действующее вещество: симвастатин;
1 таблетка содержит симвастатина 10 мг или 20 мг, или 40 мг
вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, тальк, магния стеарат, бутилгидроксианизол (Е 320), покрытие: гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), тальк.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 10 мг овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, от белого до почти белого цвета, с насечкой с обеих сторон и гравировкой «SVT» и «10» на одной стороне
таблетки по 20 мг овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, от белого до почти белого цвета, с насечкой с обеих сторон и гравировкой «SVT» и «20» на одной стороне
таблетки по 40 мг овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, от белого до почти белого цвета, с насечкой с обеих сторон и гравировкой «SVT» и «40» с одной стороны.
Гиполипидемические средства, монокомпонентных. Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Симвастатин. Код АТХ С10А А01.
Фармакодинамика.
После приема внутрь симвастатин, который представляет собой неактивный лактон, гидролизуется в печени с образованием соответствующей активной бета-гидроксикислоты, которая является сильным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы (3 гидрокси-3 метилглутарил КоА редуктазы). Этот фермент катализирует конверсию ГМГ-КоА в мевалоновой кислоты, является ранним и лимитирующим этапом в биосинтезе холестерина.
Было показано, что симвастатин снижает нормальные и повышенные концентрации холестерина, связанного с липопротеинами низкой плотности (ХС ЛПНП). ЛПНП образуются из протеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируются в основном при участии высокоафинными ЛПНП рецепторов. Механизм снижения содержания ЛПНП симвастатином включает снижение концентраций ХС ЛПНП (Х-ЛПОНП) и индукцию рецепторов ЛПНП, что приводит к уменьшению продукции и усиление катаболизма ХС ЛПНП. Уровень аполипопротеина B также существенно снижается в ходе лечения симвастатином. Кроме того, симвастатин умеренно повышает содержание Х-ЛПВП и снижает содержание триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений снижается соотношение общего холестерина к холестерину ЛПВП и холестерина ЛПНП к холестерину ЛПВП.
Высокий риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) или существующая ИБС.
В исследовании оценивали эффекты терапии симвастатином у пациентов (в возрасте 40-80 лет) с гиперлипидемией или без нее, больных ишемической болезнью сердца, другое окклюзионное заболевания артерий или сахарный диабет. В этом исследовании пациенты получали симвастатин в дозе 40 мг / сут и плацебо в течение в среднем 5 лет. В начале исследования у 33% пациентов уровне ХС ЛПНП были ниже 116 мг / дл; у 25% пациентов эти уровни были в диапазоне между 116 мг / дл и 135 мг / дл; и у 42% пациентов уровне были выше 135 мг / дл.
В результате лечения симвастатином в дозе 40 мг / сут по сравнению с плацебо, значительно снижался риск летальности с какой-либо причине (12,9% пациентов из группы симвастатина против 14,7% пациентов из группы плацебо), за счет снижения на 18% летальности вследствие заболеваний сердца (5,7% против 6,9%; абсолютное снижение риска 1,2%). Уменьшение летальности через несосудистыми причине не достигло статистической значимости. Симвастатин также снижал риск крупных сердечных событий (комбинированная конечная точка, которая включала нелетального инфаркта миокарда (ИМ) или летальный исход от ИБС) на 27%. Симвастатин уменьшал потребность в проведении процедур реваскуляризации сердца (включая аортокоронарное шунтирование сердца или чрескожная транслюминальную коронарную ангиопластику) и процедур реваскуляризации периферических и других некоронарных сосудов на 30% и 16% соответственно. Симвастатин снижал риск развития инсульта на 25% за счет 30% снижение частоты развития ишемического инсульта. Кроме того, в подгруппе пациентов с диабетом симвастатин на 21% снижал риск развития макрососудистых осложнений, включая процедуры реваскуляризации периферических сосудов (хирургическое вмешательство или ангиопластика), ампутации нижней конечности или язвы на ногах. Пропорциональное уменьшение частоты событий было аналогичным во всех подгруппах исследования, включая пациентов без ишемической болезни сердца, но цереброваскулярные заболевания или болезнью периферических артерий мужчин и женщин; лиц в возрасте до 70 лет или старше 70 лет на момент включения в исследование; лиц с наличием или отсутствием артериальной гипертензии; и особенно тех, кто имел при включении в исследование уровень ХС ЛПНП ниже 3,0 ммоль / л.
