Состав
действующее вещество: такролимус;
1 капсула содержит такролимуса 0,5 мг, 1 мг, 5 мг
Вспомогательные вещества: повидон, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат
оболочка капсул по 0,5 мг желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172)
оболочка капсул по 1 мг желатин, титана диоксид (Е 171)
оболочка капсул по 5 мг желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172).
Лекарственная форма
Капсулы твердые.
Фармакологическая группа
Ингибитор кальциневрина. Такролимус. Код АТХ L04A D02.
Показания
Профилактика отторжения при аллотрансплантации печени, почек или сердца.
Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными средствами.
Противопоказания
Гиперчувствительность к такролимуса (или других макролидов) или к любой из вспомогательных веществ препарата.
Способ применения и дозы
Терапия лекарственным средством Такне требует тщательного контроля персонала, обладающего соответствующей квалификацией и располагает соответствующее оборудование. Это лекарственное средство могут назначать и изменять в курс иммуносупрессивной терапии, только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.
Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена лекарственной формы препарата с немедленным или длительным высвобождением такролимуса опасна. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличение случаев побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии, в связи с клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны соблюдать режим применения одной лекарственной формы такролимуса с соответствующим ежедневным графиком дозирования; при этом изменения в лекарственной форме или режиме применения должны происходить только под наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения», «Побочные эффекты»). После перевода на любую другую альтернативную лекарственную форму необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови и проводить коррекцию дозы для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.
Общая информация.
Дозировка лекарственного средства Такне следует устанавливать в первую очередь на основе клинической оценки риска отторжения и индивидуальной переносимости лекарственного средства, при применении данных мониторинга уровня такролимуса в крови (см. Ниже рекомендации по определению минимальной концентрации в крови). При появлении клинических симптомов отторжения необходимо рассмотреть вопрос о необходимости проведения коррекции режима иммуносупрессивной терапии.
Лекарственное средство Такне можно применять в и внутрь, дозировку можно начинать с перорального приема. В общем применения можно начинать с перорального приема, если нужно, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.
В начальном послеоперационном периоде препарат Такне обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу лекарственного средства Такне можно менять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии.
Способ применения.
Рекомендуется распределить суточную пероральную дозу препарата на два приема (утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу же после изъятия их из блистерной упаковки. Капсулы проглатывают, запивая жидкостью (лучше - водой). Для достижения максимальной абсорбции капсулы следует принимать натощак или по крайней мере за 1:00 до или через 2-3 часа после еды.
Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с пересаженной почкой.
Продолжительность лечения.
Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии ограничено.
Трансплантация печени.
Профилактика отторжения трансплантата - взрослые.
Лечение такролимусом необходимо начинать с дозы 0,1-0,2 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начинать примерно через 12:00 после окончания операции.
Если состояние пациента не позволяет пероральный прием препарата, проводится внутривенная терапия в дозе 0,01-0,05 мг / кг / сут путем непрерывного 24-часового вливания.
Профилактика отторжения трансплантата - дети.
Начальная доза составляет 0,3 мг / кг / сут в два приема (утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет применять препарат перорально, проводят первичную внутривенную терапию такролимусом в дозе 0,05 мг / кг / сут путем непрерывного 24-часового вливания.
Поддерживающая терапия у взрослых и детей
Во время поддерживающей терапии дозу такролимуса, как правило, снижают. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив такролимус в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение отторжения у взрослых и детей
Для лечения отторжения применяют более высокие дозы такролимуса вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител. Если наблюдаются признаки токсичности, может возникнуть необходимость в снижении дозы такролимуса.
При переводе пациентов на терапию такролимусом рекомендуются те же начальные пероральные дозы, как и при первичной иммуносупрессии.
При переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Такне см. информацию ниже «Особые популяции», «Конверсия (переход) с циклоспорина на такролимус».
Трансплантация почек.
Профилактика отторжения трансплантата - взрослые.
Терапию такролимусом начинают с дозы 0,2-0,3 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 24 часов после окончания операции.
Если клиническое состояние пациента не позволяет принять дозу внутрь, проводят первичную внутривенную терапию такролимусом в дозировке 0,05-0,1 мг / кг / сут путем непрерывного 24-часового вливания.
