действующее вещество: монтелукаст;
1 таблетка жевательная содержит монтелукаста натрия 5,2 мг (эквивалент монтелукаста 5 мг)
вспомогательные вещества: маннит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, оксид железа красный (Е172), натрия кроскармеллоза, ароматизатор вишневый, аспартам (E 951), магния стеарат.
Таблетки жевательные.
Основные физико-химические свойства: таблетки жевательные 5 мг: розовые круглые двояковыпуклые с выдавленной надписью «SINGULAIR» с одной стороны и «MSD 275» - с другой.
Средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов.
Код АТХ R03D C03.
Фармакодинамика.
Цистеиниллейкотриены (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ) являются мощными эйкозаноидами воспаления, выделяемых различными клетками, в том числе тучных клеток и эозинофилами. Эти важные проастматични медиаторы связываются с цистеиниллейкотриеновимы рецепторами (CysLT), присутствующими в дыхательных путях человека, и вызывают такую реакцию, как бронхоспазм, секреция слизи, усиление проницаемости сосудов и увеличение количества эозинофилов.
Монтелукаст при пероральном применении является активным соединением, с высокой избирательностью и сродством связывается с CysLT 1 рецепторами. По клиническим исследованиям, монтелукаст подавляет бронхоспазм после ингаляции LTD 4 в дозе 5 мг. Бронходилатация наблюдается в течение 2:00 после перорального применения, этот эффект был аддитивным к бронходилатации, вызванной β-агонистов. Лечение монтелукастом удручало как раннюю, так и позднюю фазы бронхоконстрикция, вызванной антигенной стимуляцией. Монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшает число эозинофилов периферической крови у взрослых пациентов и детей. В ходе отдельного исследования прием монтелукаста значительно уменьшал число эозинофилов в дыхательных путях (по замерам мокроты). У взрослых пациентов и детей в возрасте от 2 до 14 лет монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшает число эозинофилов периферической крови и улучшает клинический контроль астмы.
Во время исследований с участием взрослых монтелукаст в дозе 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо продемонстрировал значительное улучшение показателя утреннего ОФВ 1 (изменение от исходного на 10,4% и 2,7%), утренней пиковой скорости выдоха (РПШВ) (изменение от начального на 24,5 л / мин и 3,3 л / мин) и достоверное уменьшение общего применения β-агонистов (изменение от исходного на -26,1% и -4,6%). Улучшение сообщенных пациентом показателей дневных и ночных симптомов астмы было достоверно лучшим, чем для плацебо.
Исследование с участием взрослых продемонстрировали способность монтелукаста дополнять клинический эффект ингаляционных кортикостероидов (изменение (в%) начального показателя для ингаляционного беклометазона плюс монтелукаст сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ 1 : 5,43% и 1,04%, применение β-агонистов: -8 , 70% и 2,64%). По сравнению с ингаляционным беклометазоном (200 мкг 2 раза в сутки, спейсерний устройство), монтелукаст продемонстрировал более быструю начальную ответ, хотя в течение 12-недельного исследования беклометазон приводил к более выраженному среднего терапевтического эффекта (% изменение первоначального показателя для монтелукаста по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ 1 : 7,49% и 13,3%, применение β-агониста: -28,28% и -43,89%). Однако по сравнению с беклометазоном у большего числа пациентов, получавших лечение монтелукастом, достигнута подобная клиническая ответ (то есть у 50% пациентов, получавших лечение беклометазоном, достигнуто улучшение ОФВ 1 примерно на 11% и более по сравнению с исходным, тогда как у 42% пациентов , получавших лечение монтелукастом, достигнуто такого же ответа).
