действующее вещество: 1 капсула содержит 165,45 мг Нилотиниб гидрохлорида моногидрата, что соответствует 150 мг Нилотиниб безводной основы; или 220,6 мг Нилотиниб гидрохлорида моногидрата, что соответствует 200 мг Нилотиниб безводной основы;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, кросповідон, полоксамер 188, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), для капсул по 150 мг – заліза оксид червоний (Е 172), железа оксид черный (Е172).
Капсулы твердые.
Основные физико-химические свойства:
капсулы по 150 мг - красные непрозрачные капсулы с черным аксиальным надписью «NVR» и «BCR», содержащие порошок от белого до желтоватого цвета
капсулы по 200 мг - светло-желтые непрозрачные капсулы с красным аксиальным надписью «NVR» и «TKI», содержащие порошок от белого до желтоватого цвета.
Антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы.
Код АТХ L01X E08.
Фармакодинамика.
Нилотиниб - мощный и селективный ингибитор активности тирозинкиназы Abl онкопротеинов Bcr-Abl, что действует в клеточных линиях и в первичных положительных по филадельфийской хромосомой лейкозных клетках. Препарат прочно связывается в области связывания АТФ, формируя таким образом мощный ингибитор дикого типа Bcr-Abl, и сохраняет активность против 32 из 33 резистентных к иматиниба мутирующих форм Bcr-Abl. В результате такой биохимической активности Нилотиниб избирательно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клеточных линиях и в первичных положительных по филадельфийской хромосомой лейкозных клетках, полученных у пациентов с хронической миелоидной лейкемией. На модели ХМЛ у мышей после перорального введения только Нилотиниб наблюдалось уменьшение опухолевой массы и увеличения продолжительности жизни.
Тасигна влияет немного или не влияет на большинство других исследованных протеинкиназы, включая серинпротеинкиназу (Src), за исключением тромбоцитарного фактора роста (PDGF), рецептора тирозинкиназнои активности (Kit CSF-1R, DDR) и ефринрецепторних киназ, которые препарат ингибирует при концентрациях, достигаемых после перорального применения в терапевтических дозах, рекомендованных для лечения ХМЛ (см. таблицу ниже).
Киназного профиль Нилотиниб (фосфорилирования IC 50 нМ)
Фармакокинетика.
Абсорбция.
После применения Нилотиниб пиковая концентрация достигается в течение 3:00; абсорбция составляет примерно 30%. При применении с пищей С max и площадь под кривой зависимости концентрации Нилотиниб в сыворотке от времени (AUC) по сравнению с таковыми при применении натощак увеличивается на 112% и 82% соответственно. При применении препарата Тасигна через 30 минут 2:00 после еды биодоступность Нилотиниб увеличивается на 29% и 15% соответственно. Абсорбция Нилотиниб (относительная биодоступность) может снижаться примерно на 48% и на 22% у пациентов, перенесших соответственно тотальную гастрэктомию или частичную резекцию желудка.
Распределение .
Соотношение Нилотиниб в крови / плазме составляет 0,71. Связывание с белками плазмы крови, исходя из данных, полученных в экспериментах in vitro , составляет примерно 98%.
Метаболизм.
Основными путями метаболизма является окисление и гидроксилирование. Основной циркулирующий в сыворотке крови компонент представлен Нилотиниб. Ни один из метаболитов не играется существенной роли в фармакологической активности Нилотиниб. Нилотиниб главным образом метаболизируется CYP3A4, возможно частично - CYP2C8.
Вывод.
После разового применения здоровым добровольцам Нилотиниб, меченого радиоактивным изотопом, более 90% дозы выводилось в течение 7 дней, преимущественно с калом (94% дозы). Выходной препарат составлял 69% дозы.
Воображаемый период полувыведения рассчитывался для фармакокинетики многократной дозы при ежедневном применении, составлял 17 ч. Выраженность вариабельности фармакокинетики Нилотиниб у разных пациентов колеблется от умеренной до высокой.
Линейность / нелинейность.
