Инструкция к препарату Синджарди таблетки покрытые пленочной оболочкой 12.5мг/1000мг №60

Состав

действующее вещество: эмпаглифлозин, гидрохлорид метформина;

1 таблетка содержит 5 мг эмпаглифлозина и 1000 мг гидрохлорида метформина или

12,5 мг эмпаглифлозина и 1000 мг гидрохлорида метформина;

вспомогательные вещества:

таблетки 5 мг/1000 мг: крахмал кукурузный, коповедон, кремния диоксид коллоидный безводный, стеарат магния, пленочная оболочка Opadry® Yellow 02B220012;

состав пленочной оболочки Opadry® Yellow 02B220012: гипромелоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), тальк;

таблетки 12,5 мг/1000 мг: крахмал кукурузный, коповедон, кремния диоксид коллоидный безводный, стеарат магния, пленочная оболочка Opadry® Purple 02B200006;

состав пленочной оболочки Opadry® Purple 02B200006: гипромелоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172), тальк.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг/1000 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричневато-желтого цвета, с гравировкой символа компании «Берингер Ингельхайм» и «S5» с одной стороны и гравировкой «1000» с другой стороны;

таблетки 12,5 мг/1000 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, фиолетово-коричневого цвета, с гравировкой символа компании «Берингер Ингельхайм» и «S12» с одной стороны и гравировкой «1000» с другой стороны.

Фармакологическая группа

Средства, применяемые при сахарном диабете. Комбинация пероральных гипогликемических препаратов.

Код ATX A10B D20.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния.

В препарате СИНДЖАРДИ объединены два гипогликемических лекарственных средства, предназначенных для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, механизм действия которых дополняет друг друга: эмпаглифлозин, ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) и мет. гидрохлорид, представитель класса бигуанидов.

Эмпаглифлозин

Эмпаглифлозин является обратимым сильнодействующим (IC50 1,3 нмоль) и селективным конкурентным ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2). Эмпаглифлозин не ингибирует другие транспортеры глюкозы, которые играют важную роль в доставке глюкозы в периферические ткани, и является в 5000 раз более селективным по отношению к SGLT2, по сравнению с SGLT1, основным транспортером, ответственным за поглощение глюкозы в кишечнике. SGLT2 экспрессируется на высоком уровне в почках, тогда как экспрессия в других тканях отсутствует или слишком низкая. В качестве основного транспортера он отвечает за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровоток. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и гипергликемией фильтруется и поглощается большее количество глюкозы.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа за счет снижения реабсорбции глюкозы почками. Количество глюкозы, выводимой почками путём этого глюкуретического механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование SGLT2 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и гипергликемией приводит к избыточной экскреции глюкозы с мочой.

У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа экскреция глюкозы увеличивалась сразу после первой дозы эмпаглифлозина и сохранялась в течение 24-часового интервала дозировки. Увеличение экскреции глюкозы с мочой сохранялось в конце 4-недельного периода лечения и в среднем составляло около 78 г/сутки на фоне приема эмпаглифлозина в дозе 25 мг. Увеличение экскреции глюкозы с мочой приводило к немедленному понижению уровней глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Кроме того, эмпаглифлозин увеличивает экскрецию натрия, что приводит к осмотическому диурезу и уменьшает интраваскулярный объем.

Эмпаглифлозин улучшает уровни глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функции бета-клеток и пути действия инсулина, что способствует снижению риска гипогликемии. Было отмечено улучшение маркеров функции бета-клеток, в том числе гомеостатической модели оценки функции β-клеток (HOMA-β). Кроме того, выделение глюкозы с мочой приводит к потере калорий, связанной со снижением жиров и уменьшением массы тела. Глюкозурия, наблюдавшаяся при применении эмпаглифлозина, сопровождается умеренным диурезом, что может способствовать длительному и умеренному снижению артериального давления. Глюкозурия, натрийурез и осмотический диурез, которые наблюдаются при применении эмпаглифлозина, могут способствовать улучшению сердечно-сосудистых прогнозов.

Метформин

Метформин относится к группе бигуанидов, обладающих гипогликемическим свойством и способствующих снижению уровня глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи. Он не стимулирует выработку инсулина, поэтому не приводит к развитию гипогликемии.

Действие метформина обусловлено тремя механизмами:

• сокращение продукции глюкозы в печени за счет угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза;
• повышение чувствительности мышц к инсулину, улучшение захвата глюкозы периферическими тканями и ее утилизации;
• замедление всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена за счет воздействия на гликогенсинтетазу. Метформин улучшает функциональную активность всех известных на сегодняшний день видов транспортеров глюкозы.

Независимо от его влияния на гликемию, метформин оказывает благоприятное воздействие на обмен жиров у человека. Это продемонстрировано в ходе контролируемых среднесрочных и долгосрочных клинических исследований при применении метформина в терапевтических дозах: метформин снижает уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.

Клиническая эффективность и безопасность

Улучшение гликемического контроля и уменьшение уровня сердечно-сосудистых заболеваний и смертности является неотъемлемой частью лечения сахарного диабета 2 типа.

Лечение эмпаглифлозином в комбинации с метформином и другими антидиабетическими препаратами (пиоглитазоном, сульфонилмочевиной, ингибиторами DPP-4 и инсулином) или без них способствовало клинически значимому улучшению уровней HbAlc, глюкозы в плазме крови. При применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг повысилась доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c менее 7%, и снизилось количество пациентов, нуждавшихся в гликемической терапии, по сравнению с применением эмпаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо. Чем выше был уровень HbA1c на исходном уровне, тем больше его снижение под действием препарата.