В ходе 12-недельного плацебо-контролируемого исследования с участием детей в возрасте от 2 до 5 лет монтелукаст в дозе 4 мг 1 раз в сутки улучшал показатели контроля астмы по сравнению с плацебо, независимо от сопутствующей контролирующей терапии (кортикостероиды для ингаляций / в небулайзер, натрия кромогликат для ингаляций / в небулайзер). 60% пациентов не получали другой контролирующей терапии. Монтелукаст улучшал дневные симптомы (включая кашель, хрипы, затруднение дыхания и ограничения активности) и ночные симптомы сравнению с плацебо. Монтелукаст также снижал частоту использования β-агонистов по необходимости и неотложного применения кортикостероидов при ухудшении течения астмы по сравнению с плацебо. Пациенты, которые применяют монтелукаст, имели большее количество дней без проявлений астмы, чем пациенты, которые получали плацебо. Терапевтический эффект достигался после приема первой дозы.
В ходе 12-месячного плацебо-контролируемого исследования с участием детей в возрасте от 2 до 5 лет с астмой легкой степени и эпизодическими обострениями монтелукаст в дозе 4 мг 1 раз в сутки достоверно (p≤0,001) уменьшал летнюю частоту эпизодов обострения (ЕЗ) астмы по сравнению с плацебо (1,66 ЕЗ и 2,34 ЕЗ соответственно) [ЕЗ определены как ≥3 последовательных дней с дневными симптомами, требующих применения β-агонистов или кортикостероидов (пероральных или ингаляционных), или госпитализации для лечения астмы]. Процент снижения годового показателя ЭЗ составил 31,9%, с 95% ДИ 16,9, 44,1.
Во время плацебо-контролируемого исследования с участием детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет с интермиттирующей (но не персистирующей) астмой лечения монтелукастом продолжалось в течение 12 месяцев по схеме 4 мг 1 раз в сутки или 12-дневными курсами с началом каждого курса при возникновении эпизода интермиттирующая симптомов. Не наблюдалось выраженной различия у пациентов, получавших лечение монтелукастом в дозе 4 мг, и теми, кто получал плацебо, относительно количества эпизодов астмы, переходят в приступ астмы (определенный как эпизод астмы, требует внепланового посещения врача, пункта неотложной помощи или больницы ; или лечения с применением пероральных, внутривенных или внутримышечных кортикостероидов).
В ходе 8-недельного исследования с участием детей в возрасте от 6 до 14 лет монтелукаст в дозе 5 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо достоверно улучшал респираторную функцию (изменение от исходного показателя ОФВ 1 : 8,71% по сравнению с 4,16%, изменение показателя утренней ПСВ: 27,9 л / мин по сравнению с 17,8 л / мин) и снижал частоту применения β-агонистов по необходимости (изменение от исходного показателя на -11,7% по сравнению с +8,2%).
В ходе 12-месячного исследования сравнения эффективности монтелукаста и ингаляционного флутиказона для контроля астмы у детей в возрасте от 6 до 14 лет с персистирующей астмой легкой степени, монтелукаст проявлял не менее эффективность, чем флутиказона, об увеличении (в процентном выражении) количества дней без применения быстродействующих препаратов для неотложной помощи (первичная конечная точка). В среднем за 12-месячный период лечения процентный показатель количества дней без применения неотложной терапии увеличился с 61,6 до 84,0 в группе монтелукаста и с 60,9 до 86,7 в группе флутиказона. В группах разница в процентном выражении среднеквадратичного (LS) увеличение количества дней без применения быстродействующих препаратов для неотложной помощи была статистически значимая (-2,8 с 95% ДИ -4,7, -0,9), но в пределах заранее установленной клинически меньшей эффективности.
Монтелукаст и флутиказона также улучшали контроль астмы относительно вторичных переменных, которые оценивались в течение 12-месячного периода лечения.
ОФВ 1 увеличился с 1,83 л до 2,09 л в группе монтелукаста и с 1,85 л до 2,14 л в группе флутиказона. Межгрупповая отличие показателя LS относительно увеличения ОФВ 1 составила 0,02 л с 95% ДИ 0,06, 0,02. Среднее процентное увеличение от исходных показателей надлежащего ОФВ 1 составило 0,6% в группе лечения монтелукастом и 2,7% в группе лечения флутиказоном. Отличие показателя LS была достоверная: -2,2% с 95% ДИ -3,6, -0,7.