В исследовании оценивали влияние терапии симвастатином на общую летальность у пациентов с ИБС и исходным общим уровнем холестерина 212-309 мг / дл (5,5-8,0 ммоль / л). В этом исследовании пациентов со стенокардией или перенесенным инфарктом миокарда (ИМ) лечили с помощью перевода на диету, стандартных терапевтических мероприятий и симвастатина в дозе 20-40 мг / сут или плацебо в течение в среднем 5,4 года. Симвастатин снижал риск наступления летального исхода на 30% (абсолютное снижение риска - 3,3%). Риск летального исхода от ИБС уменьшался на 42% (абсолютное снижение риска - 3,5%). Симвастатин также уменьшал на 34% риск крупных сердечных событий (летальный исход от ИБС с установленным при госпитализации и нелетального ИМ). Кроме того, симвастатин значительно снижал риск наступления летальных и нелетальных цереброваскулярных событий (инсульта и преходящих ишемических атак) на 28%. Статистически значимой разницы в летальности с не сердечно-сосудистых причин между группами не было.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная гиперлипидемия.
В исследованиях, где сравнивали эффективность и безопасность симвастатина в дозе 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг в сутки у пациентов с гиперхолестеринемией, уровне ХС ЛПНП снижались в среднем на 30%, 38%, 41% и 47% соответственно. В исследованиях с участием пациентов с комбинированной (смешанной) гиперлипидемией, которые получали симвастатин в дозе 40 мг и 80 мг, наблюдалось среднее снижение уровня триглицеридов на 28% и 33% (плацебо: 2%) соответственно, а среднее повышение уровня ХС ЛПВП - на 13% и 16% (плацебо: 3%) соответственно.
Фармакокинетика.
Симвастатин - это неактивный лактон, который in vivo быстро гидролизуется до соответствующей бета-гидроксикислоты, которая является сильным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы. Гидролиз происходит, главным образом, в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень низкая.
Абсорбция.
У человека симвастатин хорошо абсорбируется, после чего происходит его экстенсивный метаболизм при первом прохождении через печень. Исключения его из кровообращения печенью зависит от печеночного кровотока. Печень является первым местом действия активной формы препарата. Доступность бета-гидроксикислоты в системном кровообращения после перорального применения симвастатина составляет менее 5% от дозы. Максимальные плазменные концентрации активных ингибиторов достигается через 1-2 часа после введения симвастатина. Одновременное потребление пищи на абсорбцию не влияет.
Фармакокинетика однократной и многократных доз симвастатина свидетельствует об отсутствии аккумуляции лекарственного средства после применения многократных доз.
Распределение.
Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы крови составляет> 95%.
Вывод.
Симвастатин является субстратом CYP3A4. Основными метаболитами симвастатина в плазме крови человека является бета-гидроксикислоты и еще 4 других активных метаболитов. После приема внутрь меченого радиоактивной меткой симвастатина пациентам 13% метки выводится с мочой и 60% с калом в течение 96 часов. Метка, которая выводится с калом, представляет собой ту часть абсорбированного лекарственного средства, которая выводится с желчью, плюс неабсорбированными лекарственное средство. После введения бета-гидроксикислоты период полувыведения этого метаболита составлял 1,9 часа. В среднем только 0,3% дозы выводилось с мочой в виде ингибиторов.
Гиперхолестеринемия.
Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные виды лечения (например, физические упражнения, снижение веса) недостаточно.
Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и других терапевтических мероприятий, направленных на снижение уровня липидов (например, аферез ЛПНП), или в случаях, когда другие виды лечения не является надлежащими.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений.
Снижение сердечно-сосудистой летальности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом, с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и к другой Кардиопротекторный терапии (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакологические» ).
Исследования лекарственных взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.
Фармакодинамические взаимодействия.
Взаимодействие с другими гиполипидемическими препаратами, способными самостоятельно вызвать развитие миопатии.
Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном введении с фибратами и ниацина (никотиновой кислотой) (≥ 1 г / сут). Кроме того, имеет место фармакокинетическая взаимодействие с гемфиброзилом, что приводит к повышению уровня симвастатина в плазме крови (см. Фармакокинетические взаимодействия ниже и разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). По комбинации симвастатина и фенофибрата, то нет подтверждений того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого агента. Относительно других фибратов адекватные данные фармаконадзора и фармакокинетических исследований отсутствуют.
Фармакокинетические взаимодействия.
Рекомендации по одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с симвастатином, обобщены в таблице ниже (подробнее описано в тексте, см. Также разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»).
Влияние других лекарственных средств на симвастатин.
Взаимодействия, в которых участвует CYP3A4.
