действующее вещество: erlotinib;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит эрлотиниба 100 мг в форме эрлотиниба гидрохлорида 109,29 мг эрлотиниба 150 мг в форме эрлотиниба гидрохлорида 163,93 мг
вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая лактоза моногидрат, натрия крахмала (тип А) магния стеарат натрия лаурилсульфат;
пленочная оболочка: опадри белый Y-5-7068 (гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки 100 мг круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до желтоватого цвета, с отражением Т 100 с одной стороны;
таблетки 150 мг круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до желтоватого цвета, с отражением Т 150 с одной стороны.
Антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы. Эрлотиниб.
Код АТХ L01X E03.
Фармакодинамика.
Эрлотиниб - ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста / рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб вызывает выраженное угнетение внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирования фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста / гибели клеток.
EGFR-активирующие мутации могут приводить к постоянной активации антиапоптозных и пролиферацийних сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба для блокировки EGFR-опосредованного передачи сигналов в таких положительных мутацию EGFR опухолях, объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания АТФ в мутировавших домене киназы EGFR. Благодаря блокированию нисходящего передачи сигналов пролиферация клеток останавливается и происходит индукция гибели клеток путем естественного апоптоза. На мышиных моделях усиленной экспрессии этих мутаций, активирующих EGFR наблюдается регрессирования опухолей.
Фармакокинетика.
Всасывания.
Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови достигается через 4:00 после перорального приема. Исследование с участием здоровых добровольцев позволило оценить абсолютную биодоступность препарата составляет 59%. Экспозиция после перорального приема может повышаться под влиянием пищи.
Распределение.
Эрлотиниб имеет средний кажущийся объем распределения 232 л и распределяется в опухолевые ткани человека. В исследовании с участием 4 пациентов (3 с немелкоклеточным раком легких [НМКРЛ] и 1 с раком гортани), которые принимали Тарцеву ® в дозе 150 мг в сутки, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день, содержали в ткани эрлотиниб в среднем в концентрации 1185 нг / г ткани. Это соответствует всего в среднем 63% (диапазон от 5 до 161%) максимальной концентрации в плазме крови в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты присутствовали в опухоли в среднем в концентрации 160 нг / г ткани, соответствует общему среднему значению 113% (диапазон 88-130%) равновесной максимальной устойчивой концентрации в плазме крови. Связывание с белками плазмы составляет около 95%. Эрлотиниб связывается с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином (ААG).
Метаболизм.
Эрлотиниб метаболизируется в печени под влиянием печеночных цитохромов системы цитохрома, главным образом при участии ферментов CYРЗА4, в меньшей степени - CYP1А2. Вне ее метаболизм эрлотиниба происходит под влиянием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в опухолевой ткани также могут быть задействованы в метаболическом клиренсе эрлотиниба. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-деметилирования одного или обоих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислот; 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одного из боковых цепей, сопоставимы с эрлотинибом по активности в доклинических in vitro анализах и на in vivo моделях опухолей. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.
Вывод.
Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (> 90%), почками - небольшое количество перорально принятой дозы (около 9%). Менее 2% перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении Тарцевы ® в виде монотерапии показал, что средний воображаемый клиренс составляет 4,47 л / ч при средней периода полувыведения 36,2 ч. Следовательно, можно ожидать, что время достижения равновесной концентрации в плазме крови составит примерно 7-8 дней.
Фармакокинетика в особых больных.