Профилактика отторжения трансплантата - дети.
Терапию такролимусом начинают с дозы 0,3 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утренний и вечерний). Если клиническое состояние пациента не позволяет принять дозу перорально, первичную дозу такролимуса 0,075-0,100 мг / кг / сут вводят путем непрерывного 24-часового вливания.
Поддерживающая терапия у взрослых и детей
Во время поддерживающей терапии дозу такролимуса, как правило, снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив такролимус как базовый компонент двойной терапии.
Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и вызвать необходимость дополнительного коррекции дозы.
Лечение отторжения у взрослых и детей
Для лечения отторжения применяют более высокие дозы такролимуса вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител. Если наблюдаются признаки токсичности, может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата.
При переводе пациентов на терапию такролимусом рекомендуются те же начальные пероральные дозы, как и при первичной иммуносупрессии.
При переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Такне см. информацию ниже «Особые популяции», «Конверсия (переход) с циклоспорина на такролимус».
Трансплантация сердца.
Профилактика отторжения трансплантата - взрослые.
Такролимус можно применять вместе с индукцией антителами (с учетом отложенного начала терапии такролимусом) или без назначения антител у клинически стабильных больных.
После индукции антителами пероральную терапию такролимусом начинают с дозы 0,075 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 5 суток после завершения операции, как только клиническое состояние больного стабилизируется. Если клиническое состояние пациента не позволяет принять дозу внутрь, проводят первичную внутривенную терапию такролимусом в дозировке 0,01-0,02 мг / кг / сут путем непрерывного 24-часового вливания.
Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинают течение 12:00 после трансплантации. Такой вариант терапии подходит для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов (например, нарушение функции почек). В этом случае такролимус в начальной пероральной дозе 2-4 мг / сут комбинируется с микофенолата микофенолатом и кортикостероидами или сиролимус и кортикостероидами.
Профилактика отторжения трансплантата - дети.
После трансплантации сердца у детей такролимус можно применять как вместе с индукцией антителами, так и самостоятельно.
В случаях, когда индукция антителами не проводится, внутривенную первичную терапию такролимусом рекомендуется начинать с дозы 0,03-0,05 мг / кг / сут путем непрерывного 24-часового вливания для достижения концентрации такролимуса в цельной крови на уровне 15-25 нг / мл. При возможности пациент переводится на пероральный прием препарата. Начальная доза пероральной терапии составляет 0,3 мг / кг / сут, которую назначают через 8-12 часов с момента прекращения инфузии.
После индукции антителами, пероральную терапию такролимусом начинают с дозы 0,1-0,3 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером).
Поддерживающая терапия у взрослых и детей
Во время поддерживающей терапии дозу такролимуса, как правило, снижают.
Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и вызвать необходимость дополнительного коррекции дозы.
Лечение отторжения - взрослые и дети.
Для лечения отторжения применяют более высокие дозы такролимуса вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител.
При переводе взрослых пациентов на терапию такролимусом первичную перорально дозу 0,15 мг / кг / сут распределяют на два приема (утром и вечером).
При переводе детей на терапию такролимусом первичную перорально дозу 0,2-0,3 мг / кг / сут распределяют на два приема (утром и вечером).
Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Такне изложена в разделах «Особенности применения»: коррекция дозы препарата в особых пациентов; переход по терапии циклоспорином.
Лечение отторжения - трансплантация других органов.
Рекомендуемые дозы при трансплантации легких, поджелудочной железы и кишечника основаны на ограниченных данных проспективных клинических исследований. Для лечения пациентов с трансплантацией легких дозирования лекарственного средства Такне следует начинать с 0,1-0,15 мг / кг / сут, для пациентов с трансплантацией поджелудочной железы дозирования лекарственного средства Такне начинать с 0,2 мг / кг / сут и при трансплантации поджелудочной железы дозирования начинать с дозы 0,3 мг / кг / сут.
особые популяции
печеночная недостаточность
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы такролимуса.
почечная недостаточность
Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг функции почек (включая показатели концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза).
Пациенты пожилого возраста
Свидетельство о том, что у пациентов пожилого возраста необходимы особые дозы, отсутствуют.