Кроме того, эмаглифлозин как дополнение к стандартной терапии снижает уровень сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Сердечно-сосудистые прогнозы

Плацебо-контролируемое исследование двойной анонимности EMPA-REG OUTCOME сравнивало эффективность применения эмпаглифлозина в дозах 10 и 25 мг и применения плацебо в качестве дополнения к стандартной терапии пациентам с сахарным диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Эмпаглифлозин преобладал плацебо во избежание смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Эффект был обусловлен значительным сокращением сердечно-сосудистой смертности без существенных изменений в отношении нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Снижение смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях было сравнимо для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг (см. график ниже) и подтверждено улучшением общей выживаемости (табл. 1).

Эффективность предотвращения сердечно-сосудистой смертности не была окончательно установлена у пациентов, применявших эмпаглифлозин одновременно с ингибиторами DPP-4, и у пациентов негроидной расы, поскольку представление этих групп в исследовании EMPA-REG OUTCOME было ограничено.
Таблица 1

Эффект лечения по основным критериям оценки, их компонентам и смертностиа

a Данные, полученные у пациентов, проходивших лечение (TS) (т.е. пациентов, получивших, по меньшей мере, одну дозу исследуемого лекарственного средства).

b Объединены результаты исследуемых доз эмпаглифлозина 10 и 25 мг.

* Поскольку результаты исследования были включены в промежуточный анализ, применяется двусторонний доверительный интервал 95,02%, который соответствует значениям p<0,0498 для значимости.

Рис. 1. Время до возникновения смерти в результате сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании EMPA-REG OUTCOME

Сердечная недостаточность, требующая госпитализации

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин снижал риск развития сердечной недостаточности, нуждавшейся в госпитализации, по сравнению с плацебо (группа эмпаглифлозина – 2,7 %; группа плацебо – 4,1 %; ВР 0,65, 95 % ДИ, 0,5; 0,85).

Нефропатия

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME при определении времени до наступления первого эпизода нефропатии ВР составил 0,61 (95% ДИ 0,53; 0,70) в группе эмпаглифлозина (12,7%) по сравнению с группой плацебо (18,8%) ).

Кроме этого, эмпаглифлозин повышал риск (ВР 1,82; 95% ДИ 1,40; 2,37) развития устойчивой нормо- или микроальбуминурии (49,7%) у пациентов с макроальбуминурией в начале исследования по сравнению с плацебо (28,8%) ).

Фармакокинетика.

Препарат СИНДЖАРДИ

Результаты исследований биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что комбинированный препарат СИНДЖАРДИ (эмпаглифлозин/метформина гидрохлорид) в лекарственной форме таблеток по 5 мг/1000 мг и 12,5 мг/1000 мг являются биоэквивалентными подходящим дозам эмпаглифлозина и метформина в виде отдельных таблеток, которые принимают одновременно.

Применение эмпаглифлозина/метформина в дозе 12,5 мг/1000 мг после приема пищи приводило к снижению AUC на 9% и снижению Сmax на 28% в группе приема эмпаглифлозина по сравнению с приемом натощак. В группе приема метформина AUC уменьшалась на 12%, Cmax уменьшалась на 26% по сравнению с приемом натощак. Наблюдаемое влияние пищи на эмпаглифлозин и метформин не считается клинически значимым. Однако, поскольку метформин рекомендуется применять вместе с пищей, препарат СИНДЖАРДИ также предлагается принимать вместе с едой.

Эмпаглифлозин

Абсорбция

Фармакокинетика эмпаглифлозина подробно описана у здоровых добровольцев и пациентов с диабетом 2-го типа. После приема перорально эмпаглифлозин быстро поглощался, пиковые концентрации в плазме крови отмечались при среднем tmax 1,5 часа после приема дозы. После этого концентрации в плазме крови снижались двухфазно, с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой. Средние стабильные AUC и Cmax в плазме крови составляли 1870 нмоль/ч и 259 нмоль/л при применении эмпаглифлозина 10 мг и 4740 нмоль/ч и 687 нмоль/л при применении эмпаглифлозина 25 мг один раз в сутки. Системное действие эмпаглифлозина увеличивалось пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры эмпаглифлозина в покое после введения однократной дозы были сходными, что указывает на линейную фармакокинетику относительно времени. Клинически достоверной разницы в фармакокинетике эмпаглифлозина между здоровыми добровольцами и пациентами с сахарным диабетом 2-го типа не было.

Фармакокинетика эмпаглифлозина при применении в дозе 5 мг дважды в сутки и 10 мг один раз в сутки сравнивалась у здоровых добровольцев. Общая экспозиция (AUCSS) эмпаглифлозина в течение 24 часов при приеме в дозе 5 мг дважды в сутки была сходной с таковой при применении в дозе 10 мг один раз в сутки. Как и ожидалось, прием эмпаглифлозина в дозе 5 мг дважды в сутки по сравнению с приемом 10 мг один раз в сутки приводил к более низкому показателю Cmax и высоким минимальным концентрациям эмпаглифлозина в плазме крови (Cmin).

Применение 25 мг эмпаглифлозина после приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров обусловило некоторое снижение его воздействия; AUC снизилась примерно на 16%, а Cmax – примерно на 37% по сравнению с приемом натощак. Это влияние приема пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина не считается клинически значимым. Эмпаглифлозин можно принимать независимо от приема пищи. Аналогичные результаты были получены при приеме комбинированных таблеток препарата СИНДЖАРДИ (эмпаглифлозин/метформин) с высококалорийной пищей и пищей с высоким содержанием жира.

Распределение

Очевидный объем распределения в покое составляет 73,8 л на основе анализа фармакокинетики у субъектов. После введения перорального раствора [14C]-эмпаглифлозина здоровым добровольцам разделение эритроцитов составляло примерно 37%, а связывание с белками плазмы – 86%.

Биотрансформация

Существенные метаболиты эмпаглифлозина в плазме крови человека не выявлялись. Наиболее распространенными метаболитами являются три конъюгата глюкуронида (2-, 3- и 6-O-глюкуронид). Системное действие каждого метаболита составляло менее 10% от всего материала, связанного с препаратом. Исследования in vitro указывают на то, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация уридин 5'-дифосфо-глюкуроносилтрансферазами UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.

