действующее вещество : tamoxifen citrate;
1 таблетка содержит 30,4 мг тамоксифена цитрата (что эквивалентно 20 мг тамоксифена)
вспомогательные вещества : лактоза, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
Таблетки.
Основные физико-химические свойства: почти белого цвета, круглые таблетки с насечкой с одной стороны.
Антагонисты гормонов и аналогичные препараты. Антиэстрогеновые средства. Код АТХ L02B A01.
Фармакодинамика.
Тамоксифен является мощным нестероидным антагонистом эстрогенов. Он также может иметь частичные или полные агонистические свойства, в зависимости от тканей организма и вида животных. У человека наблюдается преимущественно антиэстрогенный эффект, который объясняется связыванием тамоксифена с гормонзвьязувальним доменом рецептора эстрогенов и блокировкой действия эстрадиола.
Фармакокинетика.
При пероральном применении тамоксифен быстро абсорбируется. Максимальная концентрация тамоксифена в плазме крови достигается через 4-7 часов после приема, а равновесная концентрация - после 4-6 недель терапии. После однократного приема тамоксифена в виде раствора максимальная концентрация тамоксифена в плазме крови у добровольцев составляла 42 мкг / л, а концентрация метаболита N-дезметилтамоксифена - 12 мкг / л. Период полувыведения тамоксифена и его метаболита составляли соответственно 4 и 9 суток. Соотношение концентраций N-дезметилтамоксифена и тамоксифена в крови постепенно увеличивается примерно с 20% после приема первой дозы до 200% в равновесном состоянии, вероятно, вследствие длительного периода полувыведения метаболита. При терапии тамоксифеном в дозе
20 мг 2 раза в сутки средняя равновесная концентрация тамоксифена в плазме крови больных составляла 310 мкг / л (диапазон 164-494 мкг / л), а N-дезметилтамоксифена - 481 мкг / л (диапазон 300-851 мкг / л).
При терапии тамоксифеном в дозе 40 мг / сут концентрации тамоксифена и N-дезметилтамоксифена в тканях опухолей составляли соответственно 5,4-117 (в среднем 25,1) нг / мг белка и 7,8-210 (в среднем 52) нг / мг белка. Концентрации тамоксифена и N-дезметилтамоксифена в плазме крови составляли соответственно 27-520 (в среднем 300) нг / мл и 210-761 (в среднем 462) нг / мл. Более 99% тамоксифена связывается с белками плазмы крови.
В человеческом организме тамоксифен метаболизируется в печени и выводится преимущественно с желчью. Экскреция исходного соединения и мочой очень незначительна. Главным путем метаболической трансформации тамоксифена у человека есть деметилирования с образованием активного метаболита N-дезметилтамоксифена, а затем N-деметилирования с образованием N-дездиметиловый метаболита.
Процесс элиминации тамоксифена имеет двухфазный характер. У женщин период полувыведения в начальной фазе составляет от 7 до 14 часов, а в терминальной фазе - около 7 суток. Период полувыведения N-дезметилтамоксифена составляет примерно 14 дней.
Клинический ответ на терапию наблюдается при концентрации тамоксифена в плазме крови более 70 мкг / л.
Особенности фармакокинетики тамоксифена и его основных метаболитов у больных пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции печени, а также при приеме натощак и после еды, видимо, не изучались.
Тамоксифен «Эбеве» можно применять в сочетании с химиотерапевтическими средствами и лучевой терапией.
При применении тамоксифена в сочетании с другими гормональными препаратами, содержащими эстрогены, возможно снижение эффективности обоих лекарственных средств (в том числе ненадежный контрацептивный эффект соответствующих препаратов).
В случае одновременного использования тамоксифена и ингибитора ароматазы летрозола, плазменные концентрации летрозола уменьшились на 37%. Одновременное использование тамоксифена и ингибиторов ароматазы при адъювантной терапии не показали повышение эффективности по сравнению с применением одного только тамоксифена.
Тамоксифен может усиливать действие антикоагулянтов кумаринового ряда (заметно увеличивать протромбиновое время).
При комбинированном применении тамоксифена и ингибиторов агрегации тромбоцитов может усиливаться тенденция к кровотечениям при возможной тромбоцитопенической фазы. Рекомендуется тщательно контролировать коагулограммы.