Конверсия (переход) с циклоспорина на такролимус
Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на лекарственные средства с базовой терапией такролимусом (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терапию лекарственным средством Такне необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови. На практике терапия лекарственным средством Такне начинается через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, так как возможно влияние на клиренс циклоспорина в крови.
Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в неразведенной крови.
Выбор дозы препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально.
С целью оптимизации дозирования используется для определения концентрации такролимуса в неразведенной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных по концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями проводят с осторожностью и на основании знаний и понимания метода оценки, который применялся. В современной медицинской практике для определения концентрации такролимуса в неразведенной крови используют иммунные методы.
В раннем периоде после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в неразведенной крови. При пероральном приеме минимальные уровни такролимуса в неразведенной крови следует контролировать каждые 12:00 непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Поскольку препарат Такне является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно 2 раза в неделю в течение раннего посттрансплантационного периода, и затем периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в неразведенной крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Результаты клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг / мл. Интерпретируя данные по концентрации препарата в неразведенной крови, важно оценить клиническое состояние пациента.
В клинической практике в течение раннего периода после трансплантации минимальные уровни препарата в неразведенной крови обычно колебались в пределах 5-20 нг / мл после трансплантации печени и 10-20 нг / мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, при поддерживающей терапии после трансплантации печени, почек и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг / мл.
Дети. В общем для достижения соответствующих уровней препарата в крови детям, как правило, требуются дозы в 1,5-2 раза выше, чем взрослым.
Побочные реакции
В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль явлений побочных реакций иммунодепрессантов точно установить сложно.
Большинство явлений побочных реакций, приведенных ниже, обратимы и / или исчезают при снижении дозы.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, ишемические коронарные расстройства, тахикардия, кровотечения, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия, желудочковая аритмия и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярная аритмия, тахикардия, отклонения в параметрах ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса, инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок, перикардиальный выпот, отклонения в параметрах Эхокардиограммы.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонения в показателях анализа эритроцитов, коагулопатия, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.
Со стороны нервной системы: головная боль, тремор, судороги, нарушение сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушения почерка, расстройства нервной системы, кома, кровоизлияние в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия, гипертонус, миастения.
Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, фотофобия, нарушения со стороны глаз, катаракта, слепота.
Со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах, снижение слуха, нейросенсорная глухота, нарушение слуха.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит, дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, астма, острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и перфорации, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и язвы слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечный и боль в животе, симптомы диспепсии, запор, метеоризм, ощущение вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка, частичная непроходимость (субилеус), панкреатические псевдокисты.
Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры, анурия, гемолитический уремический синдром, нефропатия, геморрагический цистит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, сыпь, алопеция, акне, повышенное потоотделение, дерматит, фотосенсибилизация, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине, расстройства со стороны суставов.
Со стороны эндокринной системы: гирсутизм.
Расстройства метаболизма и пищеварения: гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие электролитные нарушения, обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.
Инфекции и инвазии: на фоне терапии такролимусом, как и другими мощными иммунодепрессантами, часто повышается риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Вероятное ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных болезней. Возможно возникновение как локальных, так и системных инфекций. У пациентов, получавших иммунодепрессанты, в том числе такролимус, отмечены случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом.
Травмы, отравления и процедурные осложнения: первичная дисфункция трансплантата.
Известны случаи медицинских ошибок, в частности случайного, непреднамеренного или бесконтрольного перевода пациента из одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированного) на другую. Иногда это вызывало отторжение трансплантата (частоту нельзя установить исходя из имеющихся данных).
Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования: у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественные, так и о злокачественные новообразования, в том числе вирус Эпштейна-Барра (EBV) - ассоциированные лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования кожи.
Общие нарушения и осложнения : астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушение терморегуляции, полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушение восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела, жажда, потеря равновесия (падение), сжимающая боль в грудной клетке, язвы, снижение подвижности, увеличение массы жировой ткани.
Со стороны иммунной системы: у пациентов, получавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. Раздел «Особенности применения»).
Гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов, нарушение функции печени, застой желчи и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит, тромбоз печеночной артерии, венооклюзийна болезнь печени, печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: дисменорея, маточное кровотечение.