Выведение

По результатам анализа фармакокинетики у субъектов очевидный терминальный период полувыведения эмпаглифлозина составляет 12,4 часа, а очевидный пероральный клиренс – 10,6 л/час. Вариации между субъектами и окончательные изменения перорального клиренса эмпаглифлозина составляли 39,1% и 35,8% соответственно. При применении один раз в сутки концентрации эмпаглифлозина в плазме крови в состоянии покоя достигали 5 дозы. Согласно периоду полувыведения до 22% накопления (по AUC в плазме крови) наблюдалось в состоянии покоя. После введения перорального раствора [14C]-эмпаглифлозина здоровым добровольцам примерно 96% радиоактивности, связанной с препаратом, выводилось с калом (41%) или мочой (54%). Исходный препарат в неизмененной форме составлял большую часть связанной с препаратом радиоактивности, выведенной с калом. Исходный препарат в неизмененной форме составлял примерно половину радиоактивности, выведенной с мочой.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30–90 мл/мин) и пациентов с почечной недостаточностью / терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) AUC эмпаглифлозина увеличилась приблизительно на 18%, 20%, 20%; 48% соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни эмпаглифлозина в плазме крови были подобными у пациентов с умеренным нарушением функции почек и почечной недостаточностью /ТСНН по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни эмпаглифлозина в плазме крови были примерно на 20% выше у пациентов с легким и тяжелым расстройством функции почек, по сравнению с субъектами с нормальной почечной функцией. По результатам анализа фармакокинетики у субъектов очевидный пероральный клиренс эмпаглифлозина уменьшался со снижением клиренса креатинина, обуславливая усиление действия препарата.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени в соответствии с классификацией Чайльда – Пью AUC эмпаглифлозина увеличилась примерно на 23%, 47% и 75%, а Cmax – примерно на 4%, 23% и 48% соответственно, сравнительно с субъектами с нормальной функцией печени.

Индекс массы тела

Индекс массы тела (ИМТ) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина. AUC была на 5,82%, 10,4% и 17,3% меньше у пациентов с ИМТ 30, 35 и 45 кг/м2 соответственно по сравнению с пациентами с индексом массы тела 25 кг/м2.

Пол

Пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Раса

AUC была на 13,5% больше у пациентов монголоидной расы с индексом массы тела 25 кг/м2 по сравнению с пациентами других рас с индексом массы тела 25 кг/м2.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети

В педиатрическом исследовании изучали фармакокинетику и фармакодинамику эмпаглифлозина (5 мг, 10 мг и 25 мг) у детей и подростков ≥ 10 –

Метформин

Абсорбция

После приема дозы метформина максимальная концентрация (Tmax) достигается через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность гидрохлорида метформина в форме таблеток по 500 мг или 850 мг у здоровых добровольцев составляет примерно 50-60%. После перорального приема неабсорбированная доля, выводимая с калом, составляла 20-30%. После перорального приема абсорбция гидрохлорида метформина является насыщенной и неполной. Абсорбция гидрохлорида метформина считается нелинейной. При соблюдении рекомендованных доз и приема метформина стабильные концентрации в плазме крови достигаются в течение 24–48 часов и в общей сложности составляют менее 1 мкг/мл. По данным контролируемых клинических исследований, максимальная концентрация метформина в плазме крови (Cmax) не превышала 5 мкг/мл, даже при приеме максимальных доз.

Пища уменьшает степень и задерживает абсорбцию метформина. После приема 850 мг гидрохлорида метформина наблюдалось уменьшение его пиковой концентрации в плазме крови на 40%, уменьшение AUC (площади под кривой) на 25% и задержка во времени достижения пиковой концентрации в плазме крови на 35 минут. Клиническая значимость этих убавлений неизвестна.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови незначительно. Метформин переходит в эритроциты. Пик в крови меньше пика в плазме и достигается примерно за одинаковое время. Эритроциты, вероятно, представляют собой вторичный отдел распределения. Средний объем распределения (Vd) варьировался от 63 до 276 литров.

Биотрансформация

Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболиты у людей обнаружены не были.

Выведение

Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема дозы явный конечный период полувыведения составляет примерно 6,5 часа.

При ухудшении почечной функции почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, и таким образом конечный элиминационный период полувыведения удлиняется, что приводит к увеличению уровней метформина в плазме крови.

Особые группы пациентов

Дети

Исследование разовых доз: после приема разовых доз гидрохлорида метформина 500 мг фармакокинетический профиль у детей сравним с тем, что наблюдался у здоровых взрослых пациентов.

Исследование многократных доз: после приема повторных доз по 500 мг дважды в сутки в течение 7 дней пиковая концентрация в плазме крови (Cmax) и системное влияние (AUC0-t) у детей уменьшались примерно на 33% и 40% соответственно по сравнению с такими показателями у взрослых больных сахарным диабетом, получавших повторные дозы 500 мг дважды в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза определяется индивидуально на основе гликемического контроля, клиническая значимость данных считается ограниченной.

Показания

Лечение сахарного диабета 2-го типа у взрослых как дополнение к диетотерапии и режиму физических нагрузок:

• если применение максимальной переносимой дозы одного метформина недостаточно;
• если применение метформина в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения диабета не обеспечивает достаточного контроля гликемии;
• если пациенты уже получают терапию с применением комбинации эмпаглифлозина и метформина в виде отдельных препаратов.

Относительно результатов исследования применения комбинаций, влияния на гликемический контроль и сердечно-сосудистые заболевания см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства».