Симвастатин является субстратом цитохрома P4503A4. Сильные ингибиторы цитохрома P4503A4 способствуют повышению риска миопатии и рабдомиолиза, увеличивая в ходе терапии симвастатином его концентрацию в плазме крови, соответственно увеличивая ингибирующее действие на ГМГ-КоА редуктазы. Такими агентами являются: итраконазол, кетоконазол, Посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ протеазы (таких как нелфиновир), боцепривир, телпаревир, нефазодон, циклоспорин, даназол и гемфиброзил. Одновременное введение итраконазола приводит к более чем десятикратного увеличения действия симвастатиновой кислоты (активный метаболит бета-гидроксикислоты). Телитромицин приводит к увеличению действия симвастатиновой кислоты в 11 раз.
Поэтому комбинации с итраконазолом, кетоконазолом, Посаконазол, вориконазол, ингибиторами ВИЧ-протеазы (таких как нелфинавир), эритромицин, кларитромицин, телитромицином, боцепривиром, телпаревиром, циклоспорином, даназолом и гемфиброзилом и нефазодоном противопоказаны. Если применять итраконазол, кетоконазол, Посаконазол, эритромицин, кларитромицин или телитромицином избежать невозможно, терапию симвастатином следует приостановить до конца курса лечения. Необходимо с осторожностью назначать симвастатин при одновременном лечении некоторыми менее мощными ингибиторами СYРЗА4 -верапамилом, дилтиаземом (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Флуконазол.
Сообщалось о редких случаях возникновения рабдомиолиза, связанные с сопутствующим применением симвастатина и флуконазола дилтиаземом (см. Раздел «Особенности применения»).
Циклоспорин.
Риск развития миопатии / рабдомиолиза увеличивается при лечении циклоспорином в сочетании с высокими дозами симвастатина, поэтому одновременное применение с циклоспорином противопоказано (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Механизм этого явления неясен, хотя известно, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы. Увеличение AUC симвастатина, вероятно, частично связано с ингибированием CYP3A4.
Даназол.
При одновременном применении даназол с высокими дозами симвастатина риск миопатии и рабдомиолиза возрастает, поэтому применение с даназолом противопоказано (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).
Гемфиброзил .
Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, за счет подавления пути глюкуронизации, поэтому одновременное применение с циклоспорином противопоказано (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Амиодарон.
При комбинированном применении амиодарона и высоких доз симвастатина повышается риск развития миопатии и рабдомиолиза. В одном из клинических исследований миопатия наблюдалась у 6% пациентов, получавших симвастатин в дозе 80 мг / сут и амиодарон. В связи с этим у пациентов, получающих симвастатин одновременно с амиодароном, доза симвастатина не должна превышать 20 мг / сут, за исключением случаев, когда клинические преимущества такой комбинированной терапии с использованием более высоких доз симвастатина весомее повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза .
Блокаторы кальциевых каналов.
Верапамил.
При комбинированном применении верапамила с симвастатином в дозе 40 мг / сут или 80 мг / сут повышается риск развития миопатии и рабдомиолиза. В рамках фармакокинетического исследования одновременное применение симвастатина с верапамилом приводило к повышению экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,3 раза, вероятно, частично вследствие ингибирования CYP3A4. Поэтому у пациентов, получающих симвастатин одновременно с верапамилом, доза симвастатина не должна превышать 20 мг / сут, за исключением случаев, когда клинические преимущества такой комбинированной терапии с использованием более высоких доз симвастатина весомее повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза.
Дилтиазем.
Анализ известных в настоящее время данных клинических исследований показал, что миопатия развивается у 1% пациентов, которые одновременно получают симвастатин в дозе 80 мг и дилтиазем. При применении симвастатина в дозе 40 мг одновременно с дилтиаземом риск миопатии не повышался (см. Раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании одновременное введение дилтиазема привело к увеличению действия симвастатиновой кислоты в 2,7 раза, что, возможно, было обусловлено ингибированием CYP3A4. Поэтому доза симвастатина при одновременном лечении с дилтиаземом не должен превышать 40 мг в сутки, если клиническая пользу не будет превышать высокий риск возникновения миопатии и рабдомиолиза.
Амлодипин.
У пациентов, которые одновременно с амлодипином получают симвастатин в дозе 80 мг / сут, повышается риск развития миопатии. У пациентов, которые одновременно с амлодипином получают симвастатин в дозе 40 мг / сут, риск развития миопатии не повышается. В рамках фармакокинетического исследования одновременное применение симвастатина с амлодипином приводило к повышению экспозиции симвастатиновой кислоты в 1,6 раза. Поэтому у пациентов, получающих симвастатин одновременно с амлодипином, доза симвастатина не должна превышать 40 мг / сут, за исключением случаев, когда клинические преимущества такой комбинированной терапии с использованием более высоких доз симвастатина весомее повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза.
Ниацин (никотиновая кислота).
