Инструкция к препарату Скафо порошок для раствора для инъекций по 150 мг №1

Состав:

Действующее вещество: секукинумаб (secukinumab);

1 флакон с порошком содержит 150 мг секукинумаба;

После восстановления 1 мл раствора содержит 150 мг секукинумаба;

Другие составляющие: сахароза, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, полисорбат 80.

Лекарственная форма. Порошок для инъекций.

Основные физико-химические свойства : порошок представляет собой твердый лиофилизат белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Иммуносупрессанты, ингибиторы интерлейкина.

Код ATX L04A C10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Секукинумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG1/κ, которое селективно связывается и нейтрализует провоспалительный цитокин – интерлейкин-17A (IL-17A). Секукинумаб оказывает направленное действие на IL‑17A и ингибирует его взаимодействие с рецептором IL‑17, экспрессируемым различными типами клеток, включая кератиноциты. В результате этого секукинумаб замедляет высвобождение провоспалительных цитокинов, хемокинов и медиаторов повреждения тканей, снижает вклад ИЛ-17A в аутоиммунные и воспалительные заболевания. Секукинумаб в клинически значимых концентрациях проникает в кожу и снижает концентрацию воспалительных маркеров. Прямым следствием лечения секукинумабам является уменьшение выраженности покраснения, уплотнения и шелушения кожи, что наблюдается в очагах поражения при бляшечном псориазе.

IL‑17A является естественным цитокином, участвующим в естественных реакциях воспаления и иммунного ответа. IL‑17A играет ключевую роль в патогенезе бляшечного псориаза, псориатического артрита и аксиального спондилоартрита (анкилозирующего спондилита и нерентгенологического аксиального спондилоартрита) и регулируется в пораженной коже в пациентах. . У пациентов с анкилозирующим спондилитом значительное увеличение количества клеток, продуцирующих IL-17A, отмечается в субхондральном костном мозге фасеточных суставов. Также в крови у пациентов с нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом выявлено увеличение концентрации IL-17А. Выявлено, что ингибирование IL-17A является эффективным при лечении анкилозирующего спондилита, таким образом, установлена ключевая роль этого цитокина в аксиальном спондилоартрите.

Фармакодинамические эффекты

Сывороточные уровни общего IL-17A (свободного и связанного с секукинумабом IL-17A) первоначально увеличивались у пациентов, получавших секукинумаб. Это происходило вследствие снижения клиренса, связанного с секукинумабом IL-17A, что указывает на то, что секукинумаб селективно связывается со свободным IL-17A, играя ключевую роль в патогенезе бляшечного псориаза.

Во время исследования у пациентов с бляшечным псориазом после одной-двух недель лечение секукинумабом значительно снижалось инфильтрация эпидермиса нейтрофилами и количество различных ассоциированных с ними маркеров, часто повышенных в пораженных участках кожи у таких пациентов.

Показано, что секукинумаб снижает (в течение 1–2 недель лечения) уровни C-реактивного белка, являющегося маркером воспаления.

Клиническая эффективность и безопасность

Бляшечный псориаз у взрослых

Безопасность и эффективность применения Секукинумаба оценивались во время четырех рандомизированных, двойно слепых, плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов с умеренным или тяжелым бляшечным псориазом, которым показана фототерапия или системная терапия (ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE).

Эффективность и безопасность применения секукинумаба в дозе 150 и 300 мг оценивали по сравнению с плацебо или этанерцептом. Кроме того, в одном исследовании оценивался режим длительной терапии по сравнению с применением по необходимости (SCULPTURE).

Из 2403 пациентов, включенных в плацебо-контролируемые исследования, 79% не получали биологических лекарственных средств, 45% не ответили на терапию небиологическими препаратами, а 8% не ответили на терапию биологическими препаратами (6% не ответили на терапию анти-ФНО и 2% не ответили на терапию анти-р40). Во время исследований III фазы примерно у 15–25% пациентов отмечен псориатический артрит (ПА) в начале исследования.

В исследовании 1 псориаза (ERASURE) оценивали 738 пациентов. Пациенты, рандомизированные в группу секукинумаба, получали дозы 150 мг или 300 мг на 0, 1, 2 и 3 недели с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 4-й недели. В исследовании 2 псориаза (FIXTURE) оценивали 1306 пациентов. Пациенты, рандомизированные в группу секукинумаба, получали дозы 150 мг или 300 мг на 0, 1, 2 и 3 недели с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 4-й недели. Пациенты, рандомизированные в группу этанерцепта, получали дозу 50 мг дважды в неделю в течение 12 недель, затем 50 мг еженедельно. В обоих исследованиях (1 и 2) пациенты, рандомизированные в группу плацебо и не ответившие на лечение до 12-й недели, перешли на секукинумаб (150 мг или 300 мг) на 12, 13, 14 и 15 неделе со следующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 16-й недели. Все пациенты проходили дальнейшее наблюдение до 52 нед после начала лечения.

В исследовании псориаза 3 (FEATURE) оценивали 177 пациентов, применявших секукинумаб в предварительно наполненном шприце по сравнению с плацебо через 12 недель после начала лечения для оценки безопасности, переносимости и пользы самостоятельного применения секукинумаба в предварительно наполненном шприце. В исследовании псориаза 4 (JUNCTURE) оценивали 182 пациента, которые применяли секукинумаб в предварительно наполненной шприц-ручке по сравнению с плацебо, через 12 недель после начала лечения для оценки безопасности, переносимости и пользы самостоятельного применения секукинумаба в предварительно наполненной шприц. В обоих исследованиях (3 и 4) пациенты были рандомизированы в группу секукинумаба в дозах 150 мг или 300 мг на 0, 1, 2 и 3 неделе с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 4-й недели. Пациенты были также рандомизированы в группу плацебо на 0, 1, 2 и 3 неделе с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 4-й недели.

В исследовании псориаза 5 (SCULPTURE) оценивали 966 пациентов. Все пациенты получали секукинумаб в дозах 150 мг или 300 мг на 0, 1, 2, 3, 4, 8 и 12 неделе и затем были рандомизированы в группу ежемесячного введения поддерживающей дозы, начиная с 12-й недели, или в группу лечения в случае потребности в той же дозе. Пациенты, рандомизированные в режим лечения в случае необходимости, не достигли удовлетворительного ответа на терапевтическое лечение, следовательно, рекомендуется ежемесячная поддерживающая терапия фиксированными дозами.

Первичными составляющими конечных точек в плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем были проценты пациентов, достигших PASI 75 и значений ИGA mod 2011 чисто или почти чисто по сравнению с плацебо на 12-й неделе (см. таблицы 1 и 2 ). Доза 300 мг увеличивает кожный клиренс практически до значений «чисто» или «почти чисто» в конечных точках эффективности PASI 90, PASI 100 и IGA mod 2011 в соответствии с индексом 0 или 1 во всех исследованиях с достижением пика на 16 неделе, следовательно, эта доза рекомендуется.

Таблица 1 Краткий обзор PASI 50/75/90/100 и IGA⃰ mod 2011 «чисто» или «почти чисто» клинического ответа в рамках исследований 1, 3 и 4 псориаза (ERASURE, FEATURE и JUNCTURE)

*IGA mod 2011 – это 5-балльная шкала, включая индексы 0 – «чисто», 1 – «почти чисто», 2 – «легкая степень», 3 – «умеренная степень» или 4 – «тяжелая степень», что свидетельствует о общую лекарственную оценку тяжести псориаза с учетом отверждения, эритемы и шелушения кожи. Эффект лечения, определяемый как «чисто» или «почти чисто», заключается в отсутствии признаков псориаза или поражений природного или розового цвета, отсутствии утолщения бляшек, а также в отсутствии или минимальном местном шелушении кожи.

**Значения р против плацебо и скорректированы с учетом кратности: p

Таблица 2 Краткий обзор клинического ответа в рамках исследования 2 псориаза (FIXTURE)

**p значение против этанерцепта: p = 0,0250.

В дополнительном исследовании псориаза (CLEAR) оценивали 676 пациентов. Секукинумаб в дозе 300 мг соответствовал первичной и вторичной конечным точкам, демонстрируя большую эффективность, чем устекинумаб, на основании ответа PASI 90 на 16-й неделе (первичная конечная точка), скорости начала ответа PASI 75 на 4-й неделе и длительного ответа PASI 90 на 52-й неделе. Более высокая эффективность по сравнению с устекинумабом для конечных точек PASI 75/90/100 и IGA mod 2011 в соответствии с индексом 0 или 1 («чисто» или «почти чисто») наблюдалась в начале и продолжалась до 52-й недели.