Противопоказания

• Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ;
• любой тип метаболического ацидоза (лактоацидоз, диабетический кетоацидоз) (см. «Особенности применения»);
• диабетическая прекома;
• тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 30 мл/мин) (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»);
• острые состояния, которые могут изменять функцию почек, такие как обезвоживание, тяжелая инфекция, шок (см. разделы «Побочные реакции» и «Особенности применения»);
• острые или хронические заболевания, которые могут вызвать тканевую гипоксию: сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок (см. «Особенности применения»);
• печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм (см. раздел "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Одновременное применение многократных доз эмпаглифлозина и метформина значительно не изменяет как фармакокинетику эмпаглифлозина, так и фармакокинетику метформина у здоровых добровольцев.

Исследования взаимодействия препарата СИНДЖАРДИ с другими препаратами не проводились. Приведенные данные отображают известную информацию о каждом активном действующем веществе в отдельности.

Эмпаглифлозин

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

Эмпаглифлозин может усиливать мочегонный эффект тиазидных и петлевых диуретиков и увеличивает риск дегидратации и артериальной гипотензии (см. «Особенности применения»).

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, увеличивают риск гипогликемии. Таким образом, может потребоваться снижение дозы инсулина или стимуляторов секреции инсулина для уменьшения риска гипогликемии при применении в сочетании с эмпаглифлозином (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Фармакокинетические взаимодействия

Воздействие других лекарственных средств на эмпаглифлозин

Данные in vitro указывают на то, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация уридин-5'-дифосфо-глюкуроносилтрансферазами UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Эмпаглифлозин является субстратом транспортеров поглощения у человека OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не OAT1 и OCT2. Эмпаглифлозин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы.

Сопутствующее применение эмпаглифлозина с пробенецидом, ингибитором ферментов уридин-дифосфо-глюкуроносилтрансферазами (UGT) и OAT3, привело к повышению пика концентрации эмпаглифлозина в плазме (Cmax) на 26% и увеличению площади под кривой концентрация – 5 (UC). Эти изменения не считались клинически значимыми.

Влияние индукции UGT (индукция рифампицином или фенатоином) на эмпаглифлозин не изучалось. Применение с известными индукторами ферментов UGT не рекомендуется из-за потенциального риска уменьшения эффективности. Если необходимо сопутствующее применение с индукторами ферментов UGT, целесообразно мониторинг гликемического контроля для оценки воздействия на лекарственное средство СИНДЖАРДИ.

Исследование взаимодействия с гемфиброзилом, ингибитором транспортеров OAT3 и OATP1B1/1B3 in vitro показало, что после сопутствующего применения Cmax эмпаглифлозин повышался на 15%, а AUC уменьшался на 59%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Ингибирование транспортеров OATP1B1/1B3 при сопутствующем применении с рифампицином обусловило повышение Cmax на 75% и увеличение AUC эмпаглифлозина на 35%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Влияние эмпаглифлозина при сопутствующем применении с верапамилом, ингибитором P-gp, и при применении отдельно было сходным. Это указывает на то, что ингибирование P-gp не оказывает клинически значимого влияния на эмпаглифлозин.

Исследования взаимодействия указывают на то, что на фармакокинетику эмпаглифлозина не влияет сопутствующее введение метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, верапамила, рамиприла, симвастатина, торасемида и гидрохлортиазида.

Воздействие эмпаглифлозина на другие лекарственные средства

По данным исследований in vitro, эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоформу CYP450. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. Межлекарственные взаимодействия с участием основных изоформ CYP450 или UGT с эмпаглифлозином и сопутствующими введенными субстратами этих ферментов считаются маловероятными.

Эмпаглифлозин не ингибирует P-gp в терапевтических дозах. По данным исследований in vitro, маловероятно, что эмпаглифлозин повлечет за собой взаимодействие с действующими веществами, являющимися субстратами P-gp. Сопутствующее применение дигоксина, субстрата P-gp и эмпаглифлозина обусловило до 6% увеличения AUC и 14% увеличения Cmax дигоксина. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не ингибирует транспортеры поглощения у человека, такие как OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, in vitro в клинически значимых концентрациях, то есть межлекарственное взаимодействие с субстратами этих транспортеров поглощения считается маловероятным.

Результаты исследований взаимодействия, проведенных при участии здоровых добровольцев, указывают на то, что эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, симвастатина, варфарина, рамиприла, дигоксина, диуретиков и пероральных контрацептивов.

Метформин

Комбинации, которые не рекомендуется применять

Алкоголь

Алкогольная интоксикация связана с повышенным риском лактоацидоза (особенно при голодании, недостаточном питании или печеночной недостаточности).

Органические катионные транспортеры (ОКТ)

Метформин является субстратом двух транспортеров – ОКТ1 и ОКТ2.

Сопутствующее применение метформина:

• с ингибиторами ОКТ1 (такими как верапамил) может снизить эффективность метформина;
• с индукторами ОКТ1 (например, рифампицин) может усиливать абсорбцию желудочно-кишечного тракта и эффективность метформина;
• с ингибиторами OКТ2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, исавуконазол) может снизить элиминацию почками метформина и, следовательно, привести к увеличению концентрации метформина в плазме;
• с ингибиторами ОКТ1 и ОКТ2 (такими как кризотиниб, олопариб) может изменить эффективность и элиминацию почками метформина.

Концентрация метформина в плазме крови может увеличиваться при одновременном приеме вышеуказанных препаратов с метформином, поэтому необходима осторожность при применении, особенно пациентам с нарушениями функции почек. При необходимости дозу метформина можно регулировать, поскольку ингибиторы/индукторы ОКТ могут изменять эффективность метформина (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Йодосодержащие контрастные вещества

Применение метформина следует прекратить до начала или на период исследований. Лечение не следует восстанавливать раньше, чем через 48 часов после исследований, если проверка почечной функции установила ее стабильность. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые меры предосторожности».

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на почечную функцию (например, НПВП, включая ингибиторы циклооксигеназы II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, в частности петлевые диуретики), что может повысить риск лактоацидоза. При применении таких препаратов в сочетании с метформином следует тщательно контролировать функцию почек.