Одновременное применение симвастатина и гиполипидемических доз (≥ 1 г / сут) ниацина (никотиновой кислоты) было ассоциировано с редкими случаями возникновения миопатии / рабдомиолиза. В рамках фармакокинетического исследования сопутствующее однократное введение дозы (2 г) препарата никотиновой кислоты пролонгированного высвобождения и 20 мг симвастатина приводило к небольшому увеличению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты, а также к увеличению максимальной концентрации (C max ) симвастатиновой кислоты в плазме крови.
Фузидиновую кислота.
При одновременном применении фузидиновую кислоты со статинами, включая симвастатин, риск возникновения миопатии может повышаться. В отдельных случаях при комбинировании с симвастатином развивался рабдомиолиз. Если одновременное применение действительно необходимо, следует временно приостановить лечение симвастатином (см. Раздел «Особенности применения»).
Умеренные ингибиторы CYP3A4
Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, маркированные как имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, попутно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск появления миопатии.
Сок грейпфрута.
Сок грейпфрута подавляет активность цитохрома P450 3A4. Одновременное потребление больших количеств сока грейпфрута (более 1 л в сутки) и симвастатина вызывало семикратное увеличение активности препарата. Потребление 240 мл грейпфрутового сока утром и симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому в ходе лечения симвастатином следует избегать употребления сока грейпфрута.
Колхицин.
Сообщалось о случаях возникновения миопатии и рабдомиолиза у пациентов с почечной недостаточностью, получавших колхицин в комбинации с симвастатином. Рекомендуется тщательный клинический контроль состояния таких пациентов.
Рифампицин.
Рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, поэтому может снижать эффективность симвастатина у пациентов, получающих длительную терапию рифампицином (например, для лечения туберкулеза). В рамках фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении симвастатина и рифампицина площадь под фармакокинетической кривой концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови (AUC) уменьшалась на 93%.
Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств.
Симвастатин не является ингибитором цитохрома P450 3A4. Поэтому считается, что он не будет влиять на плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием цитохрома P450 3A4.
Пероральные антикоагулянты.
В двух клинических исследованиях, в одном из которых участвовали здоровые добровольцы, а в другом - больные с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозе 20-40 мг / сут умеренно увеличивал эффект антикоагулянтов кумаринового: протромбиновое время, которое определяли как международное нормализованное отношение (МЧС), рос с начального значения 1,7 до 1,8 у здоровых добровольцев и с 2,6 до 3,4 у больных. В очень редких случаях наблюдались повышенные показатели МЧС. У больных, которые лечатся антикоагулянтами кумаринового, следует контролировать протромбиновое время перед началом лечения симвастатином и достаточно часто - в начале лечения, чтобы убедиться в отсутствии значимого изменения этого показателя. После достижения стабилизации ПВ его можно проверять через интервалы времени, которые обычно рекомендуются для больных, которые лечатся кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозы или отмене симвастатина эту процедуру необходимо повторить.
Во время терапии симвастатином у пациентов, не применяют антикоагулянты, не наблюдалось кровотечений или изменения протромбинового времени.
Миопатия / рабдомиолиз.
Применение симвастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в отдельных случаях приводит к развитию миопатии, которая проявляется мышечной болью, болезненностью мышц при пальпации или мышечной слабостью на фоне повышения уровня КФК (УК) более чем в десять раз выше верхней границы нормы (ВМН). Иногда миопатия принимает форму рабдомиолиза с вторичной по отношению к миоглобинурии острой почечной недостаточностью или без нее, очень редко с летальным исходом. Высокие уровни ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови повышают риск миопатии.
Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии / рабдомиолиза вследствие применения симвастатина имеет дозозависимый характер. Согласно базе данных клинических исследований, в которую были включены 41413 пациентов, получавших симвастатин, 24747 (примерно 60%) из которых участвовали в исследованиях по медиане наблюдения не менее 4 лет, частота возникновения случаев миопатии составляла примерно 0,03%, 0, 08% и 0,61% на фоне применения доз 20 мг / сут, 40 мг / сут и 80 мг / сут соответственно. В ходе этих исследований проводился тщательный мониторинг состояния пациентов и исключалось применение некоторых лекарственных средств, которые могли вступать во взаимодействие с исследуемым средством.
По данным клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе симвастатин в дозе 80 мг / сут (средний период наблюдения составил 6,7 года), частота возникновения случаев миопатии составляла примерно 1,0% по сравнению с 0,02% в пациентов, получавших симвастатин в дозе 20 мг / сут. Примерно половина из этих случаев миопатии появлялись в первый год применения средства. Каждый следующий год терапии частота возникновения случаев миопатии составляла в среднем 0,1%.