Экспозиция Нилотиниб в равновесном состоянии дозозависимая с менее дозопропорцийним повышением системной экспозиции при дозе, превышающей 400 мг один раз в сутки. Суточная сывороточная экспозиция Нилотиниб при применении в дозе 400 мг дважды сутки в равновесном состоянии была на 35% выше, чем при применении 800 мг один раз в сутки. Системная экспозиция (AUC) Нилотиниб в равновесном состоянии при дозировке 400 мг дважды в сутки была примерно на 13,4% выше, чем при применении 300 мг дважды в сутки. Средняя остаточная и максимальная концентрации Нилотиниб течение 12 месяцев были примерно на
15,7% и на 14,8% выше после применения 400 мг дважды в сутки по сравнению с таковыми при применении 300 мг дважды в сутки. Значимого увеличения экспозиции Нилотиниб при повышении дозы с 400 мг дважды в сутки до 600 мг дважды в сутки не отмечалось.
Равновесное состояние достигалось преимущественно на 8-й день. Повышение плазменной экспозиции Нилотиниб между первой дозой и равновесным состоянием было примерно 2-кратным приложении 1 раз в сутки и 3,8-кратным при применении препарата 2 раза в сутки.
Исследование биодоступности / биоэквивалентности
Доказано, что однократная доза 400 мг Нилотиниб, 2 капсулы по 200 мг, при условии, что содержание каждой капсулы был высыпаний в одну чайную ложку яблочного пюре, была биоэквивалентна однократной дозе двух закрытых капсул по 200 мг.
Доклинические данные по безопасности.
Нилотиниб изучали в ходе исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, репродуктивной токсичности, фототоксично и канцерогенности (мыши, крысы).
Нилотиниб не влиял на центральную нервную систему или функцию дыхания. In vitro исследования кардиологической безопасности показали удлинение интервала QT и увеличение продолжительности потенциала действия на модели изолированного сердца кролика под влиянием Нилотиниб. Не наблюдалось влияния на показатели ЭКГ у собак или обезьян при введении препарата в течение 39 недель или в ходе специальных телеметрических исследований на собаках.
Исследование токсичности повторной дозы на собаках продолжительностью до 4 недель и на яванских макаках продолжительностью до 9 месяцев обнаружили, что печень является основным целевым органом для токсичности Нилотиниб. Изменения включали повышение активности АЛТ и щелочной фосфатазы, а также патогистологические изменения (главным образом гиперплазию / гипертрофию синусоидальных клеток или куперовских клеток, гиперплазия желчного протока и парапортальний фиброз). В большинстве случаев изменения биохимических показателей были оборотными в течение четырехнедельного периода восстановления, а оборачиваемость патогистологических изменений оказалась лишь частичной. Экспозиция при низких уровнях дозировки, при которых наблюдалось влияние на печень, была ниже, чем экспозиция у человека при дозе 800 мг / сут. У мышей и крыс, которым вводили препарат в течение 26 недель, отмеченные только незначительные изменения в печени. У крыс, собак и обезьян в большинстве случаев наблюдалось обратимое повышение уровня холестерина.
Исследование генотоксичности с использованием бактериальных систем in vitro и систем in vitro и in vivo систем млекопитающих, с применением и без применения метаболической активации, не выявили доказательств мутагенного потенциала Нилотиниб.
Во время 2-летнего исследования канцерогенности у крыс основным органом-мишенью неопухолевых поражений была матка (расширение, сосудистая эктазия, гиперплазия эндотелиальных клеток, воспаление и / или эпителиальная гиперплазия). Признаков канцерогенности при введении Нилотиниб в дозах 5, 15 и 40 мг / кг / д не было. Влияние (по AUC) высокой дозы представлял собой 2-3-кратный влияние на человека в состоянии покоя (800 мг / д Нилотиниб).
Во время 26-недельного исследования канцерогенности у мышей Tg.rasH2, где Нилотиниб вводили в дозах 30, 100 и 300 мг / кг / с, папилломы кожи / карциномы были обнаружены при дозе 300 мг / кг, что представляет собой 30-40-кратный влияние на человека (на основе AUC) в максимальной утвержденной дозе 800 мг / с (что вводится по 400 мг дважды в сутки). Уровень, не вызывает видимых негативных эффектов (по опухолевых поражений кожи), составлял 100 мг / кг / с, что представляет собой примерно от 10-20-кратный влияние на человека в максимальной утвержденной дозе 800 мг / с (что вводится по 400 мг дважды в сутки). Основными органами-мишенями неопухолевых поражений были кожа (эпидермальная гиперплазия), зубы в процессе роста (дегенерация / атрофия эмалевого органа верхних резцов и воспаление десен / одонтогенного эпителия резцов) и тимус (увеличение частоты и / или тяжести снижение уровня лимфоцитов).
