действующее вещество: натрия фолинат;
1 мл 54,65 мг натрия фолината, что эквивалентно 50 мг фолиниевой кислоты
вспомогательные вещества: натрия гидроксид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.
Раствор для инъекций или инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от светло-желтого до желтого цвета.
Препараты, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии.
Код АТХ V03A F06.
Фармакодинамика.
Фолиевая кислота представляет собой формильну производную тетрагидрофолиевой кислоты и, соответственно, активную форму фолиевой кислоты. Она участвует в различных процессах метаболизма, включая синтез пуринов, синтез пиримидиновых нуклеотидов и метаболизм аминокислот.
Биохимическое обоснование для комбинирования натрия фолината и фторурацила следующее: фторурацил inter alia ингибирует синтез ДНК путем связывания с тимидилатсинтетазы. Вследствие сообщения натрия фолината с фторурацилом образуется тройной комплекс, состоящий из тимидилатсинтетазы, 5-фтордезокси-уридинмонофосфату и
5,10-метилентетрагидрофолат. Это приводит к длительному блокировки тимидилатсинтетазы с усилением ингибирования биосинтеза ДНК, способствует усилению цитотоксичности по сравнению с монотерапией фторурацилом.
Фармакокинетика.
Распределение в организме
Объем распределения фолиниевой кислоты неизвестен. При внутривенном введении пиковый уровень концентрации в сыворотке крови исходного вещества (D / L-формилтетрагидрофолиевои кислоты, фолиниевой кислоты) достигается примерно через 10 минут.
метаболизм
Активная изомерная форма - L-5-формилтетрагидрофолиева кислота - быстро метаболизируется в печени, превращаясь в метилтетрагидрофолиеву кислоту. Считается, что эта модификация не связана с наличием дигидрофолатредуктазой и происходит быстрее и полнее после перорального, чем после парентерального введения.
Выведение
Неактивная изомерная форма - D-5 формилтетрагидрофолиева кислота - выводится практически полностью в неизмененном виде почками. Активная изомерная форма - L-5-формилтетрагидрофолиева кислота - частично выводится в неизмененном виде почками, но в основном метаболизируется с преобразованием фолиевой кислотой.
Обратите внимание
Постоянно высоких серологических уровней метотрексата можно ожидать и при терапии метотрексатом в низких дозах, в частности при гидроторакс, асцит, почечной недостаточности и недостаточном употреблении жидкости в течение терапии метотрексатом.
Гиперчувствительность к натрия фолината или любой из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.
Натрия фолинат в сочетании с фторурацила не применять при наличии противопоказаний к применению фторурацила, в частности при тяжелой диареи.
Терапию Содиофолином в комбинации с фторурацилом нельзя начинать или продолжать пациентам, у которых наблюдаются симптомы желудочно-кишечной токсичности любой степени тяжести, пока эти симптомы не будут полностью устранены. Пациентам с диареей следует находиться под наблюдением до ее полного устранения, поскольку диарея может вызвать быстрое клиническое ухудшение, что приводит к летальному исходу (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Натрия фолинат не предназначен для лечения пернициозной анемии или других видов анемии, обусловленных дефицитом витамина В 12 . Несмотря на то, что может наблюдаться гематологическая ремиссия, неврологические проявления прогрессируют.
Если натрия фолинат назначен в сочетании с антагонистом фолиевой кислоты (например котримоксазолу, пириметамином), эффективность антагониста фолиевой кислоты может быть либо уменьшена или полностью нейтрализована (см. Также раздел «Особенности применения»).
Натрия фолинат является антидотом антагонистов фолиевой кислоты, например метотрексата. При применении метотрексата передозировки натрия фолината может привести к потере эффективности метотрексатнои терапии ( «чрезмерный спасение»). Одновременное применение натрия фолината противодействует противоопухолевой действия метотрексата и усиливает цитотоксическое действие фторурацила. При применении натрия фолината совместно с фторурацилом часто наблюдались такие побочные эффекты: диарея, обезвоживание, стоматит, лейкопения. Иногда развивались инфекции, тромбоцитопения, тошнота, рвота, запор, общее недомогание, выпадение волос, дерматит и снижение аппетита. Диареи, угрожающих жизни, возникали при применении 600 мг / м 2 фторурацила (внутривенно в виде болюсной инъекции 1 раз в неделю) вместе с натрия фолинатом. При применении натрия фолината и фторурацила для лечения раковой опухоли толстой и прямой кишки дозу фторурацила нужно уменьшить по сравнению с таковой при монотерапии фторурацилом.