Риск появления миопатии больше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с пациентами, которые получают другие основанные на статины терапии с подобной эффективностью по снижению холестерина ЛПНП. Поэтому препарат в дозе 80 мг нужно применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, не достигших эффекта лечения на более низких дозах, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым нужен препарат взаимодействия, следует применять более низкую дозу симвастатина или альтернативный основан на статины режим с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. Ниже Мероприятия для снижения риска появления миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами ).
Определение уровня КФК.
Уровень КФК (УК) не следует проверять после выполнения интенсивных физических упражнений или в случае существования другой вероятной причины ростов уровня УК, поскольку это затрудняет интерпретацию результатов. Если уровень КФК существенно повышенными в начале лечения
(> 5хВМН), измерения следует повторить через 5-7 дней, чтобы подтвердить результаты.
Прежде чем начать лечение.
Всех пациентов, которые начинают терапию симвастатином или каким повышают дозу симвастатина, следует предупредить о риске миопатии и проинструктировать о необходимости срочного обращения к врачу в случае возникновения каких-либо непонятного боли в мышцах, болезненности или слабости.
Необходимо соблюдать осторожность, назначая это средство пациентам, которые имеют склонность к рабдомиолиза. Чтобы установить исходный уровень УК, до начала лечения необходимо измерить значение этого показателя, если существуют следующие обстоятельства:
В таких ситуациях следует тщательно взвешивать соотношение риск / польза от лечения и рекомендуется клинический мониторинг. Если у пациента ранее уже возникали нарушения со стороны мышц во время терапии фибрата или статина, другое средство из того же класса следует назначать с осторожностью. Если исходные уровни УК значительно повышенными (> 5хВМН), начинать лечение нельзя.
Во время курса лечения.
Если во время применения симвастатина у пациента возникает боль в мышцах, слабость или судороги, необходимо проверить уровень КФК. Если при отсутствии интенсивных физических нагрузок эти уровни значительно повышены (> 5хВМН), лечение необходимо прекратить. Если симптомы со стороны мышц носят тяжелый характер и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровень КФК <5хВМН, следует подумать о прекращении лечения. Если есть подозрение на развитие миопатии с любой другой причины, лечение следует прекратить.
После того как симптомы исчезнут, а уровень КФК нормализуются, можно вернуться к лечению этим или другим статинами в самой дозе и под тщательным наблюдением.
Миопатия чаще развивается у пациентов, у которых доза была титруемая до 80 мг / сут. Рекомендуется периодическое определение уровня КФК, которое может помочь в выявлении субклинических форм миопатии. Однако такой мониторинг не может обеспечить профилактику миопатии.
Терапию симвастатином следует временно прекратить за несколько дней до выполнения больших оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.
Мероприятия, направленные на снижение риска возникновения миопатии, возникающее из-за лекарственные взаимодействия (см. Также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Риск миопатии и рабдомиолиза значительно увеличивается, когда симвастатин применяют одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ (таких как нелфинавир), нефазодон), а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом ( см. раздел «Способ применения и дозы»).
Риск миопатии и рабдомиолиза также возрастает при одновременном применении других фибратов или амиодарона или верапамила с высокими дозами симвастатина (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Также риск есть несколько выше, когда дилтиазем применяется с симвастатином 80 мг. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении фузидиновую кислоты и статинов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Что касается ингибиторов CYP3A4, то одновременное применение симвастатина и итраконазола, кетоконазола, Посаконазол, вориконазола, ингибиторов ВИЧ-протеазы (например нелфинавира), боцепревир, телапревир, эритромицина, кларитромицина, телитромицина и нефазодона противопоказано (см. Разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Если применять итраконазол, кетоконазол, Посаконазол, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например нелфинавиром), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицином и нефазодоном является абсолютно необходимым, на время получения этого курса терапии симвастатином необходимо приостановить. Кроме того, с осторожностью следует назначать симвастатин в сочетании с некоторыми другими менее сильными ингибиторами CYP3A4: верапамилом, дилтиаземом (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При лечении симвастатином следует избегать употребления сока грейпфрута.
Польза одновременного применения симвастатина 10 мг в сутки с другими фибратами (кроме фенофибрата) также следует тщательно взвешивать, учитывая потенциальные риски этих комбинаций (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, маркированные как имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, попутно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При одновременном приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, которые увеличивают AUC примерно в 2-5 раз) может потребоваться корректировка дозы симвастатина. Для определенных умеренных ингибиторов CYP3A4, например, дилтиазема, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатина (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
С осторожностью следует назначать фенофибрат или ниацин (≥1 г / сутки) в сочетании с симвастатином, поскольку каждый из этих агентов самостоятельно может повлечь миопатии. При рассмотрении целесообразности одновременного применения симвастатина с гиполипидемическими дозами (≥ 1 г / сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, следует тщательно взвешивать потенциальные преимущества и риски таких комбинаций, а при назначении таких комбинаций тщательно контролировать состояние пациента для своевременного выявления каких-либо признаков и симптомов поражения мышц, например, мышечной боли, болезненности мышц при пальпации или мышечной слабости, особенно в первые месяцы такой терапии и при увеличении дозы любого из этих препаратов.
