месяцев.
2 Данные постмаркетингового опыта применения препарата СИБР Бризхайлер. Они были зарегистрированы добровольно в популяции неопределенного размера, следовательно, не всегда можно достоверно оценить частоту или установить причинно-следственную связь с действием препарата. Поэтому частота была рассчитана из опыта клинических исследований.
3 ) Наблюдается чаще для гликопиронию, чем плацебо только у пожилых пациентов> 75 лет
Описание отдельных нежелательных реакций на препарат
В объединенных данных 6-месячного периода наблюдений частота случаев сухости во рту составила 2,2% по сравнению с 1,1%, бессонница - 1,0% по сравнению с 0,8% и гастроэнтерита - 1,4% по сравнению с 0, 9% для препарата СИБР Бризхайлер и плацебо соответственно.
Случаи сухости во рту были зарегистрированы главным образом в течение 4 недель лечения со средней продолжительностью 4 недели у большинства пациентов. Однако в 40% случаев симптомы сохранялись в течение всего 6-месячного периода лечения. Ни одного случая сухости во рту не было зарегистрировано в течение 7-12 месяцев.
2 года.
Хранить при температуре не выше 25 ° С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.
По 6 капсул в блистере, по 2 или по 5 блистеров с 1 ингалятором в картонной пачке. Или 6 капсул в блистере, по 5 блистеров с 1 ингалятором в пачке, по 3 пачки вместе с 1 ингалятором в коробке.
По рецепту.
Новартис Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.
Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария /
Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
Людям с нарушением зрения 