Состав:
действующее вещество: тиотропия бромид;
1 капсула содержит тиотропию моногидрата бромида 22,5 мкг, что соответствует тиотропию 18 мкг;
другие составляющие: лактозы моногидрат микронизированный, лактозы моногидрат 200 М.
Лекарственная форма. Порошок для ингаляций, жесткие капсулы.
Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы размером 3, содержащие белый порошок, для применения с устройством Хендихейлер;
оболочка капсул: согласно соответствующей производственной процедуре, светло-зеленая, непрозрачная, с оттиском черного цвета символа компании/TI 01.
Фармакотерапевтическая группа. Средства для лечения обструктивных болезней дыхательных путей, ингаляционные средства. Антихолинергические средства.
Код ATX R03B B04.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм деяния. Тиотропий является специфическим антихолинергическим агентом длительного действия. Тиотропий имеет схожее сродство ко всем подтипам мускариновых рецепторов (от М1 до М5). В дыхательных путях ингибирование М3-рецепторов приводит к расслаблению гладкой мускулатуры. В доклинических исследованиях in vitro и in vivo бронхопротективный эффект был дозозависимым и длился более 24 часов.
Продолжительность эффекта обусловлена очень медленным высвобождением из рецепторов М3; период полураспада тиотропии значительно длиннее, чем у ипратропии. Как N-четвертичный антихолинергик, тиотропий местно (бронхо-) селективен при ингаляционном применении, он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон до выявления системных антихолинергических эффектов. Диссоциация с M2-рецепторов быстрее, чем с M3 в функциональных исследованиях in vitro . М3 – более приемлемый (кинетически контролируемый) рецептор подтипа селективности, чем М2. Высокая активность и медленная диссоциация по рецепторам клинически коррелировали со значительной и длительной бронходилатацией у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ).
Фармакодинамические эффекты. Бронходилатация после ингаляции тиотропия, в первую очередь, является местным эффектом на дыхательные пути, который не является системным.
При применении СПИРОВА один раз в день отмечалось значительное улучшение функции легких (увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких) в течение 30 мин после первой дозы, эффект длился 24 часа. Фармакодинамическое стабильное состояние достигается в течение одной недели. У большинства пациентов бронходилатация возникает на 3-й день.
По результатам ежедневных измерений, СПИРОВАНИЕ значительно улучшает утреннюю и вечернюю максимальную скорость выдоха.
Улучшение функции легких сохраняется без признаков терпимости.
Бронходилатация продолжается в течение 24-часового интервала дозирования по сравнению с таковой при применении плацебо. При этом не учитывалось, назначали СПИРЫ утром или вечером.
СПИРЕНИЕ значительно уменьшает одышку; улучшение состояния сохранялось в течение всего периода лечения.
СПИРОВАНИЕ значительно уменьшает количество обострений ХОБЛ и увеличивает время до наступления первого тяжелого обострения.
СПИРОВАНИЕ значительно улучшает качество жизни, что касается здоровья; улучшение сохранялось в течение всего периода лечения.
СПИРОВАНИЕ значительно сокращает количество госпитализированных пациентов с обострениями ХОБЛ и задерживает время до первой госпитализации.
В двух исследованиях СПИРОВА значительно улучшила толерантность к физической нагрузке, ограниченной симптомами заболевания, на 19,7% и 28,3%.
В исследовании применения СПИРОВАНИЯ по 18 мкг и 54 мкг (трижды по 18 мкг) в течение 12 дней не повлекло за собой удлинение QT-интервала по показателям электрокардиограммы.
В четырехлетнем исследовании с участием 5 993 пациентов СПИРОВА поддерживала улучшение показателя ОФВ1 в течение всего периода, что, однако, не изменяло общегодовой показатель снижения ОФВ1.
В течение лечения на 16% снижался риск летальности. Общая частота летальных исходов составляла 4,79 на 100 пациенто-лет в группе плацебо по сравнению с 4,10 на 100 пациенто-лет в группе тиотропия (соотношение рисков (тиотропий/плацебо) 0,84, 95% CI – 0,73; 0 ,97). Лечение тиотропием уменьшало риск дыхательной недостаточности на 19% (2,09 по сравнению с 1,68 случая на 100 пациенто-лет, относительный риск (тиотропий/плацебо) – 0,81, 95% CI - 0,65; 1,00).