Комбинирование симвастатина в дозе более 20 мг в сутки с амиодароном или верапамилом следует избегать, если ожидаемая клиническая польза не будет превышать потенциальный риск возникновения миопатии (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») .
Следует избегать применения симвастатина в дозах более 40 мг / сут в комбинации с амлодипином или дилтиазем, за исключением случаев, когда ожидаемые преимущества такой терапии будут весомее повышенный риск развития миопатии (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).
При одновременном применении фузидиновую кислоты со статинами, включая симвастатин, риск возникновения миопатии может повышаться. Если комбинирования фузидиновую кислоты и симвастатина действительно необходимым, за такими пациентами следует внимательно наблюдать (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Возможно, необходимо временно приостановить лечение симвастатином.
Сахарный диабет.
Некоторые доказательные данные свидетельствуют, что статины вызывают повышение уровня глюкозы в крови, и у некоторых пациентов, склонных к развитию сахарного диабета, они могут вызвать гипергликемию, которая требует противодиабетического лечения. Однако этот риск не превышает терапевтический эффект статинов - снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний, и поэтому нет причин отменять статины. У пациентов с риском развития сахарного диабета (концентрация глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль / л, индекс массы тела> 30 кг / м 2 , повышенная концентрация триглицеридов в крови, артериальная гипертензия) необходимо тщательно контролировать клинические и биохимические показатели согласно с национальными рекомендациями.
Влияние на печень.
В клинических исследованиях наблюдался устойчивый рост (более чем в 3 раза от исходных показателей) уровней сывороточных трансаминаз у небольшого количества взрослых пациентов, получавших симвастатин. После приостановки или отмены применения симвастатина уровни трансаминаз у этих пациентов обычно медленно возвращались к показателям, которые были до лечения. Рекомендуется до начала лечения провести пациентам функциональные печеночные пробы и затем повторять их в соответствии с клинических показателей. Пациенты, которым дозу титруют до 80 мг, подлежат дополнительному обследованию до начала увеличения доз, через 3 месяца после титрования дозы до 80 мг и периодически после этого (например, каждые полгода) в течение первого года лечения. Тем больным, у которых уровни трансаминаз сыворотки повышаются, следует уделять особое внимание. В них пробы следует немедленно повторить, а в дальнейшем - выполнять чаще. Если уровни трансаминаз имеют тенденцию к повышению, особенно если они превышают трехкратную верхнюю границу нормы ВМН и устойчивы, применение симвастатина следует прекратить. Следует заметить, что аланинаминотрансфераза может исходить из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы с КФК может указывать на миопатии (см. Выше Миопатия / рабдомиолиз).
В постмаркетинговый период редко сообщалось о роковой и нефатальных печеночную недостаточность у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и / или гипербилирубинемии или желтухи во время лечения Симвастатин-Зентива следует немедленно прервать терапию. Если не найдено альтернативной этиологии, не следует снова начинать прием препарата симвастатин-Зентива.
С осторожностью следует назначать пациентам, принимающим значительные количества алкоголя. При терапии симвастатином, как и при лечении другими гиполипидемическими агентами, наблюдалось умеренное (такое, что не превышает трехкратную верхнюю границу нормы) рост уровней сывороточных трансаминаз. Такие отклонения наблюдались вскоре после начала терапии симвастатином, часто были преходящими, не сопровождавшейся никакими другими симптомами и не требовали прекращения лечения.
Угнетение транспортных белков.
Угнетение функции печени транспортных белков OATP может увеличить системную экспозицию симвастатина и повысить риск развития миопатии и рабдомиолиза. Угнетение функции может возникнуть из-за ингибирования лекарственными средствами, с которыми происходит лекарственное взаимодействие (например, циклоспорином), или у пациентов, являющихся носителями генотипа SLCO1B1 c.521T> C.