По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых зависимостей между прогнозируемым мнимым клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежности пациента. Фармакокинетика эрлотиниба зависела от таких показателей, как концентрации общего билирубина, альфа-1-кислого гликопротеина (AAG) и курение в настоящее время. Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1-кислого гликопротеина. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в ходе фармакокинетического исследования применения одноразовой дозы эрлотиниба 150 мг пациентам, которые не курят, и курильщикам, которые курят в настоящее время. Среднее геометрическое максимальной концентрации составляло 1056 нг / мл у лиц, которые не курят, и 689 нг / мл в курильщиков, а среднее соотношение у лиц, которые не курят и у курильщиков - 65,2% (95% ДИ: 44 3 - 95,9; р = 0,031). Среднее геометрическое AUC 0- inf составило 18726 нг ч / мл у лиц, которые не курят и 6718 нг ч / мл в курильщиков, со средним соотношением 35,9% (95% ДИ: 23,7 - 54,3; р <0,0001). Среднее геометрическое концентрации 24 часа составило 288 нг / мл у лиц, которые не курят, и 34,8 нг / мл у курильщиков со средним соотношением 12,1% (95% ДИ: 4,82 - 30,2; р = 0, 0001).
В базовом исследовании ИИИ фазы у пациентов курильщиков с немелкоклеточным раком легких, минимальная равновесная концентрация в плазме крови составляла 0,65 мкг / мл (n = 16), что в 2 раза ниже, чем у пациентов, которые курили ранее / у лиц, не курят (1,28 мкг / мл, n = 108). Это сопровождалось увеличением плазматическому клиренса эрлотиниба на 24%.
В исследовании фазы и с повышением дозы с участием пациентов с НМКРЛ, которые курили во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорцийне рост экспозиции эрлотиниба после увеличения дозы Тарцевы ® от 150 мг до максимальной переносимой дозы 300 мг. Равновесная минимальная концентрация в плазме крови после приема дозы 300 мг у тех, кто продолжает курить, в этом исследовании была равна 1,22 мкг / мл (n = 17).
Учитывая результаты фармакокинетических исследований, тем, кто курит, рекомендуется прекратить курить во время приема Тарцевы ® , поскольку иначе возможно снижение концентрации в плазме крови препарата.
По данным популяционного фармакокинетического анализа, в присутствии опиоидных препаратов экспозиция эрлотиниба увеличивалась примерно на 11%.
Второй популяционный фармакокинетический анализ проводился с привлечением данных по эрлотиниба, полученные в 204 пациентов с раком поджелудочной железы, принимавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что коварианты, которые влияли на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах в условиях монотерапии. Новых эффектов ковариант обнаружено не было. Одновременный прием гемцитабина не влияет на плазменный клиренс эрлотиниба.
дети
Специальные исследования с участием детей не проводились.
Пациенты пожилого возраста
Специальные исследования с участием пожилых пациентов не проводились.
Нарушение функции печени .
У пациентов с солидными опухолями и умеренным нарушением функции печени (оценка 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние геометрические значения AUC 0-t и C max эрлотиниба составляли 27000 нг • ч / мл и 805 нг / мл соответственно по сравнению с 29300 нг • ч / мл и 1090 нг / мл у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или печеночными метастазами. Хотя C max была статистически значимо ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени, это различие не считается клинически значимым. Нет данных относительно влияния тяжелой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью вывода эрлотиниба.
Нарушение функции почек .
Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах - менее 9% однократной дозы выводится с мочой. В ходе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимую связь не наблюдалось между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина. Нет данных по пациентов с клиренсом креатинина
Немелкоклеточным раком легких
Первая линия лечения пациентов с местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких с EGFR-активирующими мутациями.
Тарцева ® также показана для перевода на поддерживающее лечение пациентов с местно распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ) с EGFR-активирующими мутациями и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии.
Лечение местно или метастатического немелкоклеточного рака легких после неэффективной одной или более схем химиотерапии.
При назначении препарата Тарцева ® следует учитывать факторы, связанные с пролонгированным выживаемостью. Преимуществ по выживаемости или других клинически значимых эффектов лечение не продемонстрировано у пациентов с опухолями, не имеют рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования.
Рак поджелудочной железы
Лечение метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.
При назначении препарата Тарцева ® следует учитывать факторы, связанные с пролонгированным выживаемостью.