Глюкокортикоиды (вводимые системно и местно), бета-2-агонисты и диуретики обладают собственными гипергликемическими свойствами. Пациенту следует сообщить об этом и чаще проверять уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения такими лекарственными средствами. При необходимости дозу антигипергликемического лекарственного средства следует скорректировать во время терапии другим препаратом, а также при его отмене.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, увеличивают риск гипогликемии. Таким образом, может потребоваться снижение дозы инсулина или стимуляторов секреции инсулина для уменьшения риска гипогликемии при применении одновременно с метформином (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Особенности по применению

Лактоацидоз

Лактоацидоз – очень редкое, но серьезное осложнение, связанное с расстройством обмена веществ, наиболее часто возникающим в случае острого ухудшения функции почек, кардио-респираторной болезни или сепсиса. Накопление метформина происходит при остром ухудшении функции почек и увеличивает риск развития лактоацидоза.

В случае обезвоживания (в результате тяжелой диареи или рвоты, лихорадки или уменьшения употребления жидкости) следует временно прекратить применение метформина и обратиться к врачу.

Лекарственные средства, которые могут вызвать острое ухудшение функции почек (например, антигипертензивные препараты, диуретики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)), следует применять с осторожностью пациентам, получающим метформин. К другим факторам риска развития лактоацидоза относятся злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность, плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, любые состояния, связанные с гипоксией, а также сопутствующее применение лекарственных средств, которые могут вызвать лактоацидоз (см. разделы « Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентов и/или ухаживающих за ними нужно проинформировать о риске развития лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидозным диспноем, болью в животе, мышечными спазмами, астенией и гипотермией с последующей комой. При появлении вышеперечисленных симптомов пациенты должны прекратить применение метформина и немедленно обратиться к врачу. Диагностические лабораторные признаки лактоацидоза включают снижение pH крови (< 7,35), повышение уровня лактата в плазме крови (> 5 ммоль/л), а также повышенную анионную разницу и соотношение лактат/пируват.

Диабетический кетоацидоз

При применении ингибиторов SGLT2 (включая эмпаглифлозин) сообщали о редких случаях диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе с угрозой для жизни и летальных исходов. В случаях ДКА проявлялся атипично, с лишь умеренным увеличением уровня глюкозы в крови [ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл)]. Неизвестно, влияет ли повышение дозы эмпаглифлозина на вероятность возникновения ГКА.

Необходимо учитывать риск ДКА при появлении таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, чрезмерная жажда, осложнение дыхания, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость. При возникновении этих симптомов пациентов следует немедленно проверить по поводу развития кетоацидоза независимо от уровня глюкозы в крови.

Применение эмпаглифлозина пациентам с подозрением или диагностированным ДКА следует немедленно прекратить.

При госпитализации пациента для значительных хирургических процедур или при серьезных острых болезнях лечение следует прервать. У этих пациентов рекомендуется мониторинг уровня кетонов. Предпочитают измерение уровня кетонов в крови, а не в моче. Лечение эмпаглифлозином можно восстановить, когда уровень кетонов нормализуется и состояние пациента стабилизируется.

Перед началом применения эмпаглифлозин следует рассмотреть в анамнезе пациента наличие факторов, которые могут свидетельствовать о склонности к кетоацидозу.

Высокий риск кетоацидоза имеют пациенты с низкой функцией бета-клеток (например, в случае сахарного диабета 2-го типа с низким уровнем С-пептида, латентного аутоиммунного диабета у взрослых или панкреатита в анамнезе); пациенты с состояниями, которые приводят к ограничению приема пищи или сильному обезвоживанию; пациенты, которым дозу инсулина снижают, и пациенты с повышенной потребностью в инсулине в связи с острой болезнью, хирургическим вмешательством или злоупотреблением алкоголем. Этим пациентам ингибиторы SGLT2 следует применять с осторожностью.

Восстановление терапии ингибиторами SGLT2 для пациентов с ДКА во время предварительного лечения ингибиторами SGLT2 не рекомендуется, если точно не установлен и не устранен другой фактор, провоцирующий ДКА.

СИНДЖАРДИ не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Данные клинического исследования с участием пациентов с сахарным диабетом 1-го типа показали увеличение частоты ДКА при применении 10 мг и 25 мг эмпаглифлозина в качестве дополнения к инсулину по сравнению с плацебо.

Применение йодосодержащих контрастных веществ

Внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ может вызвать контрастиндуцированную нефропатию. Это может вызвать кумуляцию метформина и повысить риск развития лактоацидоза. Таким образом, лечение метформином следует прекратить до начала или периода исследований. Лечение не следует восстанавливать раньше чем через 48 часов после исследований и только если проверка функции почек установила ее стабильность (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Почечная функция

Следует оценить СКФ перед началом терапии, а затем регулярно контролировать (см. «Способ применения и дозы»). Препарат СИНДЖАРДИ противопоказан пациентам с СКФ < 30 мл/мин.

Применение препарата следует временно прекратить при наличии факторов, изменяющих почечную функцию (См. раздел «Противопоказания»).

Сердечная функция

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью препарат СИНДАРДИ можно применять при мониторинге функций сердца и почек. Препарат СИНДЖАРДИ противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью из-за содержания метформина (см. «Противопоказания»).

Операции

Лечение метформином следует прекратить во время операции с применением общей, спинномозговой или эпидуральной анестезии. Лечение препаратом можно возобновить не ранее чем через 48 часов после операции или восстановления перорального питания и только после повторной оценки функции почек и подтверждения ее стабильности.

Риск уменьшения объема межклеточной жидкости

Как следствие действия ингибиторов SGLT2 осмотический диурез, сопровождающий лекарственную глюкозурию, может привести к незначительному снижению артериального двления (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Следует применять с осторожностью пациентам, для которых снижение артериального давления, обусловленное эмпаглифлозином, может представлять опасность, например пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, пациентам (с гипотензией в анамнезе), проходящим терапию антигипертензивными препаратами, или пациентам с возрастом 5 лет.