Пациенты, которые являются носителями аллеля гена SLCO1B1 (c.521T> C), кодирующего менее активный белок OATP1B1, имеют увеличенную системную экспозицию симвастатина и повышенный риск миопатии. Риск развития миопатии, связанной с применением высоких доз (80 мг) симвастатина, составляет 1% в общей популяции, без проведения генетического тестирования. По результатам исследования SEARCH гомозиготные носители аллеля C (которые также называются CC), получающих препарат в дозе 80 мг, имеют риск развития миопатии в течение 1 года на уровне 15%, в то время как у гетерозиготных носителей аллеля C (CT) этот риск составляет 1,5%. Соответствующий риск у пациентов, имеющих распространенный генотип (ТТ), составляет 0,3%. По возможности рекомендуется использование в отдельных пациентов генотипирование на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения «польза / риск», прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг, и следует избегать применения высоких доз у тех пациентов, которые оказались носителями генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности возникновения миопатии.
Интерстициальные заболевания легких.
При применении отдельных статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось об отдельных случаях развития интерстициальных заболеваний легких. Имеются признаки могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, потерю массы тела и лихорадку). Терапия статинами должна быть прекращена, если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких.
Офтальмологическое обследование.
При отсутствии какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известны в настоящее время данные длительных клинических испытаний не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.
Применение у лиц пожилого возраста.
Эффективность применения симвастатина для лечения больных в возрасте от 65 лет, получали его во время контролируемых клинических исследований, оценивались в отношении снижения уровней общего и холестерина ЛПНП, оказывалась такой же, как и для популяции в целом. Увеличение частоты побочных эффектов, которые проявлялись клинически или лабораторными показателями, не отмечено.
Вспомогательное вещество.
В состав этого препарата входит лактоза. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.
Препарат противопоказан в период беременности (см. Раздел «Противопоказания»).
Безопасность препарата для беременных не установлена. Контролируемых клинических исследований симвастатина с участием беременных женщин не проводилось. Были единичные сообщения о врожденных аномалиях у новорожденных, чьи матери в период беременности ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Однако в анализе данных проспективных наблюдений примерно 200 беременных, в I триместре симвастатин или другой близкородственный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы, частоты врожденных пороков развития сравнивали с частотой в общей популяции. Это количество беременностей является статистически достаточным, чтобы можно было исключить повышение в 2,5 или более раз частоты врожденных пороков развития по сравнению с их фоновой частотой.
И хотя отсутствуют подтверждения того, что частота врожденных аномалий у новорожденных детей пациенток, принимающих симвастатин или другой близкородственный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы, отличается от частоты в общей популяции, применение симвастатина матерью может привести у плода к снижению уровней мевалоновой кислоты, является предшественником холестерина в его биосинтезе.
Атеросклероз является хроническим процессом, и прекращение применения гиполипидемических средств в период беременности не должно существенно влиять на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии. Поэтому препарат нельзя применять беременным женщинам и тем женщинам, которые планируют забеременеть или предполагают, что есть беременными. Лечение симвастатином необходимо приостановить на время беременности или пока не будет установлено, что женщина не беременна (см. Раздел «Противопоказания»).
Кормления грудью. Неизвестно, экскретируется симвастатин или его метаболиты в грудное молоко. Учитывая способность многих лекарственных средств экскретировать в грудное молоко и принимая во внимание возможность возникновения серьезных нежелательных реакций, женщины, получающие терапию симвастатином, должны отказаться от грудного кормления ребенка (см. Раздел «Противопоказания»).
Симвастатин не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует помнить, что препарат изредка может вызвать головокружение, о чем поступали сообщения во время послерегистрационного клинического применения.
Диапазон доз составляет 5-80 мг / сут перорально, в виде однократной дозы, которую следует принимать вечером. В случае необходимости можно проводить коррекцию дозы через интервалы, составляющие минимально 4 недели до достижения максимальной дозы - 80 мг в сутки, которую применяют однократно вечером. Дозу 80 мг рекомендуют только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.
Пациента следует перевести на стандартную диету, снижает уровень холестерина; этой диеты необходимо придерживаться и в течение лечения. Обычно начальная доза составляет 10-20 мг / сут, следует применять однократно вечером. Пациентам, нуждающимся значительного снижения уровня ХС ЛПНП (более 45%), можно назначать начальную дозу 20-40 мг / сут, применять однократно вечером. В случае необходимости дозировку можно корректировать так, как описано выше.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.
По результатам контролируемых клинических исследований, рекомендуемые дозы составляют 40 мг / сут вечером или 80 мг / сут в 3 приема - 20 мг (утром), 20 мг (днем) и вечером - 40 мг. Симвастатин назначать таким пациентам как дополнение к диете и других терапевтических мероприятий, направленных на снижение уровня липидов в крови (например, аферез ЛПНП), или если другие виды лечения недоступны.
Для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС), с наличием или отсутствием гиперлипидемии, обычная доза составляет 20-40 мг / сут, следует применять однократно вечером. Терапию этим препаратом можно начинать одновременно с переходом на диету и началом выполнения физических упражнений. В случае необходимости дозировку можно корректировать так, как описано выше.