Преимуществ по выживаемости не было продемонстрировано у пациентов с местно раком поджелудочной железы.
Гиперчувствительность к эрлотиниба или к любому компоненту препарата.
Исследование взаимодействия проводились только с участием взрослых.
Эрлотиниб и другие субстраты CYP
Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренным мощным ингибитором CYРЗА4 и CYP2С8, а также мощным ингибитором глюкуронирования UGT1A1 in vitro .
Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека.
При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренно мощным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC) увеличивается на 39%, а максимальная концентрация (C max ) статистически достоверно не менялась. Подобным образом экспозиция (AUC) активных метаболитов увеличивается на 60% и 48% для AUC и C max соответственно. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тарцева ® с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например, флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом, дозу можно уменьшить.
Предыдущее лечение или одновременное применение препарата Тарцева ® не приводил к изменению клиренса прототипических субстратов CYP3A4 - мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24%. В ходе другого клинического исследования было доказано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4 / 2С8 паклитаксела при одновременном применении. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны.
Ингибирование глюкуронизации может вызвать взаимодействия с лекарственными средствами, являются субстратами UGT1A1 и выводятся исключительно с помощью этого метаболического пути. Пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными расстройствами глюкуронирования (например, синдром Жильбера), возможно увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности.
Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии печеночных цитохромов, преимущественно ферментов CYP3A4, в меньшей степени - CYP1A2. Вне ее метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в ткани опухоли также потенциально способствуют метаболическом клиренса эрлотиниба. Возможные потенциальные взаимодействия с действующими веществами, которые метаболизируются под влиянием этих ферментов или является их индукторами или ингибиторами.
Мощные ингибиторы активности CYРЗА4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба кетоконазол (200 мг перорально дважды в сутки в течение 5 дней) - мощным ингибитором CYP3A4 - привело к росту экспозиции эрлотиниба (на 86% AUC и на 69% C max ). Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тарцева ® с мощными ингибиторами CYРЗА4, в частности противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицин, кларитромицин. В случае развития токсичности необходимо уменьшить дозу препарата Тарцева ® .
Мощные индукторы активности CYРЗА4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) - мощного индуктора CYP3A4 - приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69%. При условии одновременного введения рифампицина с однократной дозой 450 мг Тарцева ® средняя экспозиция эрлотиниба (AUC) составляет 57,5% таковой после однократного приема Тарцевы ® в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения Тарцева ® и индукторов CYРЗА4. Пациентам, нуждающимся сопутствующего лечения Тарцева ® и мощным индуктором CYP3A4 (таким, как рифампицин), следует рассмотреть повышение дозы препарата Тарцева ® до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента (в том числе функции почек, печени и уровнем электролитов сыворотки крови ). При хорошей переносимости в течение более 2 недель дозу препарата Тарцева ® можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Применение этих средств в сочетании с эрлотинибом требует осторожности. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, которые не являются мощными индукторами CYP3A4.
Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина
Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе отдельные случаи с летальным исходом, при применении препарата Тарцева ® и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. Пациентам, получающим антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.
Эрлотиниб и статины.
При комбинированном применении препарата Тарцева ® и статинов может повышаться риск возникновения статининдукованои миопатии, в том числе рабдомиолиза, что наблюдается редко.
Эрлотиниб и пациенты, которые курят
Результаты фармакокинетического исследования пациентов, которые не курят, и тех, кто курит на данный момент, показали, что курение уменьшает AUC inf , C max и концентрацию эрлотиниба в плазме через 24 часа в 2,8; 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам нужно советовать прекратить курить как можно раньше до начала лечения препаратом Тарцева ® в связи со снижением концентраций эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. Клинические последствия снижения экспозиции эрлотиниба формально не изучали, однако, вероятно, клинически значимыми.
Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина
Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующих веществ Р-гликопротеина. Одновременное применение препарата Тарцева ® и ингибиторов Р-гликопротеина (например циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и / или вывода эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в том числе для центральной нервной системы, например токсическое воздействие, не установлены. Необходимо быть осторожными в таких ситуациях.
Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН
Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении Тарцева ® с омепразолом, ингибитором протонной помпы, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (C max ) уменьшались на 46% и 61% соответственно. При этом T max или период полувыведения не менялись. При одновременном применении Тарцева ® с ранитидином (300 мг), антагонистом Н 2 рецепторов, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (C max ) уменьшались на 33% и 54% соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы Тарцевы ® при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда Тарцева ® предназначалась за 2:00 до или через 10:00 после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и C max эрлотиниба уменьшались лишь на 15% и 17% соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучали, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Итак, комбинаций эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы следует избегать. В случае необходимости терапии антацидными средствами при применении препарата Тарцева ® эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4:00 до или через 2:00 после приема суточной дозы препарата Тарцева ® . Если назначается ранитидин, его прием необходимо чередовать с приемом Тарцевы ® препарат следует принимать не менее чем за 2:00 до или через 10:00 после приема ранитидина.
Эрлотиниб и гемцитабин
В ходе исследования Ib фазы не было выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.
Эрлотиниб и карбоплатин / паклитаксел
Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC 0-48 на 10,6%, однако это не имеет клинического значения. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, обусловливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушения функции почек. Значимого влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось.
Эрлотиниб и капецитабин
Капецитабин может вызывать увеличение концентрации эрлотиниба. После приема эрлотиниба в сочетании с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и пограничное увеличение C max по сравнению со значениями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применяли в виде монотерапии. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.
Эрлотиниб и ингибиторы протеасом
Учитывая механизм действия, можно ожидать, что ингибиторы протеасом, в том числе бортезомиб, влиять на действие ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) , в том числе эрлотиниба. В пользу такого воздействия свидетельствуют ограниченные клинические данные и результаты доклинических исследований, показавших деградацию EGFR под влиянием протеасом.
Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста
При проведении исследования на мутации рецепторов эпидермального фактора роста важно применять хорошо валидированный и надежный метод во избежание ложноотрицательных и ложноположительных результатов.
Пациенты, которые курят
Курильщикам нужно советовать прекратить курить, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с пациентами, которые не курят. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, клинически значимым (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Интерстициальное заболевание легких
Случаи явлений интерстициального заболевания легких (ИЗЛ-подобные явления), включая ИЗЛ с летальным исходом, нечасто наблюдалось у больных с немелкоклеточным раком легких, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидными опухолями, получавших препарат Тарцева ® . В базовом исследовании BR.21 у пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших плацебо или препарат Тарцева ® , частота ИЗЛ составила 0,8% в каждой группе. Частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у больных с раком поджелудочной железы, получавших препарат Тарцева ® и гемцитабин, составляла 2,5% по сравнению с 0,4% в группе, получавших гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев у пациентов, получавших препарат Тарцева ® , в т.ч. в ходе неконтролируемых исследований и исследований по одновременным применением химиотерапии, составляет 0,6% по сравнению с 0,2% у пациентов, получавших плацебо. ИЗЛ-подобные явления включали пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит в результате реакций гиперчувствительности, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), инфильтрацию легких и альвеолит, которые возникали через несколько дней - несколько месяцев после начала терапии препаратом Тарцева ® . Часто имелись факторы, связанные с сопутствующим или предыдущим проведением химио-, лучевой терапии, паренхиматозными заболеваниями легких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией. Высокая частота ИЗЛ (примерно 5% с уровнем смертности 1,5%) наблюдается среди пациентов японского происхождения.
При развитии новых и / или прогрессировании симптомов со стороны легких непонятного происхождения (одышка, кашель и лихорадка) прием препарата Тарцева ® необходимо временно прекратить до выяснения причин. Пациентов, получающих одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательно мониторить относительно вероятного развития ИЗЛ-образной токсичности. В случае развития ИЗЛ необходимо отменить применение препарата Тарцева ® и провести необходимое лечение (см. Раздел «Побочные реакции»).
Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность
Диарея (включая очень редкие случаи с летальным исходом) наблюдалась в около 50% пациентов, получавших лечение препаратом Тарцева ® . При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить, например, лоперамид. В некоторых случаях нужно снизить дозу препарата. В ходе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно по 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, что сопровождается обезвоживанием, препарат Тарцева ® следует приостановить и принять соответствующие меры по устранению дегидратации (см. Раздел «Побочные реакции»). Изредка сообщалось о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом). В некоторых случаях дегидратация была обусловлена диареей, рвотой и / или анорексией, тогда как в других случаях интерпретация была осложнена сопутствующей химиотерапией. В более тяжелых или устойчивых случаях диареи или случаях, приводящие к дегидратации, особенно в группах пациентов с отягчающими факторами риска (одновременное применение других препаратов, наличие симптомов или заболеваний или других факторов предрасположенности, в том числе пожилой возраст), лечение препаратом Тарцева ® следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. У пациентов с риском развития дегидратации также необходимо мониторить функцию почек и уровень электролитов, включая калий в сыворотке крови.
Гепатит, печеночная недостаточность
На фоне применения препарата Тарцева ® изредка сообщалось о случаях печеночной недостаточности (в том числе летальные последствия). К факторам, которые усложняют интерпретацию принадлежат ранее существующие заболевания печени, одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому в данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При наличии выраженных изменений со стороны функции печени лечения Тарцева ® следует приостановить (см. Раздел «Побочные реакции»). Лечение препаратом Тарцева ® не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.
Желудочно-кишечные перфорации
Пациенты, принимающие препарат Тарцева ® , относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечного перфорации, что наблюдается редко (в том числе отдельные случаи с летальным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечного перфорации наблюдается у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенная средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и / или химиотерапией на основе таксанов, а также пациенты с язвенной болезнью или Дивертикулярная болезнью в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечного перфорации лечения Тарцева ® следует отменить окончательно (см. Раздел «Побочные реакции»).
Буллезные и эксфолиативные поражения кожи
На фоне применения препарата Тарцева ® наблюдались буллезные, пузырьковые и эксфолиативные поражения кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз, которые в некоторых случаях были летальными (см. Раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллезный, пухирцевих и эксфолиативных поражений кожи лечения Тарцева ® временно отменяют или прекращают. Пациентам с буллезным и эксфолиативный поражением кожи следует провести обследование по кожных инфекций и назначить лечение в соответствии с местными рекомендациями по лечению.
Со стороны органов зрения
Пациентов, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острая появление или обострение следующих состояний: воспаление глаза, слезотечение, светочувствительность, помрачение зрения, боль и / или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечения Тарцева ® отменяют временно или окончательно. При установлении диагноза кератит следует тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения Тарцева ® . Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжелой сухостью глаз в анамнезе препарат Тарцева ® следует применять с осторожностью. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образование язв. Перфорации или образования язв роговицы на фоне применения препарата Тарцева ® наблюдались очень редко (см. Раздел «Побочные реакции»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, тогда как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышенной токсичности. Следует избегать одновременного применения Тарцева ® с лекарственными средствами этих типов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Другие формы взаимодействия
Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, которые изменяют рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н 2 рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость эрлотиниба и, соответственно, его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы препарата Тарцева ® при одновременном приеме этих средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приема препарата Тарцева ® и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н 2 рецепторов и антацидов неизвестны, однако возможно снижение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного применения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости терапии антацидными средствами при применении препарата Тарцева ® эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4:00 до или через 2:00 после приема суточной дозы препарата Тарцева ® .
Таблетки содержат лактозу, поэтому их не следует применять пациентам с редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы.
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности. Поступления препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.
Применение в период беременности или кормления грудью.