Таблица 3 Краткий обзор клинического ответа в рамках исследования CLEAR

*Пациенты, получавшие секукинумаб, принимали дозу 300 мг на 0, 1, 2, 3 недели с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 4 недели до 52 недели. Пациенты, получавшие устекинумаб, принимали 45 мг или 90 мг на 0 и 4 неделе, затем каждые 12 недель до 52 недели (дозировка с учетом массы тела в соответствии с одобренной дозы).

**p значение против устекинумаба: p

***p значение против устекинумаба: p = 0,0001 для вторичной конечной точки PASI 90 на 52-й неделе.

Секукинумаб продемонстрировал эффективность у пациентов, ранее не получавших системную терапию и терапию биологическими препаратами, у пациентов, получавших терапию биологическими препаратами/анти-ФНО, а также у пациентов с недостаточным ответом на терапию биологическими препаратами/анти-ФНО. Улучшение индекса PASI 75 у пациентов с сопутствующим псориатическим артритом в начале исследования аналогично таковому в общей популяции пациентов с бляшечным псориазом.

Прием секукинумаба в дозе 300 мг был связан со скорым началом проявления эффективности со снижением среднего показателя PASI на 50% на 3 недели.

Рис. 1. Изменения с течением времени в % от исходного уровня среднего значения индекса PASI в ходе исследования 1 (ERASURE).

Специфическая локализация/формы бляшечного псориаза

Во время двух дополнительных плацебо-контролируемых исследований наблюдалось уменьшение симптомов псориаза ногтей (TRANSFIGURE, 198 пациентов) и ладонно-подошвенного бляшечного псориаза (GESTURE, 205 пациентов). В ходе исследования TRANSFIGURE секукинумаб был более эффективным, чем плацебо, на 16-й неделе (46,1% в группе приема 300 мг, 38,4% в группе приема 150 мг и 11,7% в группе приема плацебо) с точки зрения значимого улучшения относительно исходных показателей в соответствии с индексом тяжести псориатического поражения ногтей (NAPSI%) у пациентов с умеренным или тяжелым бляшечным псориазом с поражением ногтей. В ходе исследования GESTURE секукинумаб был более эффективным, чем плацебо, на 16-й неделе (33,3% в группе приема 300 мг, 22,1% в группе приема 150 мг и 1,5% в группе приема плацебо) с точки зрения значимого улучшения ppIGA значений 0 или 1 («чисто» или «почти чисто») у пациентов с умеренным или тяжелым ладонно-подошвенным бляшечным псориазом.

Во время плацебо-контролируемого исследования оценивали 102 пациентов с умеренным или тяжелым псориазом кожи головы с индексом тяжести псориаза кожи головы (PSSI) ≥ 12, индексом IGA mod 2011 кожи головы 3 или более и по меньшей мере 30% общей площади пораженной кожи головы. Секукинумаб в дозе 300 мг был более эффективным, чем плацебо, на 12-й неделе с точки зрения значимого улучшения относительно исходных показателей в соответствии с показателем PSSI 90 (52,9 % против 2,0 %) и показателем IGA mod 2011 0 или 1 кожи. головы (56,9% против 5,9%). Улучшения по каждой конечной точке сохранялись у пациентов, которые продолжили принимать секукинумаб до 24-й недели.

Качество жизни/результаты, отмеченные пациентами

Статистически значимые улучшения на 12-й неделе (исследования 1–4) относительно исходных показателей по сравнению с плацебо были продемонстрированы в соответствии с DLQI (дерматологический индекс качества жизни). Средние снижения (улучшения) в соответствии с DLQI по отношению к исходным показателям варьировали от -10,4 до -11,6 у пациентов, принимавших секукинумаб в дозе 300 мг, от -7,7 до -10,1 у пациентов, принимавших секукинумаб. дозе 150 мг, против -1,1 - -1,9 у пациентов, принимавших плацебо на 12-й неделе. Такие улучшения сохранялись в течение 52 недель (исследования 1 и 2).

Сорок процентов участников исследований 1 и 2 заполнили Дневник Симптомов Псориаза © . Участники, заполнявшие дневник в каждом из этих исследований, показали статистически значимые улучшения на 12-й неделе относительно исходных показателей по сравнению с плацебо относительно признаков и симптомов зуда, боли и шелушения кожи.

Статистически значимые улучшения на 4-й неделе относительно исходных показателей у пациентов, получавших секукинумаб, по сравнению с пациентами, получавшими устекинумб (CLEAR), были продемонстрированы в DLQI, и эти улучшения сохранялись в течение 52 недель.

Статистически значимые улучшения у пациентов, у которых отмечались признаки и симптомы зуда, боли и шелушения кожи головы на 16 и 52 неделе (CLEAR), были продемонстрированы в Дневнике Симптомов Псориаза © у пациентов, получавших секукинумаб, по сравнению с пациентами, получавшими.

В исследовании псориаза кожи головы были продемонстрированы статистически значимые улучшения (уменьшения) на 12 неделе относительно исходных показателей у пациентов, у которых отмечались признаки и симптомы зуда, боли и шелушения кожи головы по сравнению с плацебо.

Псориатический артрит

Во время трех рандомизированных, двойно слепых, плацебо-контролируемых исследований ІІІ фазы с участием пациентов с активным псориатическим артритом (≥ 3 отечных суставов и ≥ 3 болезненных суставов), несмотря на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), НПВП и эффективность секукинумаба оценивалась у 1999 пациентов. В эти исследования были включены пациенты с каждым подтипом псориатического артрита, включая полиартикулярный артрит без ревматоидных узелков, спондилит с периферическим артритом, асимметричный периферический артрит, поражение дистальных межфаланговых суставов и мутилирующий артрит. В ходе исследований пациенты имели в анамнезе псориатический артрит на протяжении не менее пяти лет. У большинства пациентов также был диагностирован активный псориаз с поражением кожи или документально подтвержденный псориаз в анамнезе. Более 61% и 42% пациентов с псориатическим артритом в начале исследования имели энтезит и дактилит соответственно. Для всех исследований первичной конечной точкой был ответ по критериям ACR (Американской коллегии ревматологии) 20. Об исследовании псориатического артрита 1 и исследования псориатического артрита 2 первичная конечная точка была достигнута на 24-й неделе. Относительно исследования псориатического артрита 3 первичная конечная точка была достигнута на 16-й неделе вместе с основной вторичной конечной точкой, изменением относительно исходных показателей по модифицированной шкале Шарпа (mTSS) на 24-й неделе.

В исследовании псориатического артрита 1, исследовании псориатического артрита 2 и исследовании псориатического артрита 3 29%, 35% и 30% пациентов ранее получали терапию анти-ФНПα средством и прекратили прием анти-ФНПα средства из-за отсутствия эффективности. анти-ФНОα).

В исследовании псориатического артрита 1 (FUTURE 1) оценивали 606 пациентов, из которых 60,7% получали одновременно метотрексат. Пациенты, рандомизированные в группу секукинумаба, получали 10 мг/кг внутривенно на 0, 2 и 4 неделе, затем 75 мг или 150 мг подкожно ежемесячно, начиная с 8 недели. Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, не ответившие на лечение на 16-й неделе (препарат неотложной помощи), и другие пациенты в группе плацебо на 24-й неделе были переведены на секукинумаб (в дозе 75 мг или 150 мг подкожно) со следующим ежемесячным введением аналогичной дозы.

В исследовании псориатического артрита 2 (FUTURE 2) оценивали 397 пациентов, из которых 46,6% получали одновременно метотрексат. Пациенты, рандомизированные в группу секукинумаба, получали 75 мг, 150 мг или 300 мг подкожно на 0, 1, 2, 3 нед с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 4 недели. Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, не ответившие на лечение на 16-й неделе (ранний ответ), были переведены на секукинумаб (в дозе 150 мг или 300 мг подкожно) на 16-й неделе с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы. Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, ответившие на лечение на 16-й неделе, были переведены на секукинумаб (в дозе 150 мг или 300 мг подкожно) на 24-й неделе с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы.

В исследовании псориатического артрита 3 (FUTURE 5) оценивали 996 пациентов, из которых 50,1% получали одновременно метотрексат. Пациенты были рандомизированы в группу секукинумаба в дозе 150 мг, 300 мг или плацебо подкожно на 0, 1, 2, 3 неделе с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 4 недели, или ежемесячной инъекции секукинумаба в дозе 15 ). Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, не ответившие на лечение на 16-й неделе (ранний ответ), были переведены на секукинумаб (в дозе 150 мг или 300 мг подкожно) на 16-й неделе с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы. Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, ответившие на лечение на 16-й неделе, были переведены на секукинумаб (в дозе 150 мг или 300 мг подкожно) на 24-й неделе с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы.