Фармакокинетика. Тиотропий является четвертичным аммониевым соединением, которое умеренно растворяется в воде. Тиотропий используют в виде сухого порошка для ингаляций. Как правило, при ингаляционном способе применения большая часть высвобождающейся дозы оседает в желудочно-кишечном тракте и в меньшем количестве – в легких.
Абсорбция. После ингаляции сухого порошка абсолютная биодоступность составляет 19,5%, что является признаком высокой биодоступности фракции, достигающей легких. Абсолютная биодоступность раствора тиотропия для перорального применения составляет 2-3%. Максимальная концентрация тиотропия в плазме крови наблюдается через 5-7 мин после ингаляции.
При стабильном состоянии максимальный уровень тиотропия в плазме крови пациентов с ХОБЛ составил 12,9 пг/мл и быстро снижается по многокамерной модели. Минимальная концентрация тиотропия в плазме крови при стабильном состоянии составляет 1,71 пг/мл. Системное влияние после ингаляции тиотропия через устройства ХЕНДИХЕЙЛЕР было похоже на влияние после ингаляции тиотропия через ингалятор РЕСПИМАТ.
Деление. 72% связывается с белками плазмы крови. Объем распределения составляет 32 л/кг. Локальная концентрация в легких неизвестна, но исходя из способа применения допускается высокая концентрация в легких. В исследованиях на животных доказано, что тиотропий не проникает через гематоэнцефалический барьер в значительном объеме.
Биотрансформация. Степень биотрансформации мала, поскольку 74% процента неизмененной субстанции выводилось с мочой после внутривенного введения здоровым добровольцам. Тиотропий, как сложный эфир, неферментативно распадается к спирту N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.
Далее по исследованиям in-vitro на микросомах печени и гепатоцитах тиотропий (< 20% дозы после введения) метаболизируется путем зависимого от цитохрома Р450 окисления и последующей глутатионовой конъюгации до различных метаболитов фазы II. Эта ферментная цепь может ингибироваться ингибиторами CYP450 2D6 (и 3А4), хинидином, кетоконазолом и гестоденом. Указанные CYP450 2D6 и 3А4 принимают участие в метаболических превращениях, отвечающих за выведение меньшей части дозы. Тиотропий даже в супратерапевтических концентрациях не ингибирует цитохром Р450 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А на микросомах печени.
Элиминация. Эффективный период полураспада тиотропия отмечается в пределах между 27 и 45 ч после применения у пациентов с ХОБЛ. Общий клиренс составил 880 мл/мин после введения молодым здоровым волонтерам. После введения тиотропий главным образом выводится с мочой в неизмененном виде. После ингаляции сухим порошком выделение с мочой составляет 7% (1,3 мкг) от неизмененного количества в течение 24 ч, остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия превышает клиренс креатинина, что указывает на выделение в мочу. После постоянного ежедневного ингаляционного применения у пациентов с ХОБЛ стабильное фармакокинетическое состояние достигалось через 7 дней без дальнейшей кумуляции.
Линейность/нелинейность. Тиотропий продемонстрировал линейные фармакокинетические свойства в терапевтическом диапазоне вне зависимости от лекарственной формы.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста. Как и для всех других лекарственных средств, в основном выводимых с мочой, при применении тиотропия у пациентов пожилого возраста снижается почечный клиренс (365 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте < 65 лет по сравнению с 271 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте ≥ 65 лет). Это не приведет к соответствующему увеличению значений AUC0-6,ss или Cmax,ss.
Фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек. Ингаляционное применение тиотропия 1 раз в сутки у пациентов с ХОБЛ в равновесном состоянии с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) привело к незначительному росту значений AUC0-6,ss (на 1,8-30%) и получению схожих показателей Cmax по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин).
У пациентов с ХОБЛ со средним или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) внутривенное введение тиотропия приводит к увеличению вдвое общей экспозиции (показатель AUC0-4ч выше на 82%, показатель Cmax выше на 52%) по сравнению с пациентами с нормальной функции почек, что подтверждается данными о концентрации в плазме крови после ингаляции сухого порошка.
Фармакокинетика у пациентов с нарушением функции печени. Печеночная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тиотропии. Тиотропий в большинстве своем выделяется путем почечной элиминации (до 74% у молодых здоровых добровольцев) и путем простого неферментативного расщепления эфира до продуктов, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.