Сопутствующая терапия.
Симвастатин-Зентива является эффективным как самостоятельный агент, так и в комбинации с СЕКВЕСТРАНТЫ желчных кислот. Дозу следует применять или не ранее чем через 2:00 до или не менее чем через 4:00 после введения СЕКВЕСТРАНТЫ желчных кислот.
У пациентов, которые одновременно с препаратом применяют фибраты (кроме фенофибрата), доза симвастатина не должна превышать 10 мг / сут. У пациентов, которые вместе с препаратом получают амиодарон или верапамил, доза симвастатина не должна превышать 20 мг / сут (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Почечная недостаточность.
Для пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести коррекции дозы не требуется.
Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Применение у пациентов пожилого возраста.
Коррекция дозы не требуется.
Безопасность и эффективность симвастатина для пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в ходе контролируемого клинического исследования с участием ребят возрастной стадии Таннера II и старших и девушек, в которых минимум 1 год присутствует менструальный цикл. Профиль побочных реакций у пациентов, получавших симвастатин, в общем был подобен таковому у пациентов, получавших плацебо. Дозы более 40 мг не исследовались в данной группы пациентов. В этом исследовании не было зафиксировано влияния симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на продолжительность менструального цикла у девочек (см. Раздел «Способ применения и дозы», «Побочные эффекты», «Фармакологические свойства»).
Девочек следует проконсультировать по имеющимся методов контрацепции при применении симвастатина (см. Раздел «Противопоказания», «Применение в период беременности и кормления грудью»). Для пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не исследовалась в течение периодов лечения продолжительностью более 48 недель отдаленные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны.
Симвастатин не исследовали у пациентов в возрасте до 10 лет, у детей подросткового возраста, а также у девочек, у которых еще не начались менструации.
Известны несколько случаев передозировки препарата, при этом у одного из больных не отмечено специфических симптомов и его последствий. Максимальная применена доза составляла 3,6 г. В случае передозировки следует применять общепринятые меры.
Побочные явления, которые регистрировались в ходе клинических исследований и / или в послерегистрационный период применения, классифицированы по частоте возникновения следующим образом:
очень часто (> 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000 ), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частота не может быть оценена по доступным данным).
Со стороны крови и лимфатической системы.
Редко анемия.
Со стороны психики.
Очень редко бессонница.
Частота неизвестна: депрессия.
Со стороны нервной системы.
Редко: головная боль, парестезии, головокружение, периферическая нейропатия.
Очень редко: ухудшение памяти.
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.
Частота неизвестна: интерстициальные заболевания легких (см. Раздел «Особенности применения»).
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Редко запор, боль в животе, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит .
Со стороны пищеварительной системы.
Редко гепатит / желтуха.
Очень редко печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки.
Редко: сыпь, зуд, алопеция.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
Редко миопатия * (в том числе миозит), рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее (см. Раздел «Особенности применения»), миалгия, мышечные спазмы.
Частота неизвестна: тендинопатия, которая иногда осложняется разрывами сухожилий.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Частота неизвестна: эректильная дисфункция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Редко астения.
Сообщалось о редких случаях возникновения манифестного синдрома гиперчувствительности, который включал некоторые из следующих проявлений: ангионевротический отек, вивчакоподибний синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, повышение температуры тела, приливы, одышка и общее недомогание.
Результаты исследований.
Редко: повышение сывороточных уровней трансаминаз (АЛТ, АСТ, γ-глутамилтранспептидазы), повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение сывороточных уровней УК (см. раздел «Особенности применения»).
На фоне применения некоторых статинов сообщалось о следующих нежелательных явлений:
При приеме статинов, сообщали о повышении HbA1c и уровня глюкозы сыворотки в состоянии натощак.
В ходе постмаркетингового периода изредка были сообщения о нарушении когнитивной функции (например потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, включая симвастатин. В целом, случаи были несерьознимы и обратимы после прекращения приема статина; время до начала появления симптомов (от 1 дня до года) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) был разным.
Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованных некротизирующей миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкеназы в сыворотке, которые не исчезают несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротизирующей миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств (см. Раздел «Особенности применения. Миопатия / рабдомиолиз »).
Дети и подростки (в возрасте 10-17 лет).
Долговременные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны. Нет достаточного количества данных после одного года лечения.
3 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
№ 28 (14х2), № 84 (14х6): по 14 таблеток в блистере, по 2 или 6 блистеров в картонной коробке.
По рецепту.
ООО «Зентива».
Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности
В кабеловны 130, 102 37 Прага 10 Долни Мехолупы, Чешская Республика.
Людям с нарушением зрения 