Признаки и симптомы

Лечение секукинумабам привело к значительному улучшению показателей активности заболевания по сравнению с плацебо на 16 и 24-й неделе (см. таблицу 4).

Таблица 4 Клинический ответ в исследовании псориатического артрита 2 и исследовании псориатического артрита 3 на 16-й и 24-й неделе

*p

Все p-значения корректируются с учетом кратности испытаний на основании предварительно определенной иерархии на 24-й неделе по исследованию псориатического артрита 2, за исключением ACR 70, дактилита и энтезита, которые были поисковыми конечными точками и всеми конечными точками на 16-й неделе.

Все p-значения корректируются с учетом кратности испытаний на основании предварительно определенной иерархии на 16-й неделе исследования псориатического артрита 3, за исключением ACR 70, который был поисковой конечной точкой и всеми конечными точками на 24-й неделе.

Для отсутствующей бинарной конечной точки используется метод подстановки данных при отсутствии ответа.

ACR – американская коллегия ревматологии; PASI – индекс площади и тяжести псориаза; DAS – индекс активности заболевания; ППТ – площадь поверхности тела.

 Первичная конечная точка.

1 Секукинумаб 150 мг или 300 мг подкожно на 0, 1, 2, 3 неделе с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 4 недели.

У пациентов с дактилитом в начале исследования (n=27, 32, 46, соответственно исследования псориатического артрита 2 и n=124, 80, 82, соответственно исследования псориатического артрита 3).

У пациентов с энтезитом в начале исследования (n=65, 64, 56, в соответствии с исследованием псориатического артрита 2 и n=192, 141, 140, в соответствии с исследованием псориатического артрита 3).

Начало действия секукинумаба наблюдается уже на 2 недели. Статистически значимое различие ACR 20 между группой секукинумаба и плацебо достигается на 3 недели.

Количество пациентов, достигших ответа ACR 20 в соответствии с визитом, показано на рис. 2.

Время (недели)

плацебо

секукинумаб, 300 мг

секукинумаб, 150 мг

Рис. 2. Ответ ACR 20 в рамках исследования псориатического артрита 2 с течением времени до 52 недели.

Аналогичные ответы о первичных и основных вторичных конечных точках наблюдались у пациентов с псориатическим артритом независимо от одновременного применения метотрексата. В исследовании псориатического артрита 2 на 24-й неделе у пациентов в группе комбинированного применения секукинумаба и метотрексата зарегистрирован более высокий ответ ACR 20 (47,7% и 54,4% пациентов в группе приема дозы 150 мг и 300 мг0 по сравнению с 2 % в группе плацебо) и ответ ACR 50 (31,8% и 38,6% пациентов в группе приема дозы 150 мг и 300 мг по сравнению с 8,0% в группе плацебо). У пациентов в группе секукинумаба без одновременного применения метотрексата зарегистрирован более высокий ответ ACR 20 (53,6% и 53,6% пациентов в группе приема дозы 150 мг и 300 мг по сравнению с 10,4% в группе плацебо) и ответ ACR 50 (37,5% и 32,1% пациентов в группе приема дозы 150 и 300 мг (по сравнению с 6,3% в группе плацебо).

В исследовании псориатического артрита 2 как у пациентов, не получавших терапию анти-ФНО, так и у пациентов с недостаточным ответом на терапию анти-ФНО, принимавших секукинумаб, отмечался более высокий ответ ACR 20 по сравнению с плацебо на 24-й неделе. этом несколько выше ответ наблюдался в группе пациентов, не получавших терапию анти-ФНО (пациенты, не получавшие терапию анти-ФНО: 64% и 58% – в группе приема дозы 150 мг и 300 мг по сравнению с 15,9% в группе плацебо, пациенты с недостаточным ответом на анти-ФНО терапию: 30% и 46% в группе приема дозы 150 мг и 300 мг (по сравнению с 14,3% в группе плацебо). В подгруппе пациентов с недостаточным ответом на терапию анти-ФНО только прием дозы 300 мг продемонстрировал значительно более высокую частоту ответа ACR 20 по сравнению с плацебо (p

Количество пациентов с псориатическим артритом с поражением осевого скелета было очень незначительным, что не позволяет дать обоснованную оценку.

Улучшения наблюдались по всем показателям шкалы ACR, включая оценку болей пациентами. Во время исследования псориатического артрита 2 количество пациентов, достигших ответа по модифицированным критериям ответа псориатического артрита (PsARC), было выше в группе секукинумаба (59,0% и 61,0% в группе приема дозы 150 мг и 300 мг), чем у группе плацебо (26,5%), на 24-й неделе.

В исследовании псориатического артрита 1 и исследовании псориатического артрита 2 эффективность сохранялась до 104 недели. В исследовании псориатического артрита 2 среди 200 пациентов, которые первоначально были рандомизированы в группу секукинумаба в дозе 150 мг и 300 мг, 178 (89%) все еще получали лечение на 52-й неделе. Из 100 пациентов, рандомизированных в группу секукинумаба в дозе 150 мг, 64, 39 и 20 человек достигли ответа ACR 20/50/70 соответственно. Из 100 пациентов, рандомизированных в группу секукинумаба в дозе 300 мг, 64, 44 и 24 человека достигли ответа ACR 20/50/70 соответственно.

Рентгенологический ответ

В исследовании псориатического артрита 3 угнетение прогрессирования структурного поражения оценивалось рентгенографически и определялось по модифицированной шкале Шарпа (mTSS) и ее компонентам, показателю эрозий и сужению суставной щели. Рентгенологические снимки рук, запястков и ног были сделаны в начале исследования, на 16-й неделе и/или 24-й неделе и оценивались независимо по меньшей мере двумя специалистами, которым не было предоставлено информации о группах лечения и номере визита. Секукинумаб в дозе 150 мг и 300 мг значительно подавлял скорость прогрессирования поражения периферического сустава по сравнению с плацебо, рассчитанную как изменение относительно исходных показателей по mTSS на 24 неделе (таблица 5).

Угнетение прогрессирования структурного поражения также оценивалось при исследовании псориатического артрита 1 на 24-й и 52-й неделе относительно исходных показателей. Данные на 24-й неделе представлены в таблице 5.

Таблица 5 Изменения показателя модифицированной шкалы Шарпа при псориатическом артрите

*p p-значение.

1 Секукинумаб в дозе 150 мг или 300 мг подкожно на 0, 1, 2, 3 неделе с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 4 недели.

2 10 мг/кг на 0,2 нед с последующим введением подкожной дозы 75 мг или 150 мг, начиная с 4 недели.

В исследовании псориатического артрита 1 угнетение структурного поражения сохранялось до 52 недели при приеме секукинумаба.

В исследовании псориатического артрита 3 количество пациентов с отсутствием прогрессирования заболевания (определено как изменение относительно исходных показателей по шкале mTSS ≤ 0,5) от начала рандомизации до 24-й недели составило 80,3%, 88,5% и 73,6%. в группе приема секукинумаба в дозе 150 мг, 300 мг и плацебо. Влияние угнетения структурного поражения наблюдалось у пациентов, не получавших терапию анти-ФНО, и пациентов с недостаточным ответом на терапию анти-ФНО, а также у пациентов, одновременно принимавших или не принимавших метотрексат.

В исследовании псориатического артрита 1 количество пациентов с отсутствием прогрессирования заболевания (определено, как изменение относительно исходных показателей по шкале mTSS ≤ 0,5) от начала рандомизации до 24 недели составило 82,3% в группе приема секукинумаба в дозе 10 мг/кг внутривенно – 150 мг подкожно в качестве поддерживающей дозы и 75,7% в группе плацебо. Количество пациентов с отсутствием прогрессирования с 24-й недели по 52-ю неделю в группе внутривенного введения секукинумаба в дозе 10 мг/кг с последующим введением дозы 150 мг подкожно в качестве поддерживающей дозы и в группе плацебо, которые были переведены на дозу 75 мг или 150 мг подкожно каждые 4 недели на 16-й неделе или 24-й неделе составляла 85,7% и 86,8%.

Качество жизни, связанное с функциональным статусом и состоянием здоровья

В ходе исследования псориатического артрита 2 и исследования псориатического артрита 3 пациенты, получавшие секукинумаб в дозе 150 мг (p = 0,0555 и p предварительную терапию анти-ФНО). Аналогичные ответы отмечены в исследовании псориатического артрита 1.