Пациенты с ХОБЛ японской нации. При перекрестном сравнении средняя максимальная концентрация тиотропия в плазме крови через 10 минут после введения в равновесном состоянии была на 20 - 70% выше у японцев по сравнению с европейцами после ингаляций тиотропия, но признаков повышенной летальности или риска осложнений со стороны сердца у японских пациентов по сравнению с европейцами не было. Что касается других рас или этнических групп, то недостаточно фармакокинетических данных.
Взаимосвязь фармакокинетика/фармакодинамика . Нет прямой взаимосвязи между фармакокинетикой и фармакодинамикой.
Клинические свойства.
Показания.
Поддерживающая бронхолитическая терапия для облегчения симптомов при хроническом обструктивном заболевании легких (ХОБЛ).
Противопоказания.
Порошок для ингаляций СПИРЕНИЯ противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к тиотропию бромиду, атропину или его производным (к ипратропии или окситропии) или к другим компонентам препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий .
Несмотря на то, что формальные исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились, тиотропию бромид применяли совместно с другими препаратами (симпатомиметические бронходилататоры, метилксантины, пероральные и ингаляционные стероиды, применяемые в лечении ХОБЛ) без клинических доказательств взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Не было установлено, что использование агонистов бета-адренорецепторов длительного действия или ингаляционных кортикостероидов изменяет экспозицию тиотропии.
Однако назначение СПИРОВА в сочетании с антихолинергическими лекарственными средствами не исследовалось и, следовательно, не рекомендуется для применения.
Особенности применения.
СПИРЕНИЯ является бронходилататором, который назначают 1 раз в сутки для поддерживающей терапии, и не предназначен для начального лечения острых приступов бронхоспазма.
После применения СПЕРИВА возможны реакции гиперчувствительности немедленного типа.
Как и другие антихолинергические препараты, СПИРИВУ следует применять с осторожностью пациентам с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря (см. раздел «Побочные реакции»).
Ингаляционные препараты могут вызывать индуцированный ингаляцией бронхоспазм.
Препарат следует использовать с осторожностью следующим пациентам: недавно перенесшим инфаркт миокарда (<6 месяцев); лицам с любой неустойчивой или опасной для жизни аритмией или аритмией, требовавшей вмешательства или изменения терапии в прошлом году; госпитализирован с сердечной недостаточностью (NYHA класса III или IV) в течение последнего года. Эти пациенты были исключены из клинических испытаний. При таких состояниях антихолинергический эффект может повредить им.
Поскольку концентрация в плазме крови тиотропия бромида возрастает у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой (клиренс креатинина 50 мл/мин), СПИРИВУ следует применять только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Данные относительно длительного применения СПИРОВАНИЯ пациентам с почечной недостаточностью отсутствуют (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты должны избегать попадания порошка в глаза. Это может привести к ухудшению закрытоугольной глаукомы, боли или дискомфорта в глазах, временной нечеткости зрения, ощущению появления ореола или цветных пятен перед глазами в комбинации с покраснением глаза в виде гиперемии конъюнктивы или роговицы.
При появлении перечисленных симптомов в любой комбинации следует, пациенты должны прекратить использование тиотропия бромидом и не теряя времени обратиться за специализированной медицинской помощью.
Сухость во рту, которая наблюдается при антихолинергической терапии, может быть в перспективе связана с кариесом.
СПИРОВАНИЕ не следует использовать более одного раза в день.
Препарат содержит 5,5 мг моногидрата лактозы в одной капсуле.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Данные по применению тиотропии беременным женщинам очень ограничены. Доклинические исследования не выявили прямого или опосредованного вредного воздействия, ассоциированного с репродуктивной токсичностью при клинически значимых дозах. Как мера пресечения, следует избегать применения СПИРОВАНИЯ в течение беременности.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли тиотропия бромид в грудное молоко. Несмотря на результаты исследований, проведенных на грызунах, показавших выделение тиотропя бромида в грудное молоко только в малом количестве, применение препарата в период кормления грудью не рекомендовано.
Тиотропия бромид является соединением длительного действия. Решение о том, продолжать/прекращать кормление грудью или продолжать/прекращать применение СПИРОВАНИЯ, следует принимать с учетом преимущества грудного кормления для ребенка и пользы от терапии для женщины.