Показатель количества дней с применением β-агониста снизился с 38,0% до 15,4% в группе монтелукаста и с 38,5% до 12,8% в группе флутиказона. Межгрупповая отличие показателя LS относительно процента дней с применением β-агониста была достоверной 2,7 с 95% ДИ 0,9, 4,5.
Показатель количества пациентов с приступом астмы (приступ астмы определен как период ухудшения течения астмы, требует лечения оральными стероидами, незапланированного посещения врача, неотложной помощи или госпитализации) составил 32,2% в группе монтелукаста и 25,6% в группе флутиказона; коэффициент расхождения (95% ДИ) достоверный: равна 1,38 (1,04, 1,84).
Показатель количества пациентов, которые применяли системные (в основном пероральные) ГКС в период исследования, составил 17,8% в группе монтелукаста и 10,5% в группе флутиказона. Межгрупповая отличие показателя LS была достоверной: 7,3% с 95% ДИ 2,9; 11,7.
Достоверное уменьшение бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой (БФН), было продемонстрировано во время 12-недельного исследования у взрослых (максимальное снижение ОФВ 1 22,33% для монтелукаста по сравнению с 32,40% для плацебо, время до восстановления в пределах 5 % от исходного ОФВ 1 44,22 мин по сравнению с 60,64 мин). Этот эффект наблюдался в течение 12-недельного периода исследования. Снижение БФН также было продемонстрировано во время короткого исследования с участием детей в возрасте от 6 до 14 лет (максимальное снижение ОФВ 1 18,27% по сравнению с 26,11%, время до восстановления в пределах 5% от начального ОФВ 1 17,76 мин сравнению с 27,98 мин). Эффект в обоих исследованиях был продемонстрирован в конце интервала при приеме один раз в сутки.
У пациентов с чувствительностью к аспирину, которые получали текущую терапию ингаляционными и / или пероральными кортикостероидами, лечение монтелукастом сравнению с плацебо приводило к значительному улучшению контроля астмы (изменение первоначального показателя ОФВ 1 составляет 8,55% против -1,74% и изменение от исходного в снижении общего применения β-агониста -27,78% против 2,09%).
Фармакокинетика.
абсорбция
Монтелукаст быстро всасывается после приема внутрь. После применения взрослыми натощак таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг, средняя максимальная концентрация (C max ) в плазме крови достигалась через 3:00 (T max ). Биодоступность при пероральном применении составляет 64%. Прием обычной пищи не влияет на биодоступность и на C max при пероральном применении. Безопасность и эффективность были подтверждены в ходе клинических исследований при применении таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг, независимо от времени приема пищи.
Для таблеток жевательных 5 мг показатель C max у взрослых достигался через 2:00 после приема натощак. Биодоступность при пероральном применении составляет 73% и снижается до 63% при приеме стандартной пищей.
После приема натощак таблеток жевательных, 4 мг, в возрасте от 2 до 5 лет показатель C max достигается через 2:00 после приема препарата. Среднее значение C max на 66% выше, а среднее C min ниже, чем у взрослых, после приема таблеток по 10 мг.
распределение
Более 99% монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Оьбем распределения монтелукаста в стационарной фазе в среднем составляет от 8 до 11 литров. В ходе исследований на крысах с применением радиоактивно меченого монтелукаста прохождение через гематоэнцефалический барьер был минимальным. Кроме того, во всех других тканях концентрации обозначенного радиоизотопом материала через 24 часа после приема дозы также оказались минимальными.
метаболизм
Монтелукаст активно метаболизируется. Во время исследований с применением терапевтических доз концентрации метаболитов монтелукаста в стационарном состоянии плазмы крови у взрослых и пациентов детского возраста не определяются.