Пациенты, принимавшие секукинумаб, отмечали значительное улучшение связанного с состоянием здоровья качества жизни, рассчитанное по сокращенной форме шкалы неспецифического опросника для оценки физического компонента здоровья (SF‑36 PCS) (p

Подобные ответы были отмечены в исследовании псориатического артрита 1, а эффективность сохранялась до 52 недели.

Аксиальный спондилоартрит

Анкилозирующий спондилит (AC)/рентгенологический аксиальный спондилоартрит

Во время двух рандомизированных, двойно слепых, плацебо-контролируемых исследований III фазы с участием пациентов с активным анкилозирующим спондилитом с показателями в соответствии с Батским индексом активности анкилозирующего спондилита (BASDAI) ≥ 4, несмотря на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (Н препаратами, безопасность и эффективность секукинумаба оценивали у 816 пациентов. В ходе исследования анкилозирующего спондилита 1 и исследования анкилозирующего спондилита 2 пациентам был диагностирован анкилозирующий спондилит с медианой продолжительности 2,7–5,8 года. В обоих этих исследованиях первоначальной конечной точкой было по меньшей мере 20% улучшения по критериям международного общества по изучению спондилоартритов (ASAS 20) на 16-й неделе.

В исследовании анкилозирующего спондилита 1, исследовании анкилозирующего спондилита 2 и исследовании анкилозирующего спондилита 3 27,0%, 38,8% и 23,5% пациентов ранее получали терапию анти-ФНОα средством и прекратили прием анти-ФНП пациенты с недостаточным ответом на терапию анти-ФНОα).

В исследовании анкилозирующего спондилита 1 (MEASURE 1) оценивали 371 пациента, из которых 14,8% и 33,4% одновременно применяли метотрексат или сульфасалазин. Пациенты, рандомизированные в группу секукинумаба, получали 10 мг/кг внутривенно на 0, 2 и 4 недели с последующим ежемесячным введением дозы 75 мг или 150 мг подкожно, начиная с 8-й недели. Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, не ответили на лечение на 16-й неделе (ранний ответ), все остальные пациенты в группе плацебо на 24-й неделе были переведены на секукинумаб (в дозе 75 мг или 150 мг подкожно) с последующим ежемесячным введением. аналогичной дозы.

В исследовании анкилозирующего спондилита 2 (MEASURE 2) оценивали 219 пациентов, из которых 11,9% и 14,2% одновременно применяли метотрексат или сульфасалазин. Пациенты, рандомизированные в группу секукинумаба, получали 75 мг или 150 мг подкожно на 0, 1, 2, 3 нед с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 4 недели. На 16-й неделе пациенты, рандомизированные в группу плацебо в начале исследования, были повторно рандомизированы в группу секукинумаба (в дозе 75 мг или 150 мг подкожно) при ежемесячном режиме введения.

В исследовании анкилозирующего спондилита 3 (MEASURE 3) оценивали 226 пациентов, из которых 13,3% и 23,5% одновременно применяли метотрексат или сульфасалазин. Пациенты, рандомизированные в группу секукинумаба, получали 10 мг/кг внутривенно на 0, 2 и 4 нед с последующим введением дозы 150 мг или 300 мг подкожно ежемесячно. На 16-й неделе пациенты, рандомизированные в группу плацебо в начале исследования, были повторно рандомизированы в группу секукинумаба (в дозе 150 мг или 300 мг подкожно) с ежемесячным режимом введения. Первоначальной конечной точкой был ответ ASAS 20 на 16-й неделе. Пациенты получали лечение в слепом режиме до 52 недели. Исследование продолжалось до 156 недель.

Признаки и симптомы

В исследовании анкилозирующего спондилита 2 лечение секукинумабом в дозе 150 мг приводило к значительному уменьшению активности заболевания по сравнению с плацебо на 16-й неделе (см. таблицу 6).

Таблица 6

Клинический ответ в рамках исследования анкилозирующего спондилита 2 на 16-й неделе

*p

Все p-значения корректируются с учетом кратности испытаний на основании предварительно определенной иерархии, кроме BASDAI 50 и ASDAS-CRP.

Для отсутствующей бинарной конечной точки используется метод подстановки данных при отсутствии ответа.

ASAS – критерии международного общества по изучению спондилоартритов; BASDAI – Батский индекс активности анкилозирующего спондилита; hsCRP – высокочувствительный С-реактивный протеин; ASDAS – шкала активности анкилозирующего спондилита; BSL – исходный уровень.

Во время исследования анкилозирующего спондилита 2 начало действия секукинумаба в дозе 150 мг наблюдалось уже на 1-й неделе относительно ASAS 20 и на 2-й неделе относительно ASAS 40 (более эффективно, чем плацебо).

При приеме секукинумаба в дозе 150 мг по сравнению с плацебо ответ ASAS 20 был выше: улучшился на 16 неделе и у пациентов, не получавших терапию анти-ФНО (68,2% против 31,1%; p

Во время каждого исследования анкилозирующего спондилита пациенты, принимавшие секукинумаб (150 мг в рамках исследования анкилозирующего спондилита 2 и оба режима в рамках исследования анкилозирующего спондилита 1), продемонстрировали значительное уменьшение признаков и симптомов на 16-й неделе со сравнительной величиной ответа и эффективностью сохранялись до 52-й недели, у пациентов, не получавших терапию анти-ФНО, и пациентов с недостаточным ответом на терапию анти-ФНО. В исследовании анкилозирующего спондилита 2 из 72 пациентов, которые первоначально были рандомизированы в группу секукинумаба в дозе 150 мг, 61 (84,7%) все еще получали лечение на 52-й неделе. Из 72 пациентов, рандомизированных в группу секукинумаба в дозе 150 мг, у 45 и 35 пациентов зафиксирован ответ АСАС 20 и 40 соответственно.

При исследовании анкилозирующего спондилита 3 у пациентов, получавших секукинумаб (в дозе 150 мг и 300 мг), наблюдалось улучшение признаков и симптомов и сохранение эффективности, несмотря на дозу по сравнению с плацебо на 16-й неделе относительно первичной конечной точки (ASAS 20 ). В целом частота сохранения эффективности в группе приема 300 мг была значительно выше, чем в группе приема 150 мг относительно вторичных конечных точек. Во время слепого периода ответы по критериям ASAS 20 и ASAS 40 составляли 69,7% и 47,6% соответственно в группе приема 150 мг и 74,3% и 57,4% соответственно в группе приема 300 мг на 52-й неделе. Ответы ASAS 20 и ASAS 40 сохранялись до 156 недели (69,5% и 47,6% соответственно в группе приема 150 мг против 74,8% и 55,6% соответственно в группе приема 300 мг). Большая частота ответа, которая наблюдалась в группе применения 300 мг, также отмечалась по частичной ремиссии (ASAS PR) на 16-й неделе и поддерживалась до 156-й недели. Отличия относительно большей частоты ответов, которые наблюдались в группе применения 300 мг, по сравнению с группой 150 мг, отмечались у пациентов, получавших анти-ФНО терапию (n = 36), по сравнению с пациентами, которые не получали анти-ФНО терапию (n = 114).

Подвижность позвоночника

Пациенты, получавшие секукинумаб в дозе 150 мг, продемонстрировали улучшение подвижности позвоночника, оцененной по изменению по сравнению с исходным уровнем индекса нарушений движений в позвоночнике при АС (BASMI) на 16-й неделе в рамках исследования анкилозирующего спондилита 1 (-0,40 против 0,12 в группе плацебо; Такие улучшения сохранялись до 52 недели.

Качество жизни, связанное с функциональным статусом и состоянием здоровья

В ходе исследования анкилозирующего спондилита 1 и исследования анкилозирующего спондилита 2 пациенты, получавшие секукинумаб в дозе 150 мг, продемонстрировали улучшение связанного с состоянием здоровья качества жизни, рассчитанное по шкале опросника для оценки качества жизни при анкилозирующем спондилите (AS =0,001) и шкале SF-36 физического компонента здоровья (SF-36PCS) (pсекукинумаб в дозе 150 мг, также продемонстрировали статистически значимое улучшение относительно поисковых конечных точек функционального статуса в соответствии с Батским индексом функциональных нарушений при анкилозирующем спондилите плацебо (‑2,15 против ‑0,68), а также усталости по шкале функциональной оценки терапии хронического заболевания-усталости (FACIT-усталость) по сравнению с плацебо (8,10 против 3,30). недели.

Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит

Безопасность и эффективность секукинумаба оценивали во время одного рандомизированного, двойно слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ (PREVENT), состоящей из двухлетней основной фазы и двухлетней расширенной фазы, с участием 555 пациентов с активным нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом. из исследования спондилоартрита (ASAS), при отсутствии рентгенологических доказательств изменения крестцово-подвздошного сустава, что соответствовало Модифицированным нью-йоркским критериям для диагностики анкилозирующего спондилита (АС). У пациентов, участвовавших в исследовании, устанавливалось заболевание в активной фазе со значением Индекса активности заболевания анкилозирующим спондилитом (BASDAI), равным ≥ 4, по визуальной аналоговой шкале боли в спине на уровне ≥ 40 (в диапазоне 0 или 100 мм), несмотря на текущую или предварительную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и повышенный уровень высокочувствительного С-реактивного белка и/или доказательства развития сакроилитита на МРТ. Пациентам в рамках этого исследования диагностировали аксиальный спондилоартрит на протяжении в среднем 2,1–3,0 лет. 54% участников исследования были женщинами.

Во время исследования PREVENT 9,7% пациентов ранее получали терапию анти-ФНО средством и прекратили прием анти-ФНО средства из-за отсутствия эффективности или непереносимости (пациенты с недостаточным ответом на терапию анти-ФНО).

Во время исследования PREVENT 9,9% и 14,8% пациентов одновременно применяли метотрексат или сульфасалазин соответственно. В течение двойного слепого периода исследования пациенты получали плацебо или секукинумаб в течение 52 недель. Пациенты были рандомизированы в группу подкожного введения секукинумаба в дозе 150 мг на 0, 1, 2, 3 нед с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 4 недели, или в группу разового ежемесячного введения секукинумаба в дозе 150 мг. Первичной конечной точкой было по меньшей мере 40% улучшения по критериям Международного общества по исследованию спондилоартрита (ASAS 40) на 16-й неделе у пациентов, не получавших терапию анти-ФНОα.

Признаки и симптомы

Во время исследования PREVENT лечение секукинумабом в дозе 150 мг приводило к значительному снижению показателей активности заболевания по сравнению с плацебо на 16 неделе. Эти измерения включали оценки ответов по критериям ASAS 40, ASAS 5/6, BASDAI, BASDAI 50, оценку высокочувствительного С-реактивного белка (hsCRP), ASAS 20, а также оценку частичной ремиссии ASAS по сравнению с таковыми при применении плацебо. Ответы сохранялись до 52-й недели.

Во время исследования PREVENT начало действия секукинумаба в дозе 150 мг наблюдалось уже на 3 неделе относительно ASAS 40 у пациентов, не получавших терапию анти-ФНО (более эффективно, чем плацебо).

У пациентов с недостаточным ответом на терапию анти-ФНО в группе секукинумаба в дозе 150 мг ответы ASAS 40 также улучшались на 16-й неделе по сравнению с группой плацебо.

Физическая функция и качество жизни, связанные с состоянием здоровья

Пациенты, принимавшие секукинумаб в дозе 150 мг, отмечали статистически значимые улучшения физической функции к 16-й неделе, рассчитанные с помощью функционального индекса активности анкилозирующего спондилита (BASFI) (16-я неделя: 1,75 против 1,01, p

Подвижность позвоночника

Подвижность позвоночника оценивали в соответствии с индексом нарушений движений в позвоночнике при АС (BASMI) на 16-й неделе. Численно более высокие улучшения были продемонстрированы у пациентов, получавших секукинумаб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, на 4, 8, 12 и 16 неделях.

Угнетение воспаления по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ)

Признаки воспаления оценивали с помощью МРТ на начальном уровне и на 16 неделе; они были выражены как изменение на начальном уровне по Берлинской шкале оценки отеков крестцово-подвздошного сустава, шкале ASspiMRI-a и Берлинской шкале оценки позвоночника. У пациентов, получавших секукинумаб, наблюдалось угнетение признаков воспаления как в крестцово-подвздошных суставах, так и в позвоночнике. Среднее изменение относительно исходного уровня по Берлинской шкале оценки отеков крестцово-подвздошного сустава составило 1,68 у пациентов, получавших секукинумаб в дозе 150 мг (n = 180), против 0,39 у пациентов, получавших плацебо (n = 174). p

Дети

Бляшечный псориаз у детей

Установлено, что секукинумаб ослабляет признаки и симптомы заболевания, а также улучшает качество жизни, связанную со здоровьем, у детей от 6 лет с бляшечным псориазом.

Тяжелый бляшечный псориаз

Безопасность и эффективность секукинумаба оценивали во время рандомизированного, двойно слепого, плацебо- и этанерцепт-контролируемого исследования фазы III с участием педиатрических пациентов в возрасте от 6 до IGA mod 2011 более 4 баллов и BSA ≥ 10%, которые были кандидатами на системную. Приблизительно 43% пациентов ранее получали фототерапию, 53% - обычную системную терапию, 3% - иммунобиологические препараты, 9% - сопутствующую терапию псориатического артрита.

Во время исследования 1 псориаза у детей оценивали 162 пациента, которые были рандомизированы для получения низких доз секукинумаба (75 мг при массе тела).

Пациенты, рандомизированные для приема плацебо, не отвечавшие на лечение, на 12-й неделе были переведены в группу приема низких или высоких доз секукинумаба (дозировка для группы пациентов, распределенных по массе тела) и получали исследуемое лекарственное средство на 12, 13, 14 и 15 неделе с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 16 нед. Первичными конечными точками было количество пациентов, достигших индекса PASI 75 и IGA mod 2011 «чисто» или «почти чисто» (0 или 1) на 12-й неделе.

В течение 12-недельного плацебо-контролируемого периода эффективность низких и высоких доз секукинумаба была сравнима в первичных конечных точках. Оценки отношения шансов в пользу обеих доз секукинумаба были статистически значимыми в отношении индексов PASI 75 и IGA mod 2011 0 или 1.

Эффективность и безопасность наблюдались в течение 52 недель после приема первой дозы. Количество пациентов, достигших индекса PASI 75 и IGA mod 2011 «чисто» или «почти чисто» (0 или 1), свидетельствовало о разделении между группами лечения секукинумабом и плацебо во время первого визита в начале исследования на 4-й неделе, при этом разница становится более выраженной на 12-й неделе. Ответ сохранялся в течение 52 недель. Улучшение частоты ответа PASI 50, 90, 100 и показателей дерматологического индекса качества жизни детей (CDLQI) 0 или 1 также сохранялись в течение 52 недель.

Кроме того, частота ответа PASI 75, IGA 0 или 1, PASI 90 на 12-й и 52-й неделях в обеих группах приема низких и высоких доз секукинумаба была выше, чем частота, наблюдаемая у пациентов, получавших этанерцепт.

По прошествии 12 недели эффективность как низких, так и высоких доз секукинумаба была сравнима, хотя эффективность высокой дозы была выше у пациентов с массой тела ≥ 50 кг. Профили безопасности низких и высоких доз сравнимы и соответствовали профилю безопасности у взрослых.

У большего количества педиатрических пациентов, получавших секукинумаб, наблюдалось улучшение качества жизни, связанной со здоровьем, измеренной по шкале CDLQI (0 или 1) по сравнению с плацебо на 12-й неделе (группа приема низких доз – 44,7 %, группа при приеме высоких доз – 50 %, группа по приему плацебо – 15 %). С течением времени, включая 52 неделю, доля пациентов с улучшением в обеих группах секукинумаба была численно больше, чем в группе этанерцепта (группа приема низких доз – 60,6%, группа приема высоких доз – 66,7%, группа приема этанерцепта – 44). ,4%).

Умеренный или тяжелый бляшечный псориаз

По прогнозам, секукинумаб эффективен для лечения детей с умеренным бляшечным псориазом на основании продемонстрированной эффективности и причинно-следственной связи у взрослых пациентов с умеренным или тяжелым бляшечным псориазом, а также сходства течения заболевания, патофизиологии и действия лекарственного средства у взрослых одинаковых уровнях экспозиции.

Более того, эффективность и безопасность Секукинумаба оценивали во время открытого, в двух параллельных группах многоцентрового исследования фазы III с участием педиатрических пациентов в возрасте от 6 до

Во время исследования 2 псориаза у детей исследовали 84 пациента, которые были рандомизированы для получения низких доз секукинумаба (75 мг при массе тела или высоких доз секукинумаба (75 мг при массе тела).

Комбинированными первичными конечными точками было количество пациентов, достигших показателей PASI 75 и IGA mod 2011 «чисто» или «почти чисто» (0 или 1) на 12 неделе.

Эффективность низких и высоких доз секукинумаба была сравнима и показала статистически значимое улучшение по сравнению с группой плацебо в комбинированных первичных конечных точках. Оцененная на основе опыта вероятность положительного эффекта лечения составила 100%.