В случае развития состояний, которые могут привести к потере жидкости (например, желудочно-кишечных заболеваний), пациентам, получающим препарат СИНДЖАРДИ, рекомендуется тщательный мониторинг степени уменьшения объема межклеточной жидкости (например, физический осмотр, измерение артериального давления, лабораторные тесты, включая уровень гематокрита) и применение электролитов. Следует рассмотреть необходимость прекращения лечения препаратом СИНДЖАРДИ до пополнения объема жидкости в организме.

Пациенты пожилого возраста

Воздействие эмпаглифлозина на выведение глюкозы с мочой связано с осмотическим диурезом, что может повлиять на состояние гидратации. Пациенты старше 75 лет имеют повышенный риск уменьшения объема межклеточной жидкости. Поэтому необходимо обратить особое внимание на объем межклеточной жидкости при одновременном применении лекарственных средств, которые могут привести к его уменьшению (таких как диуретики, ингибиторы АПФ). Терапевтический опыт применения пациентам старше 85 лет ограничен. Применение эмпаглифлозина этой категории пациентов не рекомендуется (см. «Способ применения и дозы»).

Инфекции мочевыводящих путей

В постмаркетинговых исследованиях наблюдались случаи осложнений в виде инфекций мочеполовых путей, включая пиелонефрит и уросепсис, у пациентов, получавших лечение эмпаглифлозином (см. раздел Побочные реакции). Следует рассмотреть необходимость временного прекращения лечения эмпаглифлозином для пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Во время послерегистрационных наблюдений были обнаружены случаи некротизирующего фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье) у женщин и мужчин, принимавших ингибиторы SGLT2. Гангрена Фурнье – это редкая, но серьезная и потенциально опасная для жизни инфекция, требующая неотложного хирургического вмешательства и антибиотиков.

Пациентам следует сообщать о необходимости срочно обратиться к врачу, если у них возникают такие симптомы, как боль, чувствительность, эритема или отек в области половых органов или промежности, сопровождающиеся лихорадкой или недомоганием. Следует отметить, что урогенитальная инфекция или абсцесс промежности может предшествовать некротическому фасцииту. При подозрении на гангрену Фурнье препарат СИНДЖАРДИ следует отменить и быстро начать лечение (включая назначение антибиотиков и хирургическую обработку пораженной зоны).

Ампутации нижних конечностей

Увеличение случаев ампутации нижних конечностей (в первую очередь пальцев на ноге) наблюдалось в долгосрочных клинических исследованиях с другим ингибитором SGLT2. Неизвестно, присуще ли это для всего класса препаратов. Для всех пациентов с сахарным диабетом важно проводить консультации по регулярному профилактическому уходу за нижними конечностями.

Поражение печени

В ходе клинических исследований сообщалось о поражении печени при применении эмпаглифлозина. Причинно-следственная связь между применением эмпаглифлозина и поражением печени не установлена.

Сердечная недостаточность

Существует ограниченный опыт применения эмпаглифлозина пациентам с сердечной недостаточностью I-II класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). Опыт клинических исследований применения эмпаглифлозина пациентам с сердечной недостаточностью класса III-IV NYHA отсутствует. В ходе клинических исследований сообщалось о 10,1% пациентов с сердечной недостаточностью на исходном уровне. Снижение сердечно-сосудистой смертности у этих пациентов было сопоставимо с таковым в общей популяции исследования.

Повышенный гематокрит

Повышение гематокрита наблюдалось во время лечения эмпаглифлозином (см. раздел «Побочные реакции»).

Лабораторные анализы мочи

Ожидается, что у пациентов, принимающих препарат СИНДЖАРДИ, тест на глюкозу в моче будет положительным.

Интерференция с содержанием 1,5-ангидроглюцитола (1,5-АГ)

Мониторинг гликемического контроля над содержанием 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку результаты измерения 1,5-АГ недостоверны у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Рекомендуется использовать альтернативные методы гликемического контроля.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данных по применению лекарственного средства или эмпаглифлозина беременным женщинам нет. Некоторые данные указывают, что применение метформина беременным женщинам не связано с повышенным риском врожденных аномалий.

Если пациентка планирует забеременеть или забеременела, рекомендуется не применять это лекарство для лечения сахарного диабета. Таких больных необходимо перевести на инсулин для поддержания по возможности близких к норме уровней глюкозы в крови, чтобы снизить риск пороков развития плода, ассоциированных с отклонениями от нормы уровней глюкозы в крови.

Период кормления грудью

Метформин экскретируется в грудном молоке. Никакого неблагоприятного воздействия на новорожденных/младенцев, матери которых принимали лекарственное средство, не обнаружено. Нет данных о том, что эмпаглифлозин экскретируется в грудное молоко человека. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен.

Это лекарственное средство не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность

Исследования влияния этого лекарственного средства или эмпаглифлозина на фертильность у людей не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат СИНДЖАРДИ оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Пациентам следует посоветовать принимать меры для предотвращения гипогликемии при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, в частности, при применении препарата СИНДЖАРДИ в комбинации с сульфонилмочевиной и/или инсулином.

Способ применения и дозы

Дозы

Взрослые с нормальной функцией почек (ШКФ ≥ 90 мл/мин)

Рекомендуемая доза составляет 1 таблетку дважды в день. Дозу препарата подбирают индивидуально на основе текущего режима пациента, эффективности и переносимости рекомендуемой суточной дозы 10 мг или 25 мг эмпаглифлозина, при этом не превышая максимальную рекомендуемую суточную дозу метформина.