Цитохром Р450 2С8 является основным ферментом в метаболизме монтелукаста. Кроме того, цитохромы CYP 3A4 и 2С9 играют незначительную роль в метаболизме монтелукаста, хотя итраконазол (ингибитор CYP ЗА4) не менял фармакокинетические показатели монтелукаста у здоровых добровольцев, получавших 10 мг монтелукаста в сутки. Согласно результатам исследований in vitro с использованием микросом печени человека, терапевтические плазменные концентрации монтелукаста не подавляют цитохромы Р450 ЗА4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Участие метаболитов в терапевтическом действии монтелукаста минимальна.
вывод
Клиренс монтелукаста из плазмы крови у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 45 мл / мин. После приема монтелукаста, меченого изотопом, 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2% - с мочой. В совокупности с биодоступностью монтелукаста при пероральном применении этот факт указывает, что монтелукаст и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.
Фармакокинетика у различных групп пациентов
Для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Исследование с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек не считается необходимой. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.
При приеме больших доз монтелукаста (что в 20 и 60 раз превышали дозу, рекомендованную для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не наблюдается при приеме рекомендованной дозы 10 мг один раз в сутки.
Как дополнительное лечение при бронхиальной астме у пациентов с персистирующей астмой легкой и средней степени, которая недостаточно контролируется ингаляционными кортикостероидами, а также при недостаточном клиническом контроле астмы с помощью агонистов β-адренорецепторов короткого действия, которые применяют при необходимости.
Как альтернативный метод лечения вместо низких доз ингаляционных кортикостероидов для пациентов с персистирующей астмой легкой степени, у которых не отмечали в последнее время серьезных приступов бронхиальной астмы, требующих применения пероральных кортикостероидов, а также не могут применять ингаляционные кортикостероиды (см. Раздел «Способ применения и дозы »).
Профилактика астмы, доминирующим компонентом которой является бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой.
Облегчение симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита.
Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Сингуляр ® можно назначать вместе с другими препаратами, которые обычно применяются для профилактики или длительного лечения астмы. При исследовании взаимодействия между лекарственными средствами рекомендованная клиническая доза монтелукаста не имела важного клинического влияния на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол / норэтиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.
У пациентов, которые одновременно принимали фенобарбитал, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для монтелукаста снижалась примерно на 40%. Поскольку монтелукаст метаболизируется СYР ЗА4, 2C8 и 2C9, необходимо быть осторожным, особенно в отношении детей, если монтелукаст назначают одновременно с индукторами СYР ЗА4, 2C8 и 2C9, например фенитоином, фенобарбиталом и рифампицином.
Исследования in vitro показали, что монтелукаст является мощным ингибитором CYP 2C8. Однако данные клинического исследования взаимодействия лекарственных средств, включающих монтелукаст и розиглитазон (маркерный субстрат; препарат, метаболизируется с помощью CYP 2C8), показали, что монтелукаст не является ингибитором CYP 2C8 in vivo. Таким образом, монтелукаст не влияет в значительной степени на метаболизм препаратов, метаболизирующихся с помощью этого фермента (например паклитаксела, росиглитазона и репаглинида).
Во время исследований in vitro было установлено, что монтелукаст является субстратом CYP 2C8 и в меньшей степени 2C9 и 3A4. В ходе клинического исследования взаимодействия лекарственных средств с применением монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора CYP2C8 и 2С9) гемфиброзил повышал системную экспозицию монтелукаста в 4,4 раза. При одновременном применении с гемфиброзилом или другими мощными ингибиторами CYP 2C8 коррекция дозы монтелукаста не нужна, но врач должен учитывать повышенный риск возникновения побочных реакций.
По результатам исследований in vitro , не ожидается возникновения клинически важных взаимодействий с менее мощными ингибиторами CYP2C8 (например, с триметопримом). Одновременное применение монтелукаста с итраконазолом, сильным ингибитором CYP 3A4, не приводил к существенному повышению системной экспозиции монтелукаста.