Относительно эффективности всех пациентов наблюдали в течение по меньшей мере 24 недель после приема первой дозы. Эффективность (определенная как индекс PASI 75 и IGA mod 2011 «чисто» или «почти чисто» [0 или 1]) наблюдалась еще во время первого визита после исходного уровня на 2-й неделе, и количество пациентов, достигших ответа PASI 75 и IGA mod 2011 чисто или почти чисто (0 или 1) выросла в течение 24-недельного периода. Улучшение ответа PASI 90 и PASI 100 также наблюдалось на 12 неделе, что увеличивалось в течение 24-недельного периода.

После 12-й недели эффективность как низких, так и высоких доз секукинумаба была сопоставима. Профили безопасности низких доз и высоких доз сопоставимы и соответствовали профилю безопасности у взрослых.

Результаты, полученные у педиатрических пациентов с умеренным или тяжелым бляшечным псориазом, подтвердили прогнозируемые предположения относительно эффективности и причинно-следственной связи, основанные на результатах, полученных у взрослых пациентов.

В группе приема низких доз 50% и 70,7% пациентов достигли показателей индекса CDLQI 0 или 1 через 12 и 24 недели соответственно. В группе приема высоких доз 61,9% и 60,5% достигли показателей индекса CDLQI 0 или 1 через 12 и 24 недели соответственно.

Европейским агентством по лекарственным средствам было отказано в представлении результатов исследований секукинумаба у всех пациентов детского возраста от рождения до 6 лет с бляшечным псориазом и пациентов детского возраста от рождения до 2 лет с хроническим идиопатическим артритом (см. Способ применения и дозы для получения информации о применении пациентам младенческого возраста).

Европейским агентством по лекарственным средствам было отказано в представлении результатов исследований секукинумаба у всех пациентов детского возраста от 6 лет до 18 лет с бляшечным псориазом и пациентов детского возраста от 2 лет до 18 лет с хроническим идиопатическим артритом (см. раздел «Способ применения» дозы» для получения информации о применении пациентам у пациентов младенческого возраста).

Фармакокинетика.

Большинство фармакокинетических свойств, наблюдавшихся у пациентов с бляшечным псориазом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом, были одинаковыми.

Абсорбция

После однократного подкожного введения дозы 300 мг в виде жидкости здоровым добровольцам максимальная концентрация секукинумаба в сыворотке крови составляла 43,2±10,4 мкг/мл в интервале между 2 и 14 днем после введения.

На основании популяционного фармакокинетического анализа после однократного подкожного введения дозы 150 мг или 300 мг пациентам с бляшечным псориазом максимальная концентрация секукинумаба в сыворотке крови составляла 13,7±4,8 мкг/мл или 27,3±9,5 мквал. 5 и 6 дней после введения.

На основании популяционного фармакокинетического анализа после начального еженедельного введения в первый месяц максимальная концентрация достигалась между 31 и 34 днем.

Учитывая данные моделирования, пиковые концентрации в равновесном состоянии (Cmax,ss) после подкожного введения доз 150 и 300 мг составляли соответственно 27,6 мкг/мл и 55,2 мкг/мл. Данные популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют о том, что равновесное состояние достигается через 20 недель ежемесячного введения.

По сравнению с экспозицией после однократной дозы в популяционном фармакокинетическом анализе отмечено двукратное повышение максимальной концентрации в сыворотке крови и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) после многократного ежемесячного введения во время поддерживающей терапии.

Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что секукинумаб всасывался со средней абсолютной биодоступностью 73% у пациентов с бляшечным псориазом. Среди исследований абсолютная биодоступность колеблется в пределах от 60 до 77%, где она рассчитана.

На основании популяционной фармакокинетической модели биодоступность секукинумаба у пациентов с псориатическим артритом составила 85%.

Распределение

Средний объем распределения в терминальной фазе (Vz) после однократного введения варьировал между 7,10 и 8,60 л у пациентов с бляшечным псориазом, что позволяет предположить, что секукинумаб ограниченно распределяется на периферии.

Биотрансформация

Большая часть элиминации IgG опосредуется внутриклеточным катаболизмом с последующей жидкой фазой или рецепторопосредованным эндоцитозом.

Вывод

Средний системный клиренс (CL) после однократного введения у пациентов с бляшечным псориазом составляет от 0,13 до 0,36 литров/сут. В популяционном фармакокинетическом анализе CL составлял 0,19 л/сут у пациентов с бляшечным псориазом. CL не зависел от пола пациента. Клиренс не зависит от дозы и частоты применения.

Средний период полувыведения, рассчитанный в популяционном фармакокинетическом анализе, составлял 27 дней для пациентов с бляшечным псориазом и колебался от 18 до 46 дней в различных псориатических исследованиях с внутривенным введением.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетические параметры при однократном и многократном введении секукинумаба у пациентов с бляшечным псориазом были определены в нескольких исследованиях с внутривенным введением в дозах от 1×0,3 мг/кг до 3×10 мг/кг и с подкожным введением в дозах от 25 мг многократной дозы 300 мг. При всех режимах дозировки экспозиция была пропорциональна дозе.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные популяционного фармакокинетического анализа с ограниченным количеством пациентов пожилого возраста (n = 71 для пациентов в возрасте ≥ 65 лет и n = 7 для пациентов в возрасте ≥ 75 лет) показали, что клиренс у пациентов пожилого возраста и пациентов в возрасте до 65 лет одинаков.

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Фармакокинетические данные у пациентов с нарушением функции почек или печени отсутствуют. Почечный клиренс неизмененного секукинумаба, моноклонального антитела IgG, низкий и минимальный. IgGs выводятся преимущественно путем катаболизма, и не ожидается, что нарушение функции печени будет влиять на клиренс секукинумаба.

Воздействие массы тела на фармакокинетику

Клиренс секукинумаба и объем распределения увеличиваются с увеличением массы тела.

Дети

В двух педиатрических исследованиях пациенты с умеренным или тяжелым бляшечным псориазом (возрастом от 6 до 18 лет) применяли секукинумаб в рекомендованных для детей дозах. На 24 нед у пациентов с массой тела ≥ 25 и у пациентов с массой тела ≥ 50 кг средняя концентрация ± СВ составляла 27,3 ± 10,1 мкг/мл (n = 36) после приема 150 мг секукинумаба. Средняя минимальная концентрация ±СВ в равновесном состоянии у пациентов с массой тела

Клинические свойства.

Показания.

Бляшечный псориаз у взрослых.

Лекарственное средство Скафо предназначено для лечения бляшечного псориаза среднетяжелого или тяжелого течения у взрослых пациентов, которым показана системная терапия.

Бляшечный псориаз у детей

Лекарственное средство Скафо предназначено для лечения бляшечного псориаза среднетяжелого или тяжелого течения у детей и подростков от 6 лет, которым показана системная терапия.

Псориатический артрит.

Лекарственное средство Скафо как монотерапия или в комбинации с метотрексатом предназначено для лечения активного псориатического артрита у взрослых пациентов при недостаточном ответе на предварительную терапию противоревматическими препаратами, изменяющими течение заболевания (DMARD) (см. раздел Фармакодинамика).

Аксиальный спондилоартрит

Анкилозирующий спондилит (АС, рентгенологический аксиальный спондилоартрит).

Лекарственное средство Скафо предназначено для лечения активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов при недостаточном ответе на стандартную терапию.

Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит

Лекарственное средство Скафо предназначено для лечения активного нерентгенологического аксиального спондилоартрита с объективными признаками воспаления, о чем свидетельствует повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) и/или магнитно-резонансная томография (МРТ), у взрослых, которые ненадлежащим образом реагировали на нестероиды. препараты (НПВП).

Противопоказания.

Тяжелые реакции гиперчувствительности к действующему веществу или любому вспомогательному компоненту препарата, приведенные в разделе «Состав».

Клинически значимые инфекции в стадии обострения (например, активный туберкулез; см. раздел «Особенности применения»).

Особые меры безопасности.

Одноразовый флакон содержит 150 мг секукинумаба для восстановления стерильной водой для инъекций. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным или желтого цвета. Не используйте, если лиофилизированный порошок полностью не растворился или если жидкость содержит четко видимые частицы, мутная или имеет заметно коричневый цвет.

Восстановление

Лекарственное средство Скафо, порошок раствора для инъекций по 150 мг, должен готовить медицинский работник. Приготовление раствора для подкожной инъекции должно производиться без перерывов и в асептических условиях. Время приготовления от прокалывания пробки к концу восстановления составляет в среднем 20 минут и не должно превышать 90 минут.

1. Флакон с порошком довести до комнатной температуры и убедиться, что стерильная вода для инъекций достигла комнатной температуры.