Нилотиниб ни был тератогенным, но проявлял эмбрио- и фетотоксичность при дозах, также являются токсичными для матери. Повышенная частота случаев потери зародыша в писляимплантацийний период наблюдалась во время исследований фертильности при введении препарата самцам и самкам, а также в ходе исследования эмбриотоксичности при введении препарата самкам. В ходе исследований эмбриотоксичности наблюдались ембриолетальнисть и влияние на плод (преимущественно снижение массы плода, изменения внутренних органов и скелета) у крыс и повышенная резорбция плода и отклонения со стороны скелета у кроликов. В исследованиях до- и послеродового развития у крыс при введении матерям Нилотиниб вызвал снижение массы тела у потомства с соответствующими изменениями физических параметров развития, а также снижение индексов спаривания и фертильности в потомстве. Экспозиция Нилотиниб у самок при уровнях, не вызывают побочных реакций, была преимущественно ниже или равна экспозиции у человека при применении дозы 800 мг / сут.
В ходе исследования Нилотиниб вводили с помощью перорального зонда Неполовозрелые крысам начиная с первой недели после рождения и до созревания (70 дней после рождения) в дозах 2, 6 и 20 мг / кг / сут. Помимо стандартных параметров исследования, оценивали основные этапы развития, влияния на ЦНС, спаривания и фертильности. Исходя из снижения массы тела у обоих полов и замедленное развитие крайней плоти у самцов (что может быть связано с уменьшением веса), считается, что у крыс уровень дозы, при котором не наблюдалось побочных эффектов, составил 6 мг / кг / сут. В общем профиль токсичности у неполовозрелых крыс был сопоставим с профилем, который наблюдался у взрослых крыс.
Влияния на количество / подвижность сперматозоидов или фертильность у самцов и самок крыс, получавших максимальные протестированы дозы, которые примерно в 5 раз превышают рекомендованную дозу для человека, не отмечено.
Доказано, что Нилотиниб поглощает свет в диапазонах UV-B и UV-A, а также распределяется в коже, проявляя Фототоксические потенциал in vitro . При этом подобных эффектов in vivo не наблюдалось. Таким образом, есть основания полагать, что риск фотосенсибилизации в пациентов, принимающих Нилотиниб, является очень низким.
Таблетки 150 мг
Лечение впервые диагностированной хронической фазы хронической миелоидной лейкемии (Ph + ХМЛ), у взрослых пациентов с филадельфийской хромосомой.
Таблетки 200 мг
Лечение хронической и ускоренной фазы (ФА) хронической миелоидной лейкемии (Ph + ХМЛ) у взрослых пациентов с филадельфийской хромосомой, в случае резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая терапию иматинибом.
Повышенная чувствительность к Нилотиниб и другим компонентам препарата.
Тасигна можно применять по клиническим показаниям в сочетании с гематопоэтических факторами роста, такими как эритропоэтин или колоний-стимулирующий фактор гранулоцитов (G-CFS). При клинической необходимости его можно применять с гидроксисечовиною или анагрелидом.
Нилотиниб метаболизируется в печени, а также является субстратом для ефлюксного насоса многих препаратов, Р-гликопротеина (Pgp). Итак, на абсорбцию и последующее выведение системно абсорбированного Нилотиниб могут влиять препараты, ингибирующие CYРЗА4 и / или Pgp.
Препараты, которые могут повышать концентрацию Нилотиниб в сыворотке крови
Одновременное применение Нилотиниб с иматинибом (субстрат и модератор Pgp и CYP3A4 вызывало слабое ингибирующее действие на CYP3A4 и / или Pgp. При одновременном применении обоих препаратов, AUC иматиниба увеличивалось на 18-39%, а AUC Нилотиниб - на 18-40%.
Биодоступность Нилотиниб у здоровых добровольцев повышалась в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом. Таким образом, следует избегать совместного лечения с применением сильных ингибиторов CYP3A4 (включая кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин, но не ограничиваясь только ими). Следует рассмотреть возможность применения альтернативного сопутствующего лечения с минимальным ингибирующим действием на CYP3A4 или с отсутствием такого действия.