Пациентов следует предупредить, что СИНГУЛЯР ® для перорального применения никогда не применяют для лечения острых приступов астмы, а также о том, что они должны всегда иметь при себе соответствующий препарат экстренной помощи. При остром приступе следует применять ингаляционные β-агонисты короткого действия. Пациенты должны как можно быстрее проконсультироваться с врачом, если они нуждаются в большем количестве β-агониста короткого действия, чем обычно.
Не следует резко заменять монтелукастом терапию ингаляционными или пероральными ГКС.
Нет данных, подтверждающих, что дозу пероральных кортикостероидов можно уменьшить при одновременном применении монтелукаста.
Сообщалось о возникновении психоневрологических явлений у пациентов, принимающих Сингуляр® (см. Раздел «Побочные реакции»). Поскольку эти явления могут влиять другие факторы, неизвестно, связаны ли эти явления по применению препарата Сингуляр®. Врачи должны обсудить эти нежелательные явления со своими пациентами и / или их сиделок. Пациентам и / или сиделки следует дать указания о том, чтобы они сообщали своему врачу о возникновении таких изменений.
В редких случаях у пациентов, получающих противоастматические средства, в том числе монтелукаст, может наблюдаться системная эозинофилия, иногда вместе с клиническими проявлениями васкулита, так называемый синдром Чаргях-Страуса, лечение которого проводится с помощью системной кортикостероидов. Такие случаи обычно (но не всегда) были связаны с уменьшением дозы или отменой ГКС препарата. Вероятность того, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут быть связаны с появлением синдрома Чаргях-Страуса, невозможно опровергнуть или подтвердить. Врачи должны помнить о возможности возникновения у пациентов эозинофилии, Васкулитно высыпания, ухудшение легочной симптоматики, осложнения со стороны сердца и / или нейропатии. Пациентов, у которых возникли такие симптомы, следует повторно обследовать и просмотреть их схему лечения.
Лечение монтелукастом не позволяет пациентам с аспиринзалежною астмой применять аспирин или другие нестероидные противовоспалительные препараты.
Сингуляр ® содержит аспартам, который является источником фенилаланина. Пациентам, больным фенилкетонурией, необходимо учитывать, что 1 жевательная таблетка по 5 мг содержит фенилаланин в количестве, эквивалентном 0,842 мг фенилаланина на дозу.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность . Исследования на животных не демонстрируют вредного воздействия относительно влияния на беременность или эмбриональный / фетальный развитие.
Ограниченная информация базы данных относительно беременностей не указывает на причинно-следственную взаимосвязь между применением препарата Сингуляр ® и возникновением мальформаций (таких как дефекты конечностей), о которых редко сообщалось в ходе всемирного постмаркетингового опыта применения.
Сингуляр ® можно применять в период беременности, только если это считается безусловно необходимым.
Кормление грудью . Исследования на крысах показали, что монтелукаст проникает в молоко. Неизвестно, выводится монтелукаст с грудным молоком у женщин.
Сингуляр ® можно применять в период кормления грудью, только если это считается безусловно необходимым.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Не ожидается, что монтелукаст влиять на способность пациента управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако очень редко сообщалось о сонливость или головокружение.
Пациентам с астмой и аллергическим ринитом (сезонным и круглогодичным) необходимо принимать 1 таблетку жевательную 5 мг 1 раз в сутки. Для облегчения симптомов аллергического ринита время приема подбирают индивидуально.
Для лечения астмы доза для детей в возрасте от 6 до 14 лет составляет 1 жевательную таблетку (5 мг) в сутки, вечером. Сингуляр ® следует принимать за 1:00 до еды или через 2:00 после еды. Нет необходимости в коррекции дозы для этой возрастной группы.