Психические расстройства: бессонница, тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства, психотические расстройства.
Передозировка
Клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечено несколько случаев случайной передозировки препарата, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекционные заболевания, крапивница, летаргия, повышение уровня азота мочевины крови и концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение уровня аланинаминотрансферазы.
Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки проводят стандартные поддерживающие процедуры и симптоматическое лечение.
В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимости в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови, можно предположить, что использование диализа при передозировке такролимуса не будет эффективным. У отдельных больных с очень высокими уровнями препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снизив токсические концентрации препарата. В случае развития интоксикации после перорального приема препарата может помочь промывание желудка и / или прием адсорбентов (таких как активированный уголь), если эти меры приняты через небольшое время после передозировки.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Известно, что такролимус может проникать через плаценту. Ограниченное использование препарата беременным реципиентам трансплантатов не выявило повышенного риска негативного влияния на ход или результаты беременности, в отличие от других иммуносупрессивных средств. Однако, сообщалось о случаях спонтанного аборта. Применение такролимуса в период беременности возможно в случае, когда отсутствует безопаснее альтернатива и возможная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности обратить внимание на функцию почек). Существует риск преждевременных родов (
Фертильность. У крыс отмечался негативное влияние такролимуса на мужскую фертильность, отмечались снижение количества сперматозоидов и их подвижность.
Кормления грудью. Согласно клиническим данным, такролимус проникает в грудное молоко. Поскольку нельзя исключать негативное влияние на новорожденного, женщины, принимающие такролимус, должны прекратить кормление грудью.
Дети
Для достижения соответствующих уровней препарата в крови детям, как правило, требуются дозы в 1,5-2 раза выше, чем взрослым.
Особенности применения
Известны случаи медицинских ошибок, включая случайное, непреднамеренное или бесконтрольное перевода пациента из одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированного) на другую. Это вызвало серьезные побочные эффекты, включая отторжение трансплантата, или другие побочные эффекты, которые могут быть результатом недостаточного или избыточного влияния такролимуса. Следует применять пациентам одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим режимом суточного дозирования; изменения лекарственной формы или режима должны проводиться только под тщательным контролем опытных трансплантологов.
В начальный период после трансплантации необходимо осуществлять постоянный мониторинг таких параметров, как: артериальное давление, ЭКГ, неврологический и визуальный статус, уровень глюкозы в крови натощак, электролиты (особенно калий), показатели функции печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определения белков в плазме крови. При обнаружении клинически значимых изменений следует рассмотреть целесообразность корректировки иммуносупрессивного режима.
При применении в комбинации с такролимусом препаратов, которые могут вступать с ним во взаимодействие, в частности мощных ингибиторов CYP3A4 (например кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторов CYP3A4 (например рифампицин, рифабутин) при необходимости проводят мониторинг уровня такролимуса в крови для корректировки его дозы с целью поддержания одинаковой степени действия препарата.
Из-за риска возникновения взаимодействия, которая может привести к снижению концентрации такролимуса в крови и ослабления его терапевтического действия, не рекомендуется одновременное применение лекарственных средств, содержащих зверобой (Hypericum perforatum) .
Необходимо избегать одновременного применения такролимуса и циклоспорина. Больные, которым к терапии такролимусом применяли циклоспорин, должны находиться под тщательным наблюдением врача.
Следует избегать применения больших доз калия или калийсберегающих мочегонных препаратов. Использование такролимуса в комбинации с некоторыми препаратами, которые имеют нефротоксические или нейротоксические свойства, повышает риск проявления упомянутых свойств.
Вакцинация.
Иммунодепрессанты могут влиять на реакцию организма на вакцинацию, поэтому эффективность вакцин во время лечения такролимусом может снижаться. Следует избегать введения живых ослабленных вакцин.
Желудочно-кишечные расстройства.
У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о желудочно-кишечные перфорации. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медико важным осложнением, которое может привести к состоянию, загрожуюе жизни или серьезного состояния. Следует немедленно при появлении подозреваемых проявлений или симптомов назначить адекватное лечение.
Через вероятность существенного изменения уровня такролимуса в крови во время диареи в этот период рекомендуется проводить дополнительное определение концентрации такролимуса в организме пациента.