Препараты, которые могут снижать концентрацию Нилотиниб в сыворотке крови
Рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, повышает на 64% С макс и сокращает на 80% AUC Нилотиниб. Рифампицин и Нилотиниб не должны применять одновременно.
Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например фенитоина, рифампицина, карбамазепина, фенобарбитала и зверобоя) может уменьшить экспозицию Нилотиниб. В случае, если пациентам показаны индукторы CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств с менее выраженной способностью индуцировать ферменты.
Нилотиниб свойственна рН-зависимая растворимость с более низкой растворимости при более высоком рН. У здоровых добровольцев при применении 40 мг эзомепразола в сутки в течение 5 дней желудочный рН был значительно повышенным, но абсорбция Нилотиниб лишь умеренно снизилась (снижение на 27% С max и на 34% AUC 0-∞ ). В случае необходимости Тасигна можно применять одновременно с эзомепразолом или другими ингибиторами протонной помпы.
В ходе проведения исследований здоровым добровольцам не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики Нилотиниб, если дозу 400 мг Тасигна однократно принимали через 10:00 после фамотидина или 2:00 до него. Таким образом, когда необходимо одновременное применение Н2 блокаторов, последний можно принимать примерно за 10:00 до применения Тасигна или через 2:00 после этого.
В ходе подобных исследований при применении антацидных средств (алюминия гидроксид / магния гидроксид / симетикон) по 2:00 до или после применения дозы 400 мг однократно не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики Нилотиниб. Таким образом, когда необходимо одновременное применение антацидов, последние можно принимать примерно за 2:00 до применения Тасигна или через 2:00 после этого.
Препараты на системную концентрацию которых может влиять Нилотиниб
Нилотиниб определен как конкурентный ингибитор CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 и UGT1A1 in vitro , с наиболее низким значением Ki для CYP2C9 (Ki = 0,13 микро).
В ходе исследования взаимодействия лекарственных средств с однократным введением с участием здоровых добровольцев применение 25 мг варфарина, чувствительного субстрата CYP2C9, и 800 мг Нилотиниб не привели к каким-либо изменений фармакокинетики или фармакодинамики варфарина при измерении ПВ (PT) и международного нормализованного отношения (INR ). Данные в равновесном состоянии отсутствуют. Данные этого исследования свидетельствуют о том, что клинически значимое лекарственное взаимодействие между Нилотиниб и варфарином менее вероятной при дозах варфарина до 25 мг. В связи с отсутствием данных в равновесном состоянии рекомендуется проводить контроль фармакодинамических показателей варфарина (INR или PT) после начала лечения Нилотиниб (по крайней мере в течение первых 2 недель).
У пациентов с ХМЛ Нилотиниб, что применялся в дозе 400 мг дважды в день в течение 12 дней, повышал экспозицию мидазолама (субстрата CYP3A4), который применялся внутрь в 2,6 раза и 2 раза соответственно. Нилотиниб является умеренным ингибитором CYP3A4. Как результат, экспозиция других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (например определенные ингибиторы ГМГ-СоА редуктазы), может быть повышена при совместном применении с Нилотиниб. При совместном применении с Нилотиниб препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих низкий терапевтический индекс (например, алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, сиролимус, такролимус), может буди необходимым надлежащий мониторинг и корректировка дозы.
Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, которые могут пролонгировать интервал QT
Следует избегать одновременного применения антиаритмических препаратов (включая амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол), а также других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QT (включая хлорохин, халофантрин, кларитримицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил и пимозид).
Взаимодействия с пищей
В случае применения вместе с пищей абсорбция и биодоступность Нилотиниб повышаются, что приводит к высокой концентрации в сыворотке крови.
В любое время следует избегать употребления грейпфрутового сока и других продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4.
Для дозирования 150 мг
миелосупрессия
Лечение с применением Тасигна часто сопровождается тромбоцитопения, нейтропения и анемией (3/4 степень согласно общим критериям токсичности Национального института рака [NCI CTC]). Частота таких случаев выше у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба, в частности у пациентов с ХМЛ-ФА. Развернутый анализ крови следует проводить каждые две недели в течение первых 2 месяцев и затем ежемесячно или по клиническим показаниям. В большинстве случаев миелосупрессия является обратимой и регулируется временным прекращением применения препарата Тасигна или снижением дозы.