Общие рекомендации . Терапевтическое воздействие препарата Сингуляр ® на показатели контроля астмы наступает в течение 1 дня. Пациентам следует рекомендовать продолжать принимать препарат Сингуляр ® , даже если достигнут контроль астмы, а также в периоды обострения астмы.
Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек или с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести. Нет данных относительно пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести. Дозировка для мальчиков и девочек одинаково.
Как альтернативный метод лечения вместо низкодозового ингаляционных кортикостероидов при персистирующей астме легкой степени . Монтелукаст не рекомендуется в качестве монотерапии у пациентов с персистирующей астмой средней степени. Применение монтелукаста как альтернативы низкодозового ингаляционных кортикостероидов у детей в возрасте от 2 до 5 лет с персистирующей астмой легкой степени следует рассматривать только для пациентов, у которых за последнее время не было серьезных приступов астмы, требующих применения пероральных кортикостероидов, и которые не могут применять ингаляционные кортикостероиды (см. раздел «Показания»). Персистирующая астма легкой степени определена как возникновение симптомов астмы чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в день, возникновения ночных симптомов чаще 2 раз в месяц, но реже 1 раза в неделю, нормальная функция легких в периодах между эпизодами. Если достаточного контроля астмы не достигнуто в дальнейшем (обычно в течение 1 месяца) следует определить необходимость дополнительной или другой противовоспалительной терапии, основываясь на последовательной системе лечения астмы. Следует периодически оценивать состояние пациентов по контролю астмы.
Лечение препаратом Сингуляр ® в зависимости от другого лечения астмы . Когда лечения СИНГУЛЯР ® применяется как дополнительная терапия к ингаляционных кортикостероидов, СИНГУЛЯР ® не должен резко заменять ингаляционные кортикостероиды (см. Раздел «Особенности применения»).
Дети. Применяют детям в возрасте от 6 до 14 лет.
Никакой специальной информации по лечению передозировки препарата Сингуляр ® нет. В ходе исследований хронической астмы монтелукаст назначали в дозах до 200 мг / сут взрослым пациентам в течение 22 недель, а в кратковременных исследованиях - до 900 мг / сут в течение примерно одной недели, при этом клинически важные побочные реакции не возникали.
При постмаркетинговом применении и при клинических исследований поступали сообщения о острая передозировка препарата Сингуляр ® . Они включали прием препарата взрослыми и детьми в дозах, превышающих 1000 мг (примерно 61 мг / кг у ребенка в возрасте 42 месяцев). Полученные клинические и лабораторные данные соответствовали профилю безопасности у взрослых пациентов и детей. В большинстве случаев передозировки о побочных реакциях не сообщалось. Чаще всего наблюдались побочные реакции, соответствовали профилю безопасности препарата Сингуляр ® и включали: боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность.
Неизвестно, выводится монтелукаст с помощью перитонеального диализа или гемодиализа.
Монтелукаст оценивался в ходе клинических исследований:
таблетки жевательные, 5 мг - примерно 1750 детей в возрасте от 6 до 14 лет.
В ходе клинических исследований нежчезазначени побочные реакции сообщалось часто (от ≥1 / 100 до <1/10) у пациентов, получавших лечение монтелукастом, а также с большей частотой, чем у пациентов, получавших лечение плацебо.
Таблица 1
Во время клинических исследований при пролонгированном лечении небольшого количества взрослых пациентов в течение 2 лет и детей в возрасте от 6 до 14 лет в течение 12 месяцев, профиль безопасности не менялся.
постмаркетинговый период
Побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период, указанные в соответствии с классами систем органов и специальными терминами, представленные в таблице 2.
Таблица 2
2 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 14 таблеток жевательных в блистере. По 2 блистера в картонной коробке.
По рецепту.
Мерк Шарп и Доум Лимитед, Великобритания.
Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды.
Шоттон Лейн, Крамлингтон, Нортумберленд NE23 3JU, Великобритания
Ваардервег 39, 2031 БН Харлем, Нидерланды.
Людям с нарушением зрения 