Со стороны сердца.
В отдельных случаях у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались гипертрофия желудочка или гипертрофия межжелудочковой перегородки сердца, регистрировались как кардиомиопатии. В большинстве случаев эти проявления были обратимыми и развивались преимущественно у детей с минимальными концентрациями такролимуса в крови, которые были значительно выше рекомендованных максимальные уровни. Отмечено также другие факторы, которые повышают риск развития вышеуказанных клинических состояний, среди которых: ранее перенесенные заболевания сердца, прием кортикостероидов, гипертензия, дисфункции почек или печени, инфекции, избыток жидкости в организме и отеки.
Итак, пациенты с наличием указанных факторов, в том числе дети и больные, получающие мощную иммуносупрессивную терапию, должны находиться под постоянным наблюдением, который предусматривает использование таких процедур, как эхокардиография или электрокардиограмма до и после трансплантации (например сначала через 3 месяца, а потом через 9 -12 месяцев). В случае развития указанных расстройств следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы такролимуса или о переходе на другой иммунодепрессанты.
Такролимус может вызвать удлинение интервала QT без признаков нарушений ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия). При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или подозрением на это состояние следует быть особенно осторожными.
Лимфопролиферативными расстройства и злокачественные образования.
У пациентов, которые лечились такролимусом, возможно развитие лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV). При переводе на терапию такролимусом пациенты не должны одновременно получать антилимфоцитарной лечения. В младенцев (до 2 лет) с негативным капсидного антигеном вируса Эпштейна-Барр (EBV-VCA) отмечено повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Поэтому этой категории пациентов до начала применения такролимуса необходимо провести серологическое исследование на EBV-VCA. Во время лечения рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная EBV ПЦР может сохраняться в течение нескольких месяцев и сама по себе не является подтверждением наличия лимфопролиферативного заболевания или лимфомы.
Так же, как и при применении других мощных иммуносупрессивных препаратов, риск развития вторичного рака неизвестен.
Как и при применении других иммуносупрессивных препаратов, из-за риска развития злокачественных изменений на коже следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высокой степенью защиты.
Оппортунистические инфекции.
Пациенты, которые применяют иммуносупрессивную терапию, включая такролимус, имеют повышенный риск развития инфекционных заболеваний (бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных). Среди этих инфекций отмечают нефропатию, ассоциированную с ВК-вирусом, а также ассоциированную с JC-вирусом прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатией (ПМЛ).
Такие инфекции чаще всего связаны с глубоким угнетением иммунной системы и могут вызывать тяжелые или летальный исход, что необходимо принимать во внимание при установлении дифференциального диагноза у пациентов с нарушением функции почек или неврологическими симптомами на фоне иммуносупрессивной терапии.
Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (PVC). Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорид.
Такролимус нельзя применять как препарат первой линии при трансплантации костного мозга между HLA-совместимыми сибсами.
Синдром оборотной постериорнои энцефалопатии.
Имеются сообщения о возникновении у пациентов, получающих лечение такролимусом, синдрома обратной задней энцефалопатии. Если на фоне терапии такролимусом у пациента наблюдаются симптомы, характерные для синдрома обратной задней энцефалопатии, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушение зрения, проводят радиологическое исследование (МРТ - магнитно-резонансную томографию). При подтверждении диагноза рекомендуется установить надлежащий контроль артериального давления и судом и немедленно прекратить системный прием такролимуса. У большинства пациентов происходит полная нормализация состояния после применения соответствующих мер.
Случаи истинной эритроцитарной аплазии.
У пациентов, получавших такролимус, сообщались случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех пациентов сообщалось факторы риска IEA, такие как инфекция парвовируса В19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с IEA.
Особые категории пациентов.
Опыт применения препарата пациентам неевропеоиднои расы и больным с высоким иммунологическим риском (например ретрансплантации, признаки тест-антигенов антител, (PRA)) ограничен.
Из-за наличия в составе препарата лактозы не следует применять Такне пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства. Это влияние может усиливаться при одновременном применении с алкоголем. Влияние такролимуса на способность управлять транспортными средствами и механизмами не изучали, пациентам не следует управлять автомобилем или работать с механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Метаболические взаимодействия. Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохрома Р4503A4 изоэнзимом (CYP3A4). Сопутствующий прием лекарственных или растительных препаратов, ингибирующих или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и таким образом уменьшить или повысить уровень такролимуса в крови.