Удлинение интервала QT
Полученные данные свидетельствуют о том, что Нилотиниб может продлить фазу реполяризации желудочков сердца (интервал QT на ЭКГ) в зависимости от концентрации.
В ходе исследования фазы III по участием пациентов с впервые диагностированной Ph + ХМЛ-ХФ изменение среднего значения по времени интервала QTcF в стадии равновесия, наблюдавшееся в группе Нилотиниб (300 мг дважды в сутки), составляла 6 мс. При рекомендованной дозе 300 мг дважды в сутки у одного из пациентов не зафиксировано абсолютного значения QTsF, что превышает
480 мсек, а также явлений двунаправленной желудочковой тахикардии.
В исследовании с участием здоровых добровольцев с экспозицией, сравнимой с экспозицией у пациентов, усредненное по времени среднее значение изменения Q-TcF от начального уровня, за исключением плацебо, составило 7 мс (ДИ ± 4 мс). Ни у одного из участников продолжительность Q-TcF не превышала 450 мс. Кроме того, в ходе исследования не зафиксировано случаев клинически значимой аритмии. В частности, не обнаружено эпизодов двусторонней желудочковой тахикардии (временной или стойкой).
Возможно значительное удлинение интервала QT в случаях, когда препарат Тасигна применяют неправильно: одновременно с сильными ингибиторами CYP 3A4 и / или лекарственными препаратами, которые удлиняют интервал QT и / или с пищей. Наличие гипокалиемии и гипомагниемии может дополнительно усиливать этот эффект. Удлинение интервала QT может приводить к летальному исходу.
Для дозирования 200 мг
В ходе исследования фазы II во пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба в хронической фазе и фазе акселерации при применении Нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки изменение среднего значения по времени интервала QTcF в равновесном состоянии составляла соответственно 5 и 8 мсек. Значение QTcF, превышающей 500 мсек, зафиксировано у 4 пациентов (<1% пациентов). В клинических исследованиях эпизоды двусторонней желудочковой тахикардии не наблюдалось.
В ходе исследования с участием здоровых добровольцев при экспозиции, сравнимой с экспозицией у больных, среднее по времени значение изменения QTcF, за исключением плацебо, составило 7 мс. (ДИ ± 4 мс). Ни у одного участника длина QTcF не превышала 450 мсек. Кроме того, во время проведения исследования не зафиксировано случаев клинически значимой аритмии. В частности, не наблюдалось эпизодов двунаправленной желудочковой тахикардии (временной или стойкой).
Возможно значительное удлинение интервала QT в случаях, когда препарат Тасигна применяют неправильно - вместе с пищей и / или сильными ингибиторами CYP3A4 и / или лекарственными препаратами с известной способностью пролонгировать QT. Таким образом, следует избегать применения препарата вместе с пищей и одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A4 и / или лекарственными средствами с известной способностью пролонгировать QT. Наличие гипокалиемии и гипомагниемии может дополнительно усиливать этот эффект. Удлинение интервала QT может приводить к летальному исходу.
Для дозирования 150 мг и 200 мг
Тасигна следует применять с осторожностью пациентам с пролонгированным QT или с высоким риском возникновения удлинения QT, а именно:
Рекомендовано проводить тщательный контроль за влиянием на интервал QTc, а также целесообразно сделать базовую ЭКГ до начала лечения Тасигна и в дальнейшем по клиническим показаниям. Гипокалиемия или гипомагниемия нуждаются в коррекции к назначению препарата Тасигна и периодического контроля во время лечения.
внезапная смерть
В ходе клинических исследований получено сообщение о редкие случаи (от 0,1 до 1%) внезапной смерти пациентов с ХМЛ в хронической фазе или фазе акселерации при наличии резистентности или непереносимости иматиниба, которые применяли Тасигна и в анамнезе заболевания сердца или существенные факторы риска развития сердечных заболеваний. Часто отмечались сопутствующие заболевания, в том числе злокачественные новообразования, требующие одновременного медикаментозного лечения. Нарушение реполяризации желудочков также могли быть способствующими факторами. Не было сообщений о случаях внезапной смерти в ходе исследования фазы ИИИ при впервые диагностированной Ph + ХМЛ-ХФ.