2. Отобрать в одноразовый шприц объемом 1 мл равно 1,0 мл стерильной воды для инъекций.

3. Снять пластиковую крышку с флакона.

4. Иглу шприца вставить во флакон, содержащий порошок, через центр резиновой насадки на флаконе и восстановить порошок путем медленного введения 1,0 мл стерильной воды для инъекций во флакон. Струя стерильной воды для инъекций должна быть направлена в центр порошка.

5. Наклонить флакон под углом примерно 45° и осторожно вращать между пальцами около 1 минуты. Флакон не стряхивать и не переворачивать.

6. Флакон выдержать при комнатной температуре не менее 10 минут до полного растворения порошка. При приготовлении раствора может образоваться пена.

7. После этого наклонить флакон под углом примерно 45° и осторожно вращать между пальцами в течение около 1 минуты. Флакон не стряхивать и не переворачивать.

8. Флакон выдержать при комнатной температуре в течение примерно 5 минут. Полученный раствор должен быть прозрачен. Его цвет может изменяться от прозрачного к светло-желтому. Не использовать, если лиофилизированный порошок полностью не растворился или если жидкость содержит легко видимые частицы, мутная или имеет коричневую окраску.

9. Готовят необходимое количество флаконов (2 флакона для дозы 300 мг).

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Применение детям

Для детей, получающих дозу 75 мг, рекомендуется использовать одноразовый флакон, содержащий 150 мг секукинумаба для восстановления в стерильной воде для инъекций. Следует взять не более 0,5 мл восстановленного раствора для подкожных инъекций, а остатки раствора следует сразу утилизировать.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

На фоне терапии Скафо не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами (см. также раздел «Особенности применения»).

Во время исследования с участием пациентов с бляшечным псориазом никакого взаимодействия секукинумаба с мидазоламом не наблюдалось (субстрат CYP3A4).

Во время исследований артрита никакого взаимодействия не наблюдалось при применении секукинумаба одновременно с метотрексатом и/или кортикостероидами (в частности, у пациентов с псориатическим артритом и аксиальным спондилоартритом).

Особенности применения.

Отслеживаемость

С целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств название и номер серии применяемого лекарственного средства следует четко записывать.

Инфекции

Секукинумаб может увеличивать риск развития инфекций. В послерегистрационный период у пациентов, получавших секукинумаб, наблюдались серьезные инфекции. Следует соблюдать осторожность при решении вопроса применения секукинумаба пациентам с хронической инфекцией или с рецидивирующей инфекцией в анамнезе.

Следует информировать пациента о необходимости обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов, позволяющих заподозрить развитие инфекции. При развитии серьезной инфекции необходимо тщательно наблюдать состояние пациента; терапию секукинумабом следует отложить вплоть до прекращения инфекционного процесса.

Во время клинических исследований у пациентов, получавших секукинумаб, наблюдались инфекции (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство из них были инфекциями верхних дыхательных путей слабой или умеренной степени тяжести, такими как назофарингит, и не требовали прекращения лечения.

Учитывая механизм действия секукинумаба, во время клинических исследований псориаза о легких кожно-слизистых кандидозных инфекциях чаще сообщалось в группе применения секукинумаба, чем в группе плацебо (3,55 случая на 100 пациенто-лет при применении секукинумаба в дозе 30 случае на 100 пациенто-лет при приеме плацебо) (см. раздел «Побочные реакции»).

В клинических исследованиях не получено сообщений об увеличении восприимчивости к туберкулезу, однако секукинумаб не следует применять пациентам с активной формой туберкулеза. Перед началом лечения у пациентов с латентной формой туберкулеза следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии.

Воспалительное заболевание кишечника (в том числе болезнь Крона и язвенный колит)

При приеме секукинумаба сообщалось о новых случаях или обострении воспалительного заболевания кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Секукинумаб не рекомендуется пациентам с воспалительным заболеванием кишечника. Если у пациента появляются признаки и симптомы воспалительного заболевания кишечника или он испытывает обострение существующего воспалительного заболевания кишечника, прием Секукинумаба следует прекратить и начать альтернативную терапию.

Реакции гиперчувствительности

Во время клинических исследований наблюдались редкие случаи анафилактических реакций у пациентов, получавших секукинумаб. В случае развития анафилактической или другой аллергической реакции прием секукинумаба следует немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию.

Вакцинация

На фоне терапии секукинумабом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Для пациента, получающего терапию секукинумабом, следует применять инактивированные или неодушевленные вакцины. В клиническом исследовании у подобного количества здоровых добровольцев, получавших 150 мг секукинумаба и плацебо, отмечался адекватный иммунный ответ после вакцинации менингококковыми и инактивированными противогриппозными вакцинами, что проявлялось в виде 4-кратного увеличения титра антител к указанным вакцинам. Эти данные свидетельствуют о том, что секукинумаб не ингибирует гуморальный иммунный ответ на менингококковые и инактивированные противогриппозные вакцины.

Перед началом лечения лекарственным средством Скафо дети должны получить все прививки по возрасту в соответствии с действующими наставлениями по иммунизации.

Сопутствующая иммуносупрессивная терапия

Во время исследований псориаза безопасность и эффективность применения секукинумаба в комбинации с иммуносупрессантами, включая биологические препараты или фототерапию, не изучали. Во время исследований артрита (включая исследования с участием пациентов с псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом) секукинумаб одновременно применялся с метотрексатом, сульфасалазином и/или кортикостероидами. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении иммуносупрессантов с секукинумабом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и не менее 20 недель после него.

Беременность

Нет достаточных данных по применению секукинумаба беременным женщинам. Как меру пресечения во время беременности лекарственное средство Скафо применять не следует.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли секукинумаб в грудное молоко человека. Иммуноглобулины проникают в грудное молоко человека; неизвестно, всасывается ли секукинумаб системно после приема. Из-за возможности развития побочных реакций у грудных детей в результате применения секукинумаба необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания во время лечения и по меньшей мере в течение 20 недель после приема препарата или о прекращении терапии лекарственным средством Скафо с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимущества терапии для женщины.

Репродуктивная функция

Влияние секукинумаба на репродуктивную функцию для человека не изучалось. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного токсического воздействия на репродуктивную функцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарство Скафо не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство Скафо предназначено для применения под контролем по рекомендации врача, имеющего опыт диагностики и лечения состояний, для которых показано лекарственное средство Скафо.

Дозы

Бляшечный псориаз у взрослых

Рекомендуемая доза составляет 300 мг секукинумаба в виде подкожной инъекции в качестве начальной дозы на 0, 1, 2, 3 неделе с последующим ежемесячным введением в качестве поддерживающей дозы, начиная с 4 недели. Каждую дозу 300 мг вводят в виде двух подкожных отдельных инъекций по 150 мг.

Бляшечный псориаз у детей от 6 лет.

Рекомендуемая доза рассчитывается по массе тела (таблица 7) и вводится в виде подкожной инъекции в качестве начальной дозы на 0, 1, 2, 3 неделе с последующим ежемесячным введением в качестве поддерживающей дозы, начиная с 4 недели. Каждую дозу 75 мг вводят в виде одной подкожной инъекции по 75 мг. Каждую дозу 150 мг вводят в виде одной подкожной инъекции по 150 мг. Каждую дозу 300 мг вводят в виде двух подкожных инъекций по 150 мг.

Таблица 7

Рекомендуемая доза для лечения бляшечного псориаза у детей

*Некоторые пациенты могут получить дополнительную пользу от приема повышенной дозы.

Псориатический артрит

Для пациентов с бляшечным псориазом умеренной или тяжелой степени или пациентов с неадекватным ответом на терапию ингибиторами анти-ФНОα рекомендуемая доза составляет 300 мг в виде подкожной инъекции как начальная доза на 0, 1, 2, 3 недели со следующим ежемесячным введением. , начиная с 4 недели. Каждую дозу 300 мг вводят в виде двух подкожных отдельных инъекций по 150 мг.

Для других пациентов рекомендуемая доза составляет 150 мг в виде подкожной инъекции в качестве начальной дозы на 0, 1, 2, 3 недели с последующим ежемесячным введением в качестве поддерживающей дозы, начиная с 4 недели. В зависимости от клинического ответа, дозу лекарственного средства можно увеличить до 300 мг.

Аксиальный спондилоартрит

Анкилозирующий спондилит (АС, рентгенологический аксиальный спондилоартрит)

Рекомендуемая доза составляет 150 мг в виде подкожной инъекции в качестве начальной дозы на 0, 1, 2, 3 неделе с последующим ежемесячным введением в качестве поддерживающей дозы, начиная с 4 недели. На основании клинического ответа дозу можно увеличить до 300 мг. Каждую дозу 300 мг вводят в виде двух подкожных инъекций по 150 мг.

Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит

Рекомендуемая доза составляет 150 мг в виде подкожной инъекции в качестве начальной дозы на 0, 1, 2, 3 недели с последующим ежемесячным введением в качестве поддерживающей дозы, начиная с 4 недели.

Для всех вышеперечисленных показаний имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клинический ответ обычно достигается в течение 16 недель лечения. Следует рассмотреть вероятность прекращения лечения для пациентов с неадекватным ответом на терапию до 16 недели лечения. Некоторые пациенты, первоначально имеющие частичный ответ, впоследствии могут показать лучший ответ при продолжении лечения после 16-й недели.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (более 65 лет)

Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции почек/нарушение функции печени

Применение лекарственного средства в Скафо этим группам пациентов не изучали. Рекомендации по дозировке предоставить нельзя.

Дети

Безопасность и эффективность терапии Скафо для детей с бляшечным псориазом в возрасте до 6 лет не установлены.

Безопасность и эффективность терапии для детей (до 18 лет) не установлены для других показаний. Данные отсутствуют.

Способ применения

Лекарственное средство Скафо следует вводить в виде подкожной инъекции. Если можно, местами инъекции не должны быть участки кожи, пораженные псориазом. Перед использованием порошок для инъекций должен быть восстановлен. Восстановление, приготовление дозы и применение порошка для приготовления инъекционного раствора должен осуществлять специалист системы здравоохранения. Инструкцию по восстановлению лекарственного средства перед применением см. в разделе «Особые меры предосторожности».

Дети.

Безопасность и эффективность терапии Скафо для детей с бляшечным псориазом в возрасте до 6 лет не установлены.

Безопасность и эффективность терапии Скафо для детей (до 18 лет) не установлены для других показаний. Данные отсутствуют.

Передозировка.

В ходе клинических исследований внутривенно введенные дозы до 30 мг/кг (приблизительно 2000–3000 мг) не сопровождались дозолимитирующей токсичностью. При передозировке рекомендуется наблюдение за пациентом для выявления признаков и симптомов нежелательных реакций. При необходимости следует немедленно провести симптоматическое лечение.

Побочные реакции.

Обзор профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями являются инфекции верхних дыхательных путей (чаще сообщалось о назофарингите, рините).

Список побочных реакций представлен в таблице 8.

Побочные реакции, которые наблюдались во время клинических исследований и послерегистрационного наблюдения (таблица 8), приведены в соответствии с системно-органным классом MedDRA. В пределах каждого класса системы органов нежелательные реакции распределены по частоте, начиная с наиболее частых. В каждой группе по частоте нежелательные реакции на лекарственное средство представлены в порядке уменьшения тяжести. Частота возникновения нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10000); и неизвестно (нельзя оценить исходя из имеющихся данных).

Во время слепых и открытых клинических исследований по различным показаниям (бляшечный псориаз, псориатический артрит, аксиальный спондилоартрит, анкилозирующий спондилит и другие аутоиммунные заболевания) более 18000 пациентов получали секукинумаб, что составило 30565 пациентов. При этом более 11 700 пациентов получали секукинумаб в течение по меньшей мере одного года. Профиль безопасности секукинумаба одинаков при применении по всем показаниям.

Таблица 8 Список побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях 1) и во время послерегистрационного наблюдения

1) Плацебо-контролируемые клинические исследования (фаза III) при участии пациентов с бляшечным псориазом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом и нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом, получавших 300 мг, 150 мг, 72 мг или 72 мг или 72 мг недель (псориатический артрит, анкилозирующий спондилит и нерентгенологически аксиальный спондилоартрит).

2) Случаи наблюдались у пациентов с псориазом.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

В плацебо-контролируемый период клинических исследований бляшкового псориаза (всего 1382 пациента получали секукинумаб и 694 пациента получали плацебо в течение периода до 12 недель) инфекции были зарегистрированы у 28,7% пациентов, получавших секукинумаб, 9% по сравнению с пациентом плацебо. Большинство инфекций не было серьезным и включало инфекции верхних дыхательных путей легкой или умеренной степени тяжести, такие как назофарингит, и не требовали прекращения лечения. Наблюдалась повышенная частота кожного кандидоза или кандидоза слизистых, что согласовывалась с механизмом действия, но случаи были легкими и умеренными по степени тяжести, несерьезными, имели стандартный ответ на лечение и не требовали прекращения лечения. Серьезные инфекции наблюдались у 0,14% пациентов, получавших секукинумаб, и у 0,3% пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

В течение всего периода лечения (всего 3430 пациентов, большинство из которых получали секукинумаб в течение 52 недель) инфекции были зарегистрированы у 47,5% пациентов, получавших секукинумаб (0,9 случая на пациенто-год дальнейшего наблюдения). Серьезные инфекции были зарегистрированы у 1,2% пациентов, получавших секукинумаб (0,015 случая на пациенто-год дальнейшего наблюдения).

Частота инфекций, наблюдавшаяся при проведении клинических исследований псориатического артрита и аксиального спондилоартрита (анкилозирующего спондилита и нерентгенологического аксиального спондилоартрита), была подобна той, что наблюдалась во время исследований псориаза.

Нейтропения

Во время клинических исследований псориаза фазы 3 нейтропения чаще наблюдалась в группе секукинумаба, чем в группе плацебо, но большинство случаев быть слабыми, преходящими и обратимыми. Нейтропения 9/л (степень 3 по CTCAE) наблюдалась у 18 из 3430 (0,5%) пациентов, получавших секукинумаб. При этом отсутствие зависимости от дозы и отсутствие временной причинно-следственной связи с инфекциями наблюдалось в 15 из 18 случаев. О более тяжелых случаях нейтропении не сообщалось. В других трех случаях сообщалось о несерьезных инфекциях с обычной реакцией на стандартную терапию, не требовавших прекращения лечением секукинумабом.

Частота нейтропении при псориатическом артрите и аксиальном спондилоартрите (анкилозирующем спондилите и нерентгенологическом аксиальном спондилоартрите) аналогична частоте, наблюдаемой при псориазе.

Редко отмечали случаи нейтропении 9/л (степень 4 по CTCAE).

Реакции гиперчувствительности

Во время клинических исследований наблюдались случаи крапивницы и редко – анафилактической реакции на секукинумаб (см. раздел «Особенности применения»).

Иммуногенность

Во время клинических исследований псориаза, псориатического артрита и аксиального спондилоартрита (анкилозирующего спондилита и нерентгенологического аксиального спондилоартрита) у менее чем 1% пациентов, получавших секукинумаб, наблюдалось образование антител к секукинумабу до 52. Около половины антител, образовавшихся на фоне терапии, были нейтрализующими, что не ассоциировалось с потерей эффективности терапии или влиянием на фармакокинетические параметры лекарственного средства.

Дети

Побочные эффекты у детей от 6 лет с бляшечным псориазом

Безопасность секукинумаба изучалась в двух исследованиях фазы III с участием детей с бляшечным псориазом. Первое исследование (педиатрическое исследование 1) было двойно слепым, плацебо-контролируемым исследованием с участием 162 пациентов от 6 до 18 лет с тяжелым бляшечным псориазом. Второе исследование (педиатрическое исследование 2) было открытым исследованием с участием 84 пациентов в возрасте от 6 до 18 лет с умеренным или тяжелым бляшечным псориазом. Профиль безопасности, о котором сообщалось в этих двух исследованиях, был сравним с профилем безопасности, о котором сообщалось у взрослых больных бляшечным псориазом.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

После регистрации лекарственного средства важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалистов сферы здравоохранения просят отчитываться о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему отчетности (автоматизированная информационная система по фармаконадзора).

Срок годности.

3 года.

После восстановления.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора была продемонстрирована в течение 24 ч при температуре от 2 до 8 ºC.

С микробиологической точки зрения, если метод восстановления не исключает риск микробиологического загрязнения, лекарственное средство необходимо использовать немедленно.

Условия хранения.

Хранить при 2–8 °C в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Упаковка.

Флакон из прозрачного бесцветного стекла, укупоренный серой резиновой пробкой и алюминиевым колпачком типа flip-off белого цвета. в коробке из картона упаковочного.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Новартис Фарма ГмбХ/ Novartis Pharma GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Рунштрассе 25 и Обер Турнштрассе 8-10, Нюрнберг, Бавария, 90429, Германия/ Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8-10, Nuernberg, Bayern, 90429, Германия.