Сообщалось об увеличении частоты тромбоэмболических событий при терапии тамоксифеном в сочетании с другими цитотоксическими препаратами.
При одновременном применении бромокриптином повышаются концентрации тамоксифена и его активного метаболита N-дезметилтамоксифена в сыворотке крови.
Препараты, ингибирующие цитохром CYP2D6, снижают на 65-75% уровень концентрации ендоксифену, активного метаболита тамоксифена, что приводит к снижению эффективности его терапевтического действия. В ходе отдельных исследований при одновременном применении с некоторыми антидепрессантами - селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, пароксетином) - отмечалось снижение эффективности тамоксифена. Поэтому, по возможности, следует избегать применения мощных ингибиторов цитохрома CYP2D6 (таких как пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцета или бупропион).
При комбинированной терапии тамоксифеном с цитотоксическими агентами увеличивается риск развития тромбоэмболических явлений.
При применении анастразол в период лечения тамоксифеном не наблюдалось усиления эффективности по сравнению с терапией одним только тамоксифеном.
Основным известным путем метаболизма тамоксифена у человека есть деметилирования, вызванное энзимами CYP3A4. В литературе сообщалось о фармакокинетическом взаимодействии с индуктором CYP3A4 рифампицином, в результате которой происходит снижение уровня тамоксифена в плазме крови.
Больные с эстроген-рецептор-положительными опухолями и пациентки в постменопаузе лучше отвечают на терапию тамоксифеном.
Тамоксифен следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени или почек, сахарным диабетом, тромбоэмболические заболевания в анамнезе, а также офтальмологическими нарушениями.
У женщин предклимактерическому возраста, применяют тамоксифен для лечения рака молочной железы, возможно прекращение менструаций.
Сообщалось о повышенной частоте развития изменений в эндометрии, включая гиперплазию, полипы, рак и саркому матки (преимущественно злокачественные мюллеровский смешанные опухоли) у больных, лечившихся тамоксифеном. Частота и характер этих изменений свидетельствуют о том, что они могут быть вызваны эстрогенной действием тамоксифена.
Перед началом лечения, а также каждые 6 месяцев в дальнейшем пациентки должны проходить гинекологическое обследование. При появлении каких-либо необычных симптомов (в частности аномальных вагинальных кровотечений, нарушений менструального цикла, вагинальных выделений, боли или чувство давления в области таза) необходимо немедленно провести тщательное обследование.
Необходимо внимательно следить за признаками возможного развития гиперплазии эндометрия у больных, принимающих тамоксифен для профилактики рака молочной железы. В случае развития атипичной гиперплазии эндометрия тамоксифен отменяют, назначают соответствующее лечение и оценивают целесообразность проведения гистерэктомии для продолжения терапии тамоксифеном.
Во время клинических исследований после лечения тамоксифеном рака молочной железы были отмечены случаи развития других первичных опухолей, локализованных не в эндометрии или противоположной молочной железе. Причинная взаимосвязь этих событий не установлен и клиническая значимость этих наблюдений остается неясной.
Сообщалось о нарушении зрения, в частности снижение остроты зрения, помутнение роговицы, развитие катаракты и ретинопатии у пациентов, принимавших тамоксифен. Поэтому до начала терапии и периодически в процессе лечения тамоксифеном рекомендуется проводить офтальмологическое обследование с целью раннего выявления поражений роговицы или сетчатки, которые могут быть обратимыми в случае своевременного прекращения лечения препаратом.
При наличии у пациента заболеваний печени в анамнезе необходимо тщательно контролировать функцию печени. У всех больных необходимо периодически определять количество форменных элементов крови (особенно тромбоцитов), показатели функции печени и почек, а также уровни кальция и глюкозы в сыворотке крови. С целью раннего выявления возможных метастазов рекомендуется периодически проводить рентгенологические исследования легких и костей, а также ультразвуковое исследование печени.
Рекомендуется периодически контролировать количество форменных элементов крови, в том числе тромбоцитов, показатели функции печени и уровень кальция в сыворотке крови.
Из печатных источников известно, что у пациентов с недостаточной скоростью метаболической биотрансформации с участием цитохрома CYP2D6 отмечается низкий уровень ендоксифену, одного из важнейших активных метаболитов тамоксифена. Одновременное применение препаратов, ингибирующих цитохром CYP2D6, может привести к снижению концентрации активного метаболита ендоксифену. Соответственно, если возможно, во время терапии тамоксифеном следует избегать применения мощных ингибиторов цитохрома CYP2D6 (таких как пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцета или бупропион).