Фертильность . Не имеет доступных клинических данных о влиянии тиотропии на фертильность. Результаты доклинического изучения тиотропии не показали наличия какого-либо нежелательного влияния на фертильность.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследования влияния на способность управлять автомобилем или другими механизмами не проводились. Появление головокружения, головных болей или нечеткости зрения может повлиять на способность управлять автомобилем или другими механизмами.
Способ применения и дозы.
Лекарственное средство предназначено только для применения ингаляционно.
Рекомендуемая доза СПИРОВАНИЯ – это ингаляция содержимого одной капсулы 1 раз в сутки с помощью ингаляционного устройства ХЕНДИХЕЙЛЕР. Ингаляцию следует производить в одно и то же время суток.
Рекомендуемую дозу не следует превышать.
Капсулы не предназначены для перорального применения, капсулы СПОРЫ нельзя глотать.
Препарат следует применять только с помощью ингаляционного устройства Хендихейлер.
Особые группы
Пациентам пожилого возраста применять СПИРОВА только в рекомендованной врачом дозировке.
Пациентам с почечной недостаточностью следует применять СПИРИВУ согласно рекомендованной врачом дозе. Информация о применении СПИРОВАНИЯ пациентам с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) приведена в разделах «Особенности применения» и «Фармакокинетика».
Пациентам с печеночной недостаточностью можно применять СПИРИВУ согласно рекомендованной врачом дозе (см. раздел «Фармакокинетика»).
Инструкция по применению.
Для обеспечения правильного применения препарата необходимо проинформировать пациента, как использовать ингалятор.
При применении препарата СПИРОВА следует соблюдать рекомендации врача.
Ингаляционное устройство ХЕНДИХЕЙЛЕР было разработано специально для капсул СПИРЫ. Его не следует использовать с другими лекарственными средствами.
Ингаляционное устройство Хендихейлер можно применять в течение одного года, при условии использования его по назначению.
1. Чтобы открыть пылезащитный колпачок, следует нажать кнопку для распыления до упора и отпустить.
2. Открыть пылезащитный колпачок, подняв его вверх.
Затем открыть мундштук, подняв его вверх.
3. Удалить капсулу СПИРОВА из блистера (непосредственно перед применением) и разместить ее на платформе с центральной камерой, как показано на рисунке. Неважно, какой стороной поместить капсулу в камеру (5).
4. Закрыть мундштук плотно до щелчка, оставить пылезащитный колпачок открытым.
5. Держать Хендихейлер мундштуком вверх и нажать кнопку для распыления до упора один раз и отпустить.
Это делает отверстия в оболочке капсулы и позволяет высвободиться при вдыхании.
6. Полностью выдохнуть.
Важно: не выдыхать в мундштук в любом случае.
7. Поднять устройство ХЕНДИХЕЙЛЕР в рот и охватить плотно губами мундштук. Держите голову прямо и вдохнуть медленно и глубоко, но таким образом, чтобы услышать или почувствовать вибрацию капсулы.
Вдыхать пока легкие не наполнятся; затем как можно дольше задержать дыхание и в то же время вынуть мундштук изо рта.
Возобновить дыхание.
Повторить действия, указанные на рисунках 6 и 7 еще один раз для полного стула капсулы.
8.Открыть мундштук снова. Вытащить использованную капсулу и выбросить.
Закрыть мундштук и пылезащитный колпачок для хранения устройства Хендихейлер.
Очистка устройства ХЕНДИХЕЙЛЕР
Чистить устройство Хендихейлера нужно один раз в месяц.
Откройте пылезащитный колпачок и мундштук. Затем открыть основание, приподнимая кнопку для распыления. Промыть весь ингалятор теплой водой для удаления порошка. Тщательно высушить устройство ХЕНДИХЕЙЛЕР, промокая остаток воды бумажной салфеткой и просушивая на воздухе, оставить при этом пылезащитный колпачок, мундштук и основание открытыми. Просушивание на воздухе занимает 24 часа, следовательно, очистку следует начинать сразу после использования, чтобы устройство было готово к следующему применению.
При необходимости мундштук можно очистить снаружи с помощью влажной, но не мокрой ткани.