задержка жидкости
Тяжелые формы задержки жидкости, такие как плевральный выпот, отек легких и перикардиальный выпот наблюдались нечасто (от 0,1 до 1%) в исследовании III фазы пациентов с впервые диагностированной ХМЛ. Подобные явления наблюдались в постмаркетинговый период. Следует тщательно исследовать непредвиденное быстрое увеличение веса тела. При появлении признаков значительной задержке жидкости во время лечения Нилотиниб, необходимо оценить причину этого явления и назначить пациенту соответствующую терапию.
Сердечно-сосудистые явления
Сердечно-сосудистые явления были зарегистрированы в рандомизированном исследовании Нилотиниб фазы III у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ и наблюдались в пост-маркетинговых отчетах. При средней продолжительности терапии 60,5 месяца в клинических исследованиях случаи сердечно-сосудистых явлений 3/4 степени включали окклюзионные заболевания периферических артерий (1,4% и 1,1% при применении 300 мг и 400 мг два раза в день соответственно), ишемической болезнь сердца (2,2% и 6,1% при применении 300 мг и 400 мг два раза в день соответственно) и ишемические сосудистые явления (1,1% и 2,2% при применении 300 мг и 400 мг два раза в день , в соответствии). Если возникают острые признаки или симптомы сердечно-сосудистых явлений, пациентам следует немедленно обратиться к врачу. Состояние сердечно-сосудистой системы пациентов должно быть оценено и факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы следует наблюдать и контролировать во время терапии препаратом Тасигна в соответствии со стандартами лечения.
Лабораторные тесты и мониторинг
Липидный профиль крови
В исследовании Фазы III, в пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в 1,1% пациентов, получавших 400 мг Нилотиниб дважды в день, установлено повышение уровня холестерина
3-4 степени; однако в группе пациентов, получавших 300 мг Нилотиниб дважды в день, повышение уровня холестерина 3-4 степени не отмечено. Рекомендуется определять профиль липидов до начала терапии препаратом, и проводить мониторинг через 3 и 6 месяцев после начала лечения и, по меньшей мере, ежегодно при длительном лечении. При возникновении необходимости лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (липидознижувальмы средствами), перед началом лечения следует ознакомиться с особенностями взаимодействия данных средств, поскольку определенные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы метаболизируются тем же путем, что и CYP3A4.
глюкоза крови
В исследовании фазы III, в пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в 6,9% пациентов, получавших 400 мг Нилотиниб дважды в день, и в группе пациентов (7,2%), получавших 300 мг Нилотиниб дважды в день, установлено повышение уровня глюкозы 3 - 4 степени. Рекомендуется проводить оценку уровня глюкозы до начала терапии препаратом, во время лечения и по соответствующим клиническим показаниям. При возникновении необходимости лечения следует применять стандартные схемы лечения.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Следует избегать назначения Тасигна вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 и препаратами, которые могут удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства (включая кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир, но не ограничиваясь ими). Если требуется лечение с применением одного из этих средств, рекомендуется по возможности прервать терапию Тасигна. Если временное прерывание применения Тасигна невозможно, показано тщательное наблюдение за состоянием пациента для выявления удлинения интервала QT.
Одновременное применение Тасигна с препаратами, являются мощными индукторами CYP3A4 (например фенитоином, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и зверобоем), вероятно, приведет к клинически значимому снижению экспозиции Нилотиниб. Таким образом, для одновременного применения пациентам, которые применяют Тасигна, следует выбирать альтернативные терапевтические средства с менее выраженной способностью индуцировать CYP3A4.
влияние пищи
Пища повышает биодоступность Нилотиниб. Препарат Тасигна нельзя принимать вместе с пищей.
Препарат следует применять через 2:00 после еды. Пищу не следует принимать по крайней мере в течение одного часа после приема. Употребление грейпфрутового сока и пищевых продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4 следует избегать в любое время.
Пациенты, которые не могут проглотить капсулу, могут высыпать содержимое капсулы в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре или иной продукт.