Для пациентов, у которых не обеспечивается достаточный контроль при применении одного только метформина или метформина в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения диабета

Для пациентов, у которых не обеспечивается достаточный контроль при применении одного только метформина или метформина в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения диабета, рекомендуемая начальная доза препарата СИНДЖАРДИ составляет 5 мг эмпаглифлозина дважды в сутки (суточная доза 10 мг) с текущей дозой. Для пациентов, хорошо переносящих общую суточную дозу эмпаглифлозина 10 мг и требующих более строгого гликемического контроля, дозу можно увеличить до 25 мг эмпаглифлозина в сутки (максимальная суточная доза эмпаглифлозина 25 мг).

Если препарат СИНДЖАРДИ применяют в комбинации с сульфонилмочевиной и/или инсулином, следует рассмотреть возможность применения сульфонилмочевины и/или инсулина в низких дозах, чтобы уменьшить риск гипогликемии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»).

Для пациентов, переходящих из комбинированной терапии эмпаглифлозином и метформином как отдельными препаратами

Для пациентов, которые переходят из отдельных препаратов эмпаглифлозина (общая суточная доза 10 мг или 25 мг) и метформина на препарат СИНДЖАРДИ, рекомендуется начинать с текущей суточной дозы эмпаглифлозина и метформина, которую они принимают или начать с самой низкой терапевтической дозы метформина (см. раздел «Состав» относительно наличия дозировки лекарственного средства).

Пропущенная доза

При пропуске приема дозы ее следует принять как можно скорее. Не следует принимать двойную дозу в один и тот же день.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется пациентам с легким нарушением функции почек.

Следует оценить СКФ перед началом лечения содержащими метформин препаратами. В дальнейшем оценку следует проводить не менее ежегодно. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых пациентов функцию почек следует оценивать чаще, например каждые 3-6 месяцев.

Если адекватная дозировка СИНДЖАРДИ отсутствует, следует использовать отдельно монокомпоненты вместо фиксированной комбинации.

Таблица 2

Дозировка для больных с нарушенной функцией почек.

Печеночная недостаточность

Это лекарственное средство не следует применять пациентам с печеночной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста

Принимая во внимание механизм действия, сниженная эффективность эмпаглифлозина является следствием нарушения функции почек. Поскольку метформин выводится почками, а пациенты пожилого возраста более подвержены нарушению функции почек, этой категории пациентов следует с осторожностью применять препарат СИНДЖАРДИ. Для профилактики лактоацидоза, вызванного метформином, необходим контроль функции почек, в частности у пациентов пожилого возраста (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). У пациентов старше 75 лет следует учитывать повышенный риск уменьшения объема межклеточной жидкости (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»). Пациентам от 85 лет применять этот препарат не рекомендуется из-за ограниченного опыта применения эмпаглифлозина (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Препарат СИНДЖАРДИ применяют дважды в сутки во время еды для уменьшения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с применением метформина. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Все пациенты должны продолжать соблюдать диету с надлежащим распределением употребления углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела следует продолжать соблюдать низкокалорийную диету.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата СИНДЖАРДИ для детей (до 18 лет) не установлены, поэтому лекарственное средство не применяют этой категории пациентов.

Передозировка

Симптомы

Эмпаглифлозин

В ходе контролируемых клинических исследований разовые дозы до 800 мг эмпаглифлозина (эквивалентно 32-кратной наивысшей рекомендованной суточной дозе) у здоровых добровольцев и несколько ежедневных доз до 100 мг эмпаглифлозина (эквивалентно 4-кратной наивысшей типа не повлекли за собой никакой токсичности. Эмпаглифлозин увеличивал выведение глюкозы с мочой, что приводило к увеличению объема мочи. Выявленное увеличение объема мочи не зависело от дозы и не было клинически значимым. Опыта применения доз выше 800 мг нет людей.

Метформин

При приеме доз метформина до 85 г гипогликемия не наблюдалась, хотя при таких обстоятельствах наблюдались случаи лактоацидоза. Значительная передозировка метформина или сопутствующие риски могут вызвать лактоацидоз. Лактоацидоз – это состояние, требующее срочной медицинской помощи и лечения в стационаре (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Лечение

При передозировке лечение следует начинать в соответствии с клиническим состоянием пациента. Эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ. Выведение эмпаглифлозина путем гемодиализа не изучалось.

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях были гипогликемия (при применении с инсулином и/или сульфонилмочевиной) и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея, боль в животе и потеря аппетита). В ходе клинических исследований не выявлено никаких дополнительных побочных реакций при применении эмпаглифлозина в качестве дополнения к метформину по сравнению с побочными реакциями при применении каждого компонента отдельно.

Побочные реакции представлены по системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – <1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥1/ 10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (частоту нельзя оценить по имеющимся данным).

Таблица 3

Побочные реакции, возникавшие в ходе плацебо-контролируемых исследований и постмаркетингового применения

1 См. ниже.

2 Выявлены побочные реакции при монотерапии эмпаглифлозином.

3 Обнаружены побочные реакции при монотерапии метформином.

4 Длительное лечение метформином ассоциировано со снижением абсорбции витамина В12, что может в очень редких случаях приводить к клинически значимому дефициту витамина В12 (например, мегалобластная анемия).