Раскрытие блистера
А. Отделить полосы блистера, разорвав вдоль перфорации.
B. Раскрыть (непосредственно перед использованием) к надписи «СТОП».
Если случайно была открыта еще одна капсула, ее следует выбросить.
С. Вынуть капсулу
Капсулы СПИРЕНИЯ содержат лишь небольшое количество порошка, таким образом, капсула наполнена частично.
Дети.
Препарат не предназначен для использования детям.
Передозировка .
Высокие дозы СПИРЕНИЯ могут вызвать антихолинергические симптомы.
Однако системные антихолинергические побочные эффекты отсутствовали у здоровых добровольцев после разовой дозы вплоть до 340 мкг тиотропии бромида.
Никаких значительных побочных реакций, кроме сухости во рту, не наблюдалось после 7 дней приема бромида тиотропия до 170 мкг у здоровых добровольцев.
В исследованиях многократной дозировки у пациентов с ХОБЛ применение максимальной суточной дозы 43 мкг тиотропия бромида в течение 4 недель не привело к значительным побочным реакциям.
Острая интоксикация при пероральном применении капсул тиотропия маловероятна из-за низкой пероральной биодоступности.
Побочные реакции.
Многие из перечисленных нежелательных эффектов можно отнести к антихолинергическим свойствам СПИРОВАНИЯ.
Побочные реакции на препарат были определены по данным, полученным из клинических испытаний и спонтанных сообщений в течение послерегистрационного периода. База данных клинических исследований включает 9647 пациентов, применявших тиотропий в 28 плацебо контролируемых клинических испытаниях с периодом лечения от 4 недель до 4 лет.
Частота побочных реакций в соответствии с MedDRA:
очень часто (≥1/10);
часто (≥ 1/100, < 1/10);
нечасто (≥ 1/1000, < 1/100);
одиночные (≥ 1/10000, < 1/1000);
редкие (<1/10000);
неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).
Со стороны обмена веществ :
неизвестно – обезвоживание.
Со стороны центральной нервной системы :
нечасто – головокружение, головная боль, нарушение вкусовых ощущений;
одиночные – бессонница.
Со стороны органов зрения:
нечасто – нечеткость зрения;
одиночные – глаукома, повышение внутриглазного давления.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
нечасто – фибрилляция предсердий;
единичные – суправентрикулярная тахикардия, тахикардия, сердцебиение.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
нечасто – кашель, дисфония, фарингит;
единичные – бронхоспазм, носовые кровотечения, ларингит, синусит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто – сухость во рту;
нечасто – запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кандидоз полости рта и глотки;
единичные – непроходимость кишечника, включающая паралитическую непроходимость кишечника; дисфагия, гингивит, глоссит, стоматит, тошнота;
неизвестно – кариес зубов.
Со стороны иммунной системы, кожи и подкожной клетчатки:
нечасто – сыпь;
единичные – ангионевротический отек, гиперчувствительность (включая аллергические реакции немедленного типа), зуд, крапивница;
неизвестно – сухость кожи, инфекции кожи и образование язв, анафилактические реакции.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани:
неизвестно – отек суставов.
Со стороны мочевыделительной системы:
нечасто – задержка мочи, дизурия;
единичные – инфекция мочевыводящих путей.
Описание отдельных побочных реакций
В контролируемых клинических исследованиях обычно наблюдалась такая антихолинергическая побочная реакция, как сухость во рту, которая отмечалась примерно у 4% пациентов.
В 28 клинических испытаниях сухость во рту привела к прекращению приема препата у 18 из 9647 пациентов (0,2%).
Среди серьезных побочных эффектов – глаукома, запор, непроходимость кишечника, включающая паралитическую непроходимость кишечника и задержку мочи.
Другие особые группы пациентов
Число антихолинергических эффектов может увеличиться с возрастом.
Срок годности. 2 года.
После первого вскрытия полосы блистера использовать в течение 9 дней.
Условия хранения. Хранить при температуре выше 25°С. Защищать от прямых солнечных лучей, тепла и мороза. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 10 капсул с порошком для ингаляций в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.
По 10 капсул с порошком для ингаляций в блистере; по 1 или 3 блистера в комплекте с устройством Хендихейлер в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель.
Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Германия.
Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.
Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм на Рейне, Германия/
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Германия.
Людям с нарушением зрения 