Одновременное применение фенобарбитала, примидона, фенилтоину требует осторожности, так как может привести к снижению уровня в плазме крови противосудорожными лекарственных средств, относящихся к группе индукторов ферментов.
Содиофолин, 50 мг / мл, раствор для инъекций или инфузий, может усиливать действие и побочные эффекты противоракового лекарственного средства фторурацила. При такой комбинированной терапии чаще всего наблюдаются такие побочные эффекты: выраженная диарея (водянистый стул), обезвоживание, стоматит (афтоидными) и лейкопения. Редко инфекции, тромбоцитопения, тошнота, сопровождающаяся или не сопровождающаяся рвотой, запор, алопеция, дерматит и анорексия.
Общее.
Содиофолин не следует применять интратекально в связи с риском летального исхода.
Многие цитотоксических лекарственных средств - прямые или косвенные ингибиторы синтеза ДНК - приводят к макроцитозу (гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин).
Отсутствует влияние фолиниевой кислоты на другие цитотоксические препараты (например прямые или косвенные ингибиторы синтеза ДНК).
Содиофолин нельзя применять для лечения злокачественной анемии, связанной с дефицитом витамина В 12 . Несмотря на то, что происходит гематологическая ремиссия, неврологические проявления сохраняются.
Необходимо применять натрия фолинат под наблюдением врача, имеющего опыт клинического применения противораковых химиотерапевтических лекарственных средств.
При применении в комбинации с фторурацилом натрия фолинат может увеличивать или менять профиль токсичности фторурацила. Наиболее распространенные проявления - лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит и / или диарея. При применении комбинации натрия фолината и фторурацила дозу фторурацила при проявлениях токсичности необходимо уменьшить по сравнению с дозой, которую применяют при монотерапии фторурацилом. Токсичность, что наблюдается у пациентов, которых лечат комбинацией, качественно подобна токсичности, наблюдается при монотерапии фторурацилом. Желудочно-кишечная токсичность наблюдается чаще, а ее проявления могут быть более тяжелыми или даже представлять угрозу для жизни (особенно стоматит и диарея). В тяжелых случаях необходимо отменить фторурацила и натрия фолината и провести поддерживающую внутривенную терапию. Пациентов нужно проинструктировать, что в случае возникновения стоматита (от незначительного до умеренного степени тяжести язв) и / или диареи (водянистые испражнения или повышенная кишечная перистальтика) необходимо немедленно проконсультироваться с врачом (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Терапию Содиофолином в сочетании с фторурацилом не следует начинать или продолжать пациентам, которые имеют симптомы желудочно-кишечной токсичности любой тяжести, пока эти симптомы не исчезнут полностью.
Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечного токсичности, пациентов с диареей следует тщательно наблюдать, пока симптомы не исчезнут полностью, поскольку возможно быстрое клиническое ухудшение, что может привести к летальному исходу. В случае диареи или стоматита целесообразно уменьшить дозу 5-фторурацила, пока симптомы полностью не исчезнут. Пациенты пожилого возраста и пациенты с низкой физической работоспособностью из-за болезни подвержены такой токсичности, поэтому особенно следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.
У пациентов пожилого возраста и пациентов, перенесших предварительную лучевую терапию, рекомендуется начинать с уменьшенной дозы 5-фторурацила.
Натрия фолинат / метотрексат.
Натрия фолинат не следует назначать одновременно с антагонистом фолиевой кислоты (например метотрексатом), чтобы изменить или уменьшить клиническую токсичность, поскольку терапевтический эффект антагониста может быть нивелирован.
Фолиевая кислота не влияет на негематологических метотрексата, такую как нефротоксичность при преципитации метаболита в почках. Метотрексата вызывает обратную почечную недостаточность. Задержка экскреции метотрексата может быть вызвана накоплением жидкости (то есть асцитом, экссудативным плевритом), почечной недостаточностью, неадекватной гидратацией или введением салицилатов. При таких условиях могут быть показаны более высокие дозы натрия фолината или длительное введение.
Следует избегать чрезмерных доз натрия фолината, так как это может негативно сказываться на противоопухолевой активности метотрексата, особенно в ЦНС, где фолиевая кислота накапливается после повторных курсов.