5 Желудочно-кишечные симптомы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе и потеря аппетита – чаще всего возникают в начале лечения и, как правило, спонтанно исчезают.

a См. раздел «Особенности применения».

b Средний процент увеличивается по отношению к базовому уровню для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг по сравнению с плацебо; соответственно для общего холестерина – 5,0% и 5,2% по сравнению с 3,7%; ЛПВП-холестерина – 4,6% и 2,7% по сравнению с 0,5%; ЛПНП-холестерина – 9,1% и 8,7% по сравнению с 7,8%; триглицериды – 5,4% и 10,8% по сравнению с 12,1%.

c Средние изменения гематокрита относительно базового уровня для эмпаглифлозина 10 и 25 мг по сравнению с плацебо составляли соответственно 3,6% и 4,0% по сравнению с 0%. В ходе клинических исследований значение гематокрита возвращалось к базовому уровню после периода наблюдения в течение 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия

Во время соответствующих исследований частота развития гипогликемии зависела от базисной терапии и была сходной при применении эмпаглифлозина и плацебо как дополнение к метформину, как дополнение к линаглиптину и метформину, а также при применении комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, применявших эмпаглифлозин и метформин как отдельные компоненты ранее и как дополнение к стандартной терапии. Повышение частоты наблюдалось при введении эмпаглифлозина в качестве дополнения к метформину и сульфонилмочевины (эмпаглифлозин в дозе 10 мг: 16,1 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг: 11,5 %, плацебо: 8,4 %) эмпаглифлозин в дозе 10 мг: 31,3%, эмпаглифлозин в дозе 25 мг: 36,2% и плацебо: 34,7%.

Тяжелая гипогликемия (гипогликемия, требующая лечения)

Общая частота возникновения тяжелой гипогликемии у пациентов была низкой (< 1%) и сходной при применении эмпаглифлозина и плацебо в качестве дополнения к метформину, а также при применении комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, впервые получавших лечение, по сравнению с пациентом. метформин как отдельные компоненты раньше и как дополнение к стандартной терапии. Тяжелая гипогликемия наблюдалась у 0,5%, 0% и 0,5% пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг, эмпаглифлозин в дозе 25 мг и плацебо при дополнении к метформину и инсулину соответственно. При применении комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, а также как дополнение к линаглиптину и метформину тяжелая гипогликемия не отмечалась.

Инфеции мочевыводящих путей

Общая частота инфекций мочевыводящих путей была выше в группе пациентов, принимавших метформин на фоне приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг (8,8%), по сравнению с группой пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (6,6%) или плаце 7,8%). Как и в группе плацебо, инфекции мочевыводящих путей наблюдались чаще на фоне приема эмпаглифлозина у пациентов с хроническими или рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность (легкая, умеренная, тяжелая) инфекций мочевыводящих путей была схожа у пациентов, получавших плацебо. Инфекции мочевыводящих путей наблюдались чаще у женщин на фоне приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо, но не наблюдались на фоне приема эмпаглифлозина в дозе 25 мг. Частота инфекций мочевыводящих путей была ниже у мужчин.

Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов

Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов отмечались чаще в группе пациентов, принимавших метформин на фоне приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг (4,0%) и в дозе 25 мг (3,9%), по сравнению с пациентами. группе приема плацебо (1,3%) и наблюдались чаще у женщин на фоне приема эмпаглифлозина по сравнению с плацебо. Разница в частоте возникновения была менее выражена у мужчин. Инфекции половых органов были слабо или умеренно выражены. Никакие тяжелые инфекции не отмечены.

Повышенное выделение мочи

Учитывая механизм действия, повышенное выделение мочи (включая полакиурию, полиурию и никтурию) наблюдалось с большей частотой у пациентов, принимавших метформин на фоне приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг (3,0%) и в дозе 25 мг (2,9%). ), по сравнению с пациентами в группе приема плацебо (1,4%) как дополнение к метформину. Частое мочеиспускание было преимущественно слабое или умеренное. Частота зарегистрированных случаев никтурии была сравнима в группе приема плацебо и эмпаглифлозина (< 1%).

Уменьшение объема межклеточной жидкости

Общая частота уменьшения объема межклеточной жидкости (включая предварительно определенные сроки: снижение артериального давления (амбулаторно), снижение систолического артериального давления, обезвоживание, артериальная гипотензия, гиповолемия, ортостатическая гипотензия и обморок) у пациентов, принимавших метин низкой: 0,6% в группе приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг, 0,3% в группе приема эмпаглифлозина в дозе 25 мг и 0,1% в группе приема плацебо. Влияние эмпаглифлозина на выведение глюкозы с мочой связано с осмотическим диурезом, что может повлиять на состояние гидратации пациентов в возрасте от 75 лет. Среди пациентов старше 75 лет дегидратация отмечалась у одного пациента, который применял эмпаглифлозин в дозе 25 мг в качестве дополнения к метформину.

Повышение уровня креатинина в крови/ снижение скорости клубочковой фильтрации

Общая частота повышения уровня креатинина в крови и снижение скорости клубочковой фильтрации была сходной при применении эмпаглифлозина и плацебо как дополнение к метформину (повышение уровня креатинина в крови: эмпаглифлозин в дозе 10 мг: 0,5%, эмпаглифлозин в: %, плацебо: 0,4%;

Как правило, у пациентов, получавших эмпаглифлозин как дополнение к метформину, при длительном лечении начальные повышения уровня креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации были временными или обратимыми после прекращения терапии.

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME у пациентов, принимавших эмпаглифлозин, наблюдалось начальное снижение рСКФ (среднее значение: 3 мл/мин/1,73 м2). Таким образом, рСКФ поддерживалась в течение непрерывного лечения. Средняя рСКФ возвращалась к начальным значениям после прекращения лечения, что свидетельствует о том, что тяжелые нарушения гемодинамики могут играть определенную роль в изменениях функции почек.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет вести мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых возможных побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток, покрытых плёночной оболочкой, в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Германия.

Берингер Ингельхайм Эллас А. Э., Греция/

Boehringer Ingelheim Ellas A. E., Greece.

ПАТЕОН ФРАНЦИЯ, Франция/

PATHEON FRANCE, Франция.

Адрес

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм на Рейне, Германия/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Германия.

5-й км Пайаниа-Маркопоуло, Каропи Аттика 19400, Греция/

5th km Paiania-Markopoulo Koropi Attiki 19400, Греция.

40, бульвар Шампаре, БУРГУЭН-ЖАЛЬЕ, 38300, Франция/

40 boulevard de Champaret, BOURGOIN-JALLIEU, 38300, Франция.