Нарушение функции печени
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику Нилотиниб незначительный. Применение разовой дозы Нилотиниб 200 мг приводило к увеличению AUC соответственно на 35%, 35% и 19% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной функцией печени. Прогнозируемая в равновесном состоянии С max Нилотиниб показала повышение на 29%, 18% и 22% соответственно. С клинических исследований исключали пациентов с уровнем АлАТ и / или АсАТ, что больше чем в 2,5 раза (или больше чем в
5 раз, при наличии заболевания) превышают верхнюю границу нормы и / или уровнем общего билирубина, больше чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы. Метаболизм Нилотиниб происходит преимущественно в печени, вследствие этого пациенты с нарушением функции печени могут иметь повышенную экспозицию Нилотиниб. Итак, рекомендуется с осторожностью применять препарат пациентам с печеночной недостаточностью.
сывороточная липаза
Наблюдалось повышение уровня сывороточной липазы. Рекомендуется с осторожностью применять пациентам с панкреатитом в анамнезе. В случаях, когда повышение уровня липазы сопровождается абдоминальными симптомами, следует прекратить применение препарата и провести соответствующие диагностические мероприятия для исключения панкреатита.
тотальная гастрэктомия
Биодоступность Нилотиниб может быть снижена у пациентов, перенесших тотальную гастрэктомию. Следует рассмотреть вопрос о более частых наблюдения состояния таких пациентов.
Синдром лизиса опухоли
В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли (TLS) рекомендуется проведение коррекции клинически значимого обезвоживания и лечения высокого уровня мочевой кислоты в начале лечения Тасигна.
лактоза
Поскольку капсулы содержат лактозу, Тасигна не рекомендуется пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, тяжелый дефицит лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Нет соответствующих данных по применению Тасигна беременным женщинам. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Не следует применять Тасигна во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости. Если препарат применяют при беременности, пациентку нужно проинформировать о возможном риске для плода.
Женщины репродуктивного возраста . Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные противозачаточные средства во время применения препарата Тасигна и в течение двух недель после окончания терапии.
Кормления грудью. Неизвестно, выделяется Нилотиниб в грудное молоко. Исследования на животных показывают, что препарат выводится в молоко. Женщинам не следует кормить грудью в период лечения Тасигна, поскольку нельзя исключить существование риска для ребенка.
Фертильность. В исследованиях на животных не было выявлено влияния на фертильность самцов и самок крыс.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Пациентам, испытывающим головокружение, утомляемость, ухудшение зрения или другие побочные реакции, которые влияют на способность безопасно управлять автотранспортом или механизмами, следует воздержаться от этих видов деятельности на время, пока такие явления продолжаются.
Терапию должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и лечения пациентов с ХМЛ.
дозировка
Рекомендуемая доза Тасигна составляет 300 мг дважды в сутки. Терапию необходимо продолжать, пока пациент отвечает на лечение.
Для применения дозы 400 мг дважды в день (см. «Коррекция дозы» ниже) используют твердые капсулы 200 мг. Если пациент пропустил прием дозы, не следует принимать дополнительную дозу, а принять следующую дозу в соответствии с назначением.
коррекция дозы
Возможна временная отмена лечения или отмены препарата Тасигна для снижения гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения), которая не связана с самой лейкемией.
Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении
* АКН - абсолютное количество нейтрофилов
Если возникает клинически значимая умеренная или тяжелая негематологическая токсичность, лечение следует прекратить, а после нормализации состояния возможно возобновление приема препарата в дозе 400 мг 1 раз в сутки. Если целесообразно с клинической точки зрения, следует попробовать снова повысить дозу до 300 мг дважды в сутки.
При повышении сывороточной липазы до 3 - 4 степени дозу снижают до 400 мг один раз в сутки или прекращают прием препарата. Уровни сывороточной липазы следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.
При повышении уровня билирубина или печеночных трансаминаз до 3 - 4-й степени следует уменьшить дозу до 400 мг один раз в сутки или прекратить применение препарата. Уровень билирубина и печеночных трансаминаз следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.
Пациенты пожилого возраста
Возраст примерно 12% участников клинического исследования составлял 65 лет и больше. Существенных различий по эффективности и безопасности препарата у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению со взрослыми пациентами в возрасте 18 - 65 лет не выявлено.
Пациенты с нарушением функции почек
Клинических исследований с участием пациентов с нарушением функции почек не проводили.