Устойчивость к метотрексата в результате снижения мембранного транспорта предполагает также устойчивость к фолиевой кислоты, поскольку оба лекарственные средства используют ту же транспортную систему.
Во время лечения при случайной передозировке антагонистов фолиевой кислоты натрия фолинат следует вводить как можно быстрее. С увеличением интервала между введением антифолату (например метотрексата) и натрия фолината антитоксическое действие последнего снижается. Мониторинг концентрации метотрексата имеет важное значение при определении оптимальной дозы и длительности лечения натрия фолинатом.
Возможность приема других препаратов, которые взаимодействуют с метотрексатом или связываются с альбумином, всегда следует учитывать при оценке результатов лабораторных анализов или клинической токсичности.
Пациенты, больные эпилепсией.
У больных эпилепсией, которые получали фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинимид, существует риск увеличения частоты приступов за счет уменьшения плазматических концентраций противоэпилептических лекарственных средств. Рекомендуется клинический мониторинг, возможно, мониторинг плазматических концентраций и в случае необходимости - коррекция дозы противоэпилептических лекарственных средств при введении натрия фолината и после прекращения его приема (смотри также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Применение в период беременности или кормления грудью.
Во время беременности метотрексат следует вводить только по абсолютным показаниям, если польза для беременной преобладает возможные риски для плода. Если лечение метотрексатом или другими антифолатамы необходимо во время беременности и кормления грудью, не существует никаких ограничений в использовании натрия фолината.
Комбинированная терапия натрия фолинатом и фторурацилом, как правило, противопоказана при беременности и в период лактации это касается также комбинированного применения натрия фолината с 5-фторурацилом.
Нет информации о влиянии фолиевой кислоты на фертильность и репродуктивную функцию. Нет доказательств вредного воздействия натрия фолината во время беременности.
Неизвестно, выделяется натрия фолинат в грудное молоко. Натрия фолинат можно назначать в период грудного вскармливания, когда это считается необходимым, в соответствии с терапевтических показаний.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Маловероятно, что натрия фолинат влияет на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами определяется общим состоянием пациента.
Комбинированное применение натрия фолината и фторурацила должен проводить врач, имеющий опыт лечения онкологических заболеваний толстой и прямой кишки.
Препарат применяют интратекально. Содиофолин, раствор для инъекций или инфузий 50 мг / мл, вводят внутривенно разведенным в виде инъекции или после разведения путем инфузии. Раствор для инфузий необходимо готовить в асептических условиях. Препарат разводят 0,9% раствором натрия хлорида. Содиофолин в дозе 50 мг / мл совместим с фторурацилом.
К применению пригоден только прозрачный раствор без механических включений.
Содержимое флакона предназначен только для однократного введения. Неиспользованный препарат необходимо уничтожить в соответствии с действующими требованиями.
После смешивания с фторурацилом или после разведения 0,9% раствором хлорида натрия химическая и физическая стабильность раствора была продемонстрирована в течение 72 часов при температуре 20 - 25 ° C. С микробиологической точки зрения раствор необходимо использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, медицинский персонал несет ответственность за продолжительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 ч при температуре
2 - 8 ° C, если только разведения проводили в контролируемых и валидизированных асептических условиях.
1. Недельный режим
1.1. Умеренно высокая доза фторурацила
500 мг / м 2 фолиниевой кислоты, соответствует 546,5 мг / м 2 натрия фолината в виде инфузии в течение 2:00 и 600 мг / м 2 фторурацила в виде болюсной инъекции через 1:00 после начала проведения инфузии натрия фолината.
Применяют 1 раз в неделю в течение 6 недель, что соответствует 1 цикла.
Повторить цикл после двухнедельного перерыва в лечении. Количество циклов зависит от реакции опухоли, эффекта лечения и состояния пациента.
Коррекция дозы фторурацила
Дозы фторурацила корректируют в зависимости от степени токсичности, наблюдается.
1.2. Высокая доза фторурацила
500 мг / м 2 фолиниевой кислоты, соответствует 546,5 мг / м 2 натрия фолината в виде инфузии в течение 1-2 часов с последующим введением 2600 мг / м 2 фторурацила в виде инфузии в течение 24 часов.
Повторять 1 раз в неделю в течение 6 недель, что соответствует 1 цикла.
Корректировка дозы фторурацила
Дозы фторурацила изменяется в зависимости от уровня токсичности, наблюдается.