беременность
Нет достаточных данных относительно применения эрлотиниба у беременных женщин. Исследования на животных показали отсутствие признаков тератогенного действия или родильных аномалий. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, так как в ходе исследований на животных наблюдался повышенный уровень эмбриофетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется избегать беременности и применять надежные методы контрацепции во время лечения Тарцева ® в течение не менее 2 недель после завершения лечения. Лечение беременной женщины следует продолжать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
кормление грудью
Неизвестно, выводится эрлотиниб в грудное молоко. Кормления грудью, при применении препарата Тарцева ® рекомендуется прекратить грудное вскармливание.
фертильность
Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможности нежелательного воздействия на фертильность, поскольку в исследованиях на животных было показано влияние на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследование влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились, однако действие эрлотиниба не предусматривает нарушений умственной деятельности.
Лечение препаратом Тарцева ® должен проводить врач, имеющий опыт применения противораковой терапии.
Перед началом лечения Тарцева ® пациентам с распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапии, необходимо провести анализ на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).
Рекомендуемая доза Тарцева ® составляет 150 мг 1 раз в сутки в 1:00 до или через 2:00 после еды.
Рекомендуемая доза Тарцева ® составляет 100 мг 1 раз в сутки в 1:00 до или через 2:00 после еды в сочетании с гемцитабином (см. Также инструкцию по применению гемцитабина, показания - рак поджелудочной железы).
Если у пациента в течение первых 4-8 недель лечения не являются высыпания, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии препаратом Тарцева ® (см. Раздел «Фармакологические»).
При необходимости коррекции дозы, дозу следует снижать поэтапно по 50 мг (см. Раздел «Особенности применения»). При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может возникнуть необходимость коррекции дозы (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Нарушение функции печени
Эрлотиниб выводится путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была примерно одинаковой у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) сравнима с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, необходимо проявлять осторожность при применении препарата Тарцева ® у пациентов с печеночной недостаточностью. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу препарата Тарцева ® необходимо уменьшить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения препарата Тарцева ® больным с тяжелой печеночной недостаточностью (АСТ / СГОТ (аспартатаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая оксалоацетинова трансаминаз) и АЛТ / СГПТ (аланинаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминазы)> 5 × верхней границы нормы (ВМН)) не изучали, поэтому применять препарат Тарцева ® таким пациентам не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).
Нарушение функции почек
Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов с нарушением функции почек не изучались (концентрация креатинина сыворотки в 1,5 раза больше верхней границы нормы (ВМН)). Учитывая фармакокинетические данные коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Применять препарат Тарцева ® не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.
Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%. Максимально переносимая доза Тарцевы ® для больных с немелкоклеточным раком легких курящих составляет 300 мг. Эффективность и долговременная безопасность доз, превышающих рекомендованную начальную дозу не были установлены для пациентов, которые продолжают курить (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»). Таким образом, лицам, которые продолжают курить, рекомендуется прекратить курение, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с пациентами, которые не курят.
Дети.
Безопасность и эффективность применения эрлотиниба пациентам в возрасте до 18 лет не установлены. Применение препарата Тарцева ® у детей не рекомендуется.
симптомы
Однократный пероральный прием Тарцевы ® в дозе до 1000 мг здоровыми добровольцами, и до 1600 мг у пациентов с раком переносился удовлетворительно. Переносимость многократного приема препарата дважды в сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась только после нескольких дней приема. Согласно данным этих исследований, в случае превышения рекомендуемой дозы возможны тяжелые побочные реакции: диарея, сыпь и, вероятно, повышение уровня печеночных трансаминаз.
лечение
При подозрении на передозировку лечение прекращают и проводят симптоматическую терапию.