При одновременном применении веществ, которые могут изменять метаболизм CYP3A4, строго рекомендуется внимательно следить за уровнем такролимуса в крови, а также удлинением интервала QT (ЭКГ), контролировать функцию почек и другие побочные эффекты, и соответственно, при необходимости, прервать или изменить дозу такролимуса для поддержки эквивалентной экспозиции такролимуса (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Ингибиторы метаболизма. Для следующих лекарственных средств клинически показана возможность увеличения уровня такролимуса в крови.
Сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми лекарственными средствами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол, макролидных антибиотиков эритромицин, ингибиторами ВИЧ протеазы (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторами протеазы HCV (например, телапревир, боцепревир). Одновременное использование этих веществ может вызвать необходимость уменьшать дозы такролимуса почти у всех пациентов.
Слабые взаимодействия наблюдались с клотримазолом, кларитромицином, Джозамицин, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиола, омепразолом и нефазодоном и лекарственных средств, содержащих экстракт лимонника ( Schisandra sphenanthera ), известную как южная магнолия виноградной лозы или южная ягода с пятью вкусами.
В исследованиях иn vitro следующие вещества были выделены в качестве потенциальных ингибиторов метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, тролеандомицин.
Грейпфрутовый сок, как сообщается, может увеличить уровень такролимуса в крови, поэтому следует избегать его применения.
Лансопразол и циклоспорин могут ингибировать процесс CYP3A4-опосредованного метаболизма такролимуса и тем самым увеличить показатели концентрации такролимуса в крови.
Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможные взаимодействия с другими препаратами, которые являются высокоафинными к белкам крови (например нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).
Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системное воздействие такролимуса, включают взаимодействия с прокинетическим лекарственным средством метоклопрамидом, с циметидином и магний-алюминий-гидроксидом.
Индукторы метаболизма. На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут уменьшить следующие препараты:
сильные взаимодействия наблюдались рифампицин, фенитоин, лекарственных средств на основе зверобоя; при этом может потребоваться увеличение дозы такролимуса почти у всех больных. Клинически значимые взаимодействия наблюдались также с фенобарбиталом. Поддерживающие дозы кортикостероидов пожмут концентрацию такролимуса в крови.
Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови. Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрации такролимуса в крови.
Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств.
Такролимус - известный ингибитор CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.
Период полувыведения циклоспорина продолжается, когда одновременно применяется такролимус. Кроме того, может иметь место синергический эффект / дополнительный нефротоксический влияние. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см.раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Для такролимуса было показано, что данный препарат может вызвать повышение уровня фенитоина в крови.
Поскольку такролимус может уменьшить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особое внимание и осторожность при принятии решения о методах контрацепции.
В настоящее время накоплены недостаточные знания о взаимодействии между такролимусом и статинов. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов в значительной степени не изменяется при одновременном применении с такролимусом.
Исследования на животных показали, что такролимус может потенциально уменьшить клиренс и увеличить период полураспада пентобарбитала и феназона.
Другие взаимодействия, приводящие к клинически вредных последствий ..
Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, для которых установлена нефротоксическое или нейротоксическое действие может увеличить эти эффекты (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметазол-триметоприм, НПВП, ганцикловир или ацикловир).
Отмечается повышенная нефротоксичность после применения амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом.
Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может увеличить проявления уже существующей гиперкалиемии, следует избегать повышенного потребления калия или применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон) (см. Раздел «Особенности применения»).
Иммунодепрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, поэтому эффект от проведения вакцинации при лечении такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. Раздел «Особенности применения»).
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. На молекулярном уровне действие такролимуса обусловлено связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрина и ингибирует его, что приводит к кальций-ингибирование Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращая транскрипцию дискретной группы цитокиновых генов.
Такролимус - высокоактивный иммуносупрессивным препарат, доказано лабораторными и клиническими исследованиями.
В частности, такролимус подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата. Такролимус сдерживает активацию Т-клеток и пролиферацию В-клеток, зависимую от Т-хелперов, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и гамма-интерферон) и экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Фармакокинетика.