2. Лунный режим
2.1. Умеренно-высокая доза натрия фолината
200 мг / м 2 фолиниевой кислоты, соответствует 218,6 мг / м 2 натрия фолината, ежедневно с последующим введением 370 мг / м 2 фторурацила каждый день, оба препарата вводят внутривенно в виде болезненных инъекций.
Повторять в течение 5 дней подряд, что соответствует 1 цикла.
Необходимо повторить цикл через 4 недели, 8 недель и затем каждые 5 недель. Количество циклов зависит от реакции опухоли на лечение.
Дозы фторурацила меняют в каждом следующем цикле в зависимости от степени токсичности, наблюдается.
2.2. Низкая доза натрия фолината
20 мг / м 2 фолиниевой кислоты, соответствует 21,86 мг / м 2 натрия фолината, ежедневно с последующим введением 425 мг / м 2 фторурацила ежедневно, оба препарата вводят в виде болезненных инъекций. Повторять в течение 5 дней, что соответствует 1 цикла.
Необходимо повторить цикл через 4 недели, 8 недель и каждые 5 недель после этого. Количество циклов будет зависеть от реакции опухоли на лечение.
При отсутствии токсичности (особенно, если не наблюдается токсичности относительно костного мозга и в интервалах между циклами лечения не развиваются негематологические побочные эффекты) рекомендуется увеличить дозу фторурацила на 10% в каждом случае.
Снижение и предотвращение интоксикации при терапии метотрексатом.
Только врачи, имеющие опыт терапии высокими дозами метотрексата, могут проводить лечение натрия фолинатом.
Профилактическое применение натрия фолината начинают, не дожидаясь результатов мониторинга уровня метотрексата в крови. После получения результатов анализа необходимо применять дозу в зависимости от уровня метотрексата в крови.
После применения натрия фолината можно применять дозу метотрексата больше
100 мг / м 2 . Не существует единых рекомендаций по дозировке и способу применения натрия фолината в качестве антидота при терапии метотрексатом в высоких дозах. Рекомендации по дозировке, которые указаны в таблице ниже, предоставленные в качестве примера.
Внутривенное применение метотрексата
начало лечения
Применяют не позднее чем через 18-30 часов после начала введения метотрексата.
окончания лечения
Не ранее чем через 72 часа после начала введения метотрексата. После окончания лечения уровень метотрексата должен быть ниже 10 -7 моль / л, лучше - ниже 10 -8 моль / л.
Чрезмерное введение натрия фолината может уменьшить эффективность метотрексата. При недостаточном введении натрия фолината могут наблюдаться токсические побочные эффекты при проведении терапии метотрексатом в высоких дозах.
Дети.
В комбинации с 5-фторурацилом безопасность и эффективность применения у детей не установлена.
Передозировка Содиофолину может ослабить действие метотрексата ( «чрезмерный спасение»).
В случае передозировки при применении фторурацила и Содиофолину необходимо придерживаться рекомендаций приведенных в инструкции для медицинского применения фторурацила.
Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, в том числе анафилактоидные / анафилактические реакции и крапивница.
Психические расстройства: редко - бессонница, возбуждение и депрессия после высоких доз.
Желудочно-кишечные расстройства: редко - желудочно-кишечные расстройства после высоких доз.
Со стороны нервной системы: редко - учащение приступов эпилепсии.
Общие нарушения и реакции в месте введения: редко - лихорадка наблюдалась после введения раствора для инъекций фолиевой кислоты.
Комбинированная терапия с 5-фторурацилом
Как правило, профиль безопасности зависит от режима применения 5-фторурацила в связи с усилением 5-фторурацил-индуцированной токсичности.
Ежемесячный режим:
Есть усиление других 5 фторурацил-индуцированной токсичности (например, нейротоксичность).
Еженедельный режим:
Отчеты о нежелательных лекарственных реакции.
Отчеты о нежелательных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза / риск лекарственного средства. В случае возникновения каких-либо лекарственных реакций следует проинформировать работников здравоохранения.
3 года.
Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре 2 - 8 ° С. Хранить в оригинальной упаковке с целью предотвращения действия света.
Данное лекарственное средство запрещено вводить вместе с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».
Препарат помещают в стеклянные флаконы, Тип И. По 1 флакону с 2 мл (100 мг), 4 мл (200 мг), 8 мл (400 мг) вместе с инструкцией по применению в картонной коробке из картона упаковочного.
По рецепту.
Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ, Германия /
Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH, Germany.
Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия /
Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.
Людям с нарушением зрения 