При лечении тамоксифеном увеличивается риск развития венозной тромбоэмболии. Такой риск возрастает у пациентов с высокой степенью ожирения, с увеличением возраста, при сопутствующей химиотерапии и при наличии других факторов развития тромбоэмболических явлений. Для некоторых пациентов, больных раком молочной железы, в которых обнаружено несколько факторов риска развития венозной тромбоэмболии, следует рассмотреть возможность назначения длительного лечения антикоагулянтами. Если у пациента выявлено венозную тромбоэмболию, необходимо немедленно прекратить лечение тамоксифеном и начать антитромбоцитарные терапию. Не следует применять тамоксифен для лечения пациентов, у которых в прошлом были зафиксированы случаи тромбоэмболических явлений.
Влияние пищи на абсорбцию тамоксифена не изучали. Однако маловероятно, что прием пищи может влиять на равновесные фармакокинетические показатели тамоксифена.
Препарат содержит лактозу, что надо учитывать больным с непереносимостью лактозы и галактозы.
Тамоксифен «Эбеве» противопоказан к применению в период беременности и кормления грудью. Сообщалось о единичных случаях спонтанных абортов и врожденных пороков развития у детей, матери которых принимали тамоксифен в период беременности, однако причинная взаимосвязь этих событий не установлен.
До начала терапии тамоксифеном необходимо убедиться, что пациентка не беременна. Больные репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время и в течение не менее 3 месяцев после окончания лечения тамоксифеном «Эбеве». Учитывая возможность взаимодействия, гормональные противозачаточные средства применять нельзя.
Тамоксифен в дозе 20 мг 2 раза в сутки подавляет лактацию у женщин, не восстанавливается даже после окончания терапии. Неизвестно, проникает тамоксифен в грудное молоко, поэтому рекомендуется отказаться от кормления грудью в период лечения этим препаратом.
Влияние тамоксифена на скорость реакции при управлении автотранспортом и использовании других механизмов маловероятно. Однако во время лечения тамоксифеном сообщалось об истощении, сонливость и ухудшение остроты зрения. Пациентам, у которых наблюдаются указанные симптомы, следует быть осторожными во время управления автотранспортом и использования других механизмов.
Рекомендуемая суточная доза тамоксифена для взрослых составляет 20 мг. В случае распространенного рака дозы могут быть увеличены до 30 мг или 40 мг в сутки.
Максимальная суточная доза тамоксифена составляет 40 мг. Объективный терапевтический эффект обычно отмечается после 4-10 нед лечения, однако при наличии метастазов в костях положительный эффект может достигаться только после нескольких месяцев терапии.
Таблетки глотают не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости.
В случае назначения двух или более таблеток тамоксифена «Эбеве» в сутки их можно принимать за один или два приема.
Продолжительность лечения зависит от тяжести течения болезни. Обычно лечение является длительным.
Лечение особых групп пациентов
Для пожилых больных, а также пациентов с нарушениями функции печени или почек коррекция доз не требуется.
Рекомендации по лечению тамоксифеном детей до сих пор не разработаны.
Симптомы передозировки.
Тамоксифен в высоких дозах вызывал эстрогенные эффекты у животных. В теории ожидается, что передозировка вызывает усиление анти-эстрогенных побочных эффектов.
Случаи острой передозировки у человека не отмечено. О передозировке у людей известно мало. При дозах 160 мг / м 2 и более возникали изменения ЭКГ (продлено время QT), а при дозах 300 мг / м 2 ежедневно - нейротоксичность (тремор, гиперрефлексия, неустойчивая походка и вертиго).
Терапевтические меры в случае передозировки.
Специального антидота не существует. При передозировке проводят симптоматическое лечение.
Большинство из указанных ниже побочных эффектов являются обратимыми, часто они проходят после снижения доз.
Инфекции и инвазии.
Буллезный пемфигоид.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы).
Отмечено случаи обострения заболевания. У небольшого числа больных с метастазами в костях в начале терапии тамоксифеном развивается гиперкальциемия. В этот начальный период может усиливаться боль в костях и опухоли, а также увеличиваться эритема вокруг поражений кожи, что является свидетельством реакции на терапию. Также могут увеличиваться имеющиеся поражения кожи или появляться новые.