Абсорбция . Основным местом абсорбции является верхний отдел желудочно-кишечного тракта. При пероральном приеме капсул такролимуса максимальная концентрация ( mах ) в крови наблюдается примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат неотрывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции.
Среднее значение биодоступности такролимуса находится в диапазоне 20-25%.
После перорального применения (0,3 мг / кг / сут) препарата у пациентов с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации такролимуса устанавливались в течение 3 суток. Такролимус в дозе 0,5 мг, 1 мг и 5 мг в форме твердых капсул при его использовании у здоровых добровольцев показал свою биоэквивалентность при условии применения соответствующей дозы.
Скорость и степень абсорбции такролимуса увеличивается при его приеме натощак. Одновременный прием пищи, особенно с высоким содержанием жиров, снижает скорость и степень абсорбции такролимуса. Пища, богатая углеводами, имеет несколько меньшее влияние на абсорбцию такролимуса.
У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса снижалась при пероральном применении препарата после еды с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации Сmах (50%) и увеличение tmах (173%) в неразведенной крови.
В исследовании пациентов с трансплантатом почек в стабильном состоянии при пероральном применении такролимуса сразу после стандартного легкого завтрака влияние на пероральную биодоступность менее выражен. Было отмечено снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (2-12%) и максимальной концентрации Сmах (15-38%) и увеличение tmах (38-80%) в неразведенной крови.
Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.
Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния. В связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь адекватно оценить системное воздействие препарата.
Распределение и экскреция. Распределение такролимуса после его введения двухфазное. В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами, при этом соотношение распределения цельная кровь плазменная концентрация составляет 20: 1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками, преимущественно с альбумином и α-1-кислым гликопротеином.
Такролимус экстенсивно распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови составляет в среднем 47,6 л.
Такролимус - препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрациям препарата в неразведенной крови, составляет 2,25 л / час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра составили 4,1 л / час и 6,7 л / час и 3,9 л / час соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. Следует принять во внимание такие факторы, которые приводят к повышенному клиренсу: низкий уровень гематокрита и белка (приводят к повышению уровня несвязанной фракции такролимуса) или повышение метаболизма вследствие приема кортикостероидов.
Период полувыведения такролимуса является продолжительным и переменным. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11,7 часа и 12,4 часа соответственно по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки.
Метаболизм и биотрансформация. Такролимус в значительной степени метаболизируется в печени, преимущественным образом печеночным микросомальным цитохрома Р450-3A4. Кроме этого происходит интенсивный метаболизм такролимуса в стенках кишечника.
Выявлено несколько метаболитов. При изучении in vitro было установлено, что только один из них имеет иммуносупрессивную активность, сходную с таковой в такролимуса. Другие метаболиты обладают слабой иммуносупрессивную действие или не имеют ее вообще. В системном кровотоке присутствует только один из неактивных метаболитов в небольшой концентрации. Итак метаболиты не влияют на фармакологическую активность такролимуса.
Экскреция.
После внутривенного и перорального введения 14С-меченого изотопа такролимуса установлено, что основная доля меченого препарата выводится с калом. Примерно 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что он практически полностью метаболизируется до вывода из организма и основным путем элиминации является желчь.
Основные физико-химические свойства
капсулы 0,5 мг корпус и крышка твердой капсулы цвета слоновой кости, содержимое - белый порошок капсулы 1 мг корпус и крышка твердой капсулы белого цвета, содержимое - белый порошок капсулы 5 мг корпус и крышка твердой капсулы красного цвета, содержимое - белый порошок.
Срок годности
2 года. После вскрытия пакета хранить не более 1 года.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 ° С в оригинальной упаковке для защиты от влаги и света. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 10 капсул в блистере, по 5 блистеров в герметичной упаковке вместе с влагопоглощающим пакетиком в коробке.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
Лабораториез Цинфа С.А.
Местонахождение
Ронцесваллес Авеню с / н. 31699 Оллоки (Наварра), Испания.
Олаз Чипи, 10 полигонах Арета, 31620 Хуари (Наварра), Испания.
Людям с нарушением зрения 