Монотерапия немелкоклеточного рака легких
В рандомизированном двойном слепом исследовании BR.21 (препарат Тарцева ® назначался в виде второй линии терапии) частыми побочными реакциями были высыпания (75%) и диарея (54%), большинство из которых 1 и 2 степеней тяжести и проходили без вмешательства. Высыпания и диарея 3/4 степени тяжести наблюдались соответственно в 9% и 6% пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших препарат Тарцева ® , и каждая из этих реакций обусловила выбытия из исследования 1% пациентов и коррекции дозы в 6% и 1% пациентов в соответствии. В исследовании BR.21 среднее время до возникновения высыпаний - 8 дней, до начала диареи - 12 дней.
В большинстве этих случаев высыпания возникали в виде эритематозных и папулопустульозних высыпаний легкого или средней степени тяжести, возникало или усиливалось на участках кожи, доступных для солнечного облучения. Пациентам, бывают на открытом солнце, рекомендуется носить защитную одежду и / или применять солнцезащитные средства (например, минераловмисни).
Побочные реакции, возникавшие чаще (≥ 3%) у пациентов, получавших лечение препаратом Тарцева ® , чем у пациентов, получавших плацебо, в базовом исследовании BR.21 и минимум в 10% пациентов в группе препарата Тарцева ® , представленные ниже ступенями, определенными в соответствии с «Общими токсикологическим критериям» Национального института рака (NCI-CTC).
Следующие критерии используют для определения частоты побочных реакций: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100, <1/10); нечасто (≥1 / 1000, <1/100); редко (≥1 / 10000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), в том числе отдельные сообщения.
В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.
Инфекции и инвазии : очень часто - тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, воспаление подкожной клетчатки).
Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто - анорексия.
Со стороны органов зрения : очень часто - конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта : очень часто - диарея (может привести к дегидратации, гипокалиемии, почечной недостаточности), тошнота, рвота, стоматит, боль в животе.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - сыпь (включая угревая дерматит), зуд, сухость кожи.
Общие нарушения: очень часто - утомляемость.
В двух других двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях ИИИ фазы ВО18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) препарат Тарцева ® применяли в виде поддерживающей терапии после химиотерапии первой линии. Эти исследования проводились с участием всего 1532 пациентов с распространенным, рецидивирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ) после стандартной химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. Новых сигналов относительно безопасности идентифицировано не было.
Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались у пациентов, леченных препаратом Тарцева ® в исследованиях ВО18192 и BO25460, были высыпания и диарея (см. Таблицу ниже). Случаев высыпаний и диареи 4 степени тяжести не наблюдали ни в одном из этих исследований. Высыпания и диарея привели к досрочному прекращению терапии препаратом Тарцева ® в 1% и <1% пациентов соответственно в исследовании ВО18192; при этом в исследовании BO25460 не наблюдали преждевременного прекращения лечения Тарцева ® в связи с высыпанием или диареей. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи с высыпанием и диареей была необходима 8,3% и 3% пациентов соответственно в исследовании ВО18192 и в 5,6% и 2,8% пациентов соответственно в исследовании BO25460.
Tаблиця частые побочные реакции, которые наблюдались в исследованиях BO18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO)
* Популяция анализа безопасности
В открытом рандомизированном исследовании III фазы (ML20650) при участии 154 пациентов, безопасность препарата Тарцева ® при применении у пациентов первой линии лечения пациентов с немелкоклеточным раком легких и наличием мутаций, активирующих рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), было оценено в 75 пациентов; новых сигналов безопасности у этих пациентов не наблюдалось.
Наиболее частыми побочными реакциями были высыпания и диарея (любой степени, 80% и 57% соответственно), большинство из которых были 1 и 2 степени тяжести и не требовали вмешательства. Высыпания и диарея 3 степени тяжести наблюдались у 9% и 4% больных соответственно. Высыпания и диарея 4 степени тяжести не наблюдалось. Высыпания и диарея привели к прекращению терапии у 1% больных. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи с высыпанием и диареей требовалась 11% и 7% пациентов соответственно.