Терапия тамоксифеном ассоциируется с увеличением частоты случаев развития пролиферативных изменений в эндометрии, в частности полипов и рака эндометрия. Риск развития рака эндометрия возрастает с увеличением продолжительности терапии тамоксифеном и примерно в 2-3 раза превышает вероятность развития рака эндометрия у женщин, не принимавших препарат. Также несколько возрастает частота случаев развития саркомы матки (преимущественно злокачественных мюллеровский смешанных опухолей). Однако клиническая польза от лечения тамоксифеном рака молочной железы превышает потенциальный риск развития новообразований эндометрия.
Со стороны системы крови и лимфатической системы.
Транзиторная анемия, лейкопения, тромбоцитопения (количество тромбоцитов обычно снижается до уровня 80000-90000 / мм 3 ). Сообщалось о случаях агранулоцитоза, нейтропении, иногда тяжелой нейтропении, панцитопенией.
Со стороны иммунной системы.
Реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы.
Гиперкальциемия у пациентов с костными метастазами, в частности в начале лечения.
Расстройства метаболизма.
Задержка жидкости в организме, повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови, анорексия.
Были отдельные сообщения о тяжелой гипертриглицеридемией, что иногда сопровождается панкреатитом.
Со стороны психической сферы.
Депрессия, потеря либидо у мужчин.
Со стороны нервной системы.
Головокружение, головная боль, сонливость, нарушение чувствительности (парестезии, дисгевзия).
Со стороны органов зрения.
Снижение остроты зрения, помутнение роговицы, развитие катаракты и ретинопатии. Вероятно, эти эффекты зависят от дозы тамоксифена и продолжительности терапии. Они могут быть частично обратимыми после прекращения лечения тамоксифеном. Отмечены случаи оптической нейропатии, неврита зрительного нерва (редко наблюдалась потеря зрения).
Со стороны сосудистой системы.
Приливы крови к лицу, ишемические цереброваскулярные события, судороги нижних конечностей, тромбоз, инсульт. При терапии тамоксифеном в сочетании с другими цитотоксическими препаратами может возрастать риск тромбоэмболических событий, в том числе венозная тромбоэмболия: тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Интерстициальный пневмонит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Тошнота, рвота, запор, диарея.
Со стороны пищеварительной системы.
Изменение уровня печеночных ферментов, жировая инфильтрация печени, цирроз, жировой гепатоз. Были отдельные сообщения о холестаз, гепатит, желтуха, некротический гепатит, гепатоцеллюлярные поражения, печеночную недостаточность. Иногда более тяжелые печеночные расстройства приводили к летальному исходу.
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Кожные высыпания (в том числе сообщалось о единичных случаях развития полиморфной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона или буллезного Пемфигоид) алопеция, реакции гиперчувствительности, в том числе единичные случаи ангионевротического отека; кожный васкулит, также зафиксированы случаи красной волчанки кожи.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.
Миалгия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.
Вагинальные выделения, нарушения менструального цикла и подавления менструаций в период пременопаузы, вагинальные кровотечения генитальный зуд, увеличение размеров маточных фиброид, пролиферативные изменения эндометрия (неоплазия эндометрия, гиперплазия и полипы, изредка эндометриоз). Сообщалось о случаях рака эндометрия, импотенции у мужчин, кистозного отека яичников, саркомы матки (преимущественно смешанные мюллеровский злокачественные опухоли), вагинальных полипов.
Врожденные, наследственные и генетические расстройства.
Хроническая гематопорфирия.
Эффекты общего характера и местные реакции.
Приливы жара, частично обусловленные антиэстрогенным эффектом тамоксифена. В начале терапии - боли в костях и в области пораженной ткани в ответ на терапию тамоксифеном.
Изменения лабораторных показателей.
Изменения липидного профиля сыворотки крови, повышение активности печеночных ферментов.
3 года.
Не требует специальных условий хранения.
Хранить в недоступном для детей месте.
По рецепту.
1. ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ.
2. Салютас Фарма ГмбХ.
1. Мондзеештрассе 11 4866 унтер ам Аттерзее, Австрия.
2. Отто-она-Гюрике-Но есть 1, 39179, Барлебен, Германия.
Людям с нарушением зрения 