Рак поджелудочной железы (одновременное применение препарата Тарцева ® с гемцитабином)
Наиболее частыми побочными реакциями в базовом исследовании РА.3 с участием пациентов с раком поджелудочной железы, получавших препарат Тарцева ® в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были утомляемость, сыпь и диарея. В группе препарата Тарцева ® с гемцитабином высыпания и диарея 3/4 степени тяжести возникали у 5% пациентов. Среднее время до возникновения высыпаний - 10 дней, до начала диареи - 15 дней, каждый из которых требовало уменьшения дозы у 2% пациентов, и досрочное выбытие из исследования - до 1% пациентов.
В базовом исследовании РА.3 побочные реакции возникали чаще (≥ 3%) у пациентов, получавших лечение препаратом Тарцева ® 100 мг в комбинации с гемцитабином, чем у пациентов, получавших плацебо в комбинации с гемцитабином, и по меньшей мере у 10% пациентов в группе применения препарата Тарцева ® 100 мг плюс гемцитабин. Эти побочные реакции представлены ниже ступенями, определенными в соответствии с «Общими токсикологическим критериям» Национального института рака (NCI-CTC).
Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто - снижение массы тела.
Психические расстройства: очень часто - депрессия.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, нейропатия.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто - кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта : очень часто - диарея (может привести к дегидратации, гипокалиемии, почечной недостаточности), стоматит, диспепсия, метеоризм.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - сыпь (включая угревая дерматит), алопеция.
Общие нарушения: очень часто - утомляемость, озноб, лихорадка.
другие наблюдения
Безопасность препарата Тарцева ® оценивалась на основе данных, полученных от более 1200 пациентов, получавших менее 1 дозу препарата Тарцева ® 150 мг в режиме монотерапии, так и более 300 пациентов, которые получили препарат Тарцева ® в комбинации с гемцитабином.
У пациентов, принимавших препарат Тарцева ® в виде монотерапии и у пациентов, принимавших препарат одновременно с химиотерапией, наблюдались нижеприведенные побочные реакции.
Со стороны органов зрения : часто - кератит (см. Раздел «Особенности применения»), конъюнктивит 1 ; нечасто - изменения со стороны ресниц, включая врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц; очень редко - перфорации роговицы, образование язв роговицы, увеит.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто - носовые кровотечения; серьезное интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), включая ИЗЛ с летальным исходом у пациентов с немелкоклеточным раком легких или другими распространенными солидными опухолями, получавших препарат Тарцева ® (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны желудочно-кишечного тракта : очень часто - диарея (в том числе летальные случаи (см. Раздел «Особенности применения»)); часто - желудочно-кишечные кровотечения (некоторые из них были связаны с одновременным применением варфарина, а другие - с приемом нестероидных противовоспалительных средств, в том числе отдельные случаи с летальным исходом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »и« Особенности применения »)); нечасто - желудочно-кишечные перфорации, в том числе отдельные случаи с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны печени и желчевыводящих путей : часто - нарушение функции печени (включая повышение АлАТ (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), билирубина), в основном были легкой или умеренной степени тяжести, преходящими по характеру или связанные с метастазами в печень ; редко - печеночная недостаточность (в том числе летальные случаи). Осложняющих факторов были фоновые болезни печени или одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств (см. Раздел «Особенности применения»).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто - алопеция, сухость кожи 1 , паронихия, фолликулит, акне / угревая дерматит, трещины кожи; нечасто - гирсутизм, изменения со стороны бровей, ломкость и потеря ногтей, кожные реакции легкой степени тяжести, такие как гиперпигментация; редко - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз (в том числе летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»)).
Со стороны почек и мочевыводящих путей : часто - почечная недостаточность 1 , редко - нефрит 1 , протеинурия 1 .
1 В клиническом исследовании PA.3.
4 года.
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 ° С.
10 таблеток по 100 мг или 150 мг в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.
По рецепту.
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария
Рош С.п.А., Италия
Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцария
Виа Морелли 2, 20090 Сеграте (провинция Милан), Италия
Людям с нарушением зрения 