Поскольку Нилотиниб и его метаболиты выделяются почками, оснований ожидать снижения общего клиренса у пациентов с нарушением функции почек нет.
Пациенты с нарушением функции печени
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику Нилотиниб незначительный. Считается, что необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени, однако лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью.
Пациенты с заболеваниями сердца
С клинических исследований исключали пациентов с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца (например, недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия или клинически значимая брадикардия). Следует с осторожностью применять препарат пациентам с заболеваниями сердца.
Во время терапии препаратом Тасигна было зарегистрировано повышение общего уровня холестерина в сыворотке крови. Липидные профили следует определить до начала терапии препаратом Тасигна, оценивая через 3 и 6 месяцев после начала терапии и по крайней мере 1 раз в год во время длительной терапии.
Во время терапии препаратом Тасигна было зарегистрировано повышение уровня глюкозы в крови. Уровень глюкозы в крови следует оценивать до начала терапии препаратом Тасигна и контролировать его течение курса лечения.
способ применения
Препарат Тасигна следует применять 2 раза в сутки, с интервалом примерно 12:00; препарат не следует принимать во время еды. Твердые капсулы глотают целиком, запивая водой. Нельзя есть по крайней мере за 2:00 до приема дозы и в течение не менее одного часа после приема.
Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу, содержимое капсул можно высыпать в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре или иной продукт, отличный от яблочного пюре.
Дозирование для пациентов с впервые диагностированной Ph + ХМЛ хронической фазы (ХФ)
Рекомендуемая доза Тасигна составляет 300 мг дважды в сутки. Лечение продолжают до тех пор, пока есть ответ на терапию.
Дозирование для пациентов с Ph + ХМЛ хронической фазы и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости предыдущей терапии
Рекомендуемая доза Тасигна составляет 400 мг дважды в сутки. Лечение продолжают до тех пор, пока есть ответ на терапию.
Для применения дозы 300 мг дважды в день используют твердые капсулы 150 мг.
Если прием препарата был пропущен, то принимать дополнительную дозу не следует, а нужно принять следующую дозу в соответствии с назначением.
Может возникнуть необходимость временного прекращения применения препарата Тасигна или уменьшения дозы препарата при проявлениях гематологической токсичности (нейтропения и тромбоцитопения), которая не связана с самой лейкемией.
Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении.
1 АКН - абсолютное количество нейтрофилов.
В случае развития клинически значимой, средней тяжести или тяжкого негематологической токсичности препарат следует отменить с возможным восстановлением приема в дозе 400 мг один раз в сутки после исчезновения токсических явлений. Если целесообразно с клинической точки зрения, следует попробовать вновь увеличить дозу до 300 мг (впервые диагностирована Рh + ХМЛ-ХФ) или до 400 мг (Ph + ХМЛ-ХФ или ХМЛ-ФА с резистентностью к иматиниба или непереносимостью лечения) дважды в сутки.
Повышенный уровень сывороточной липазы . При повышении уровня липазы до 3-4 степени следует уменьшить дозу до 400 мг один раз в сутки или прекратить применение препарата. Уровень сывороточной липазы следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.
Повышенный уровень билирубина и печеночных трансаминаз . При повышении уровня билирубина или печеночных трансаминаз до 3-4 степени следует уменьшить дозу до 400 мг один раз в сутки или прекратить применение препарата. Уровень билирубина и печеночных трансаминаз следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.
Пациенты пожилого возраста .
Возраст примерно 12% участников клинических исследований фазы III, которые проводились с участием пациентов с впервые выявленной ХМЛ в хронической фазе, и примерно 30% участников клинических исследований фазы II, которые проводились с участием пациентов с ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации при наличии резистентности к иматиниба или его непереносимости, составил
65 лет или больше. Существенных различий эффективности и безопасности применения препарата у пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с взрослыми пациентами в возрасте от 18 до 65 лет не наблюдалось.
Пациенты с нарушением функции почек.
Клинических исследований с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось. С клинических исследований исключали пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови, что более чем в 1,5 раза превышала верхнюю границу нормы.
Поскольку Нилотиниб и его метаболиты выводятся почками, нет оснований ожидать снижения общего клиренса у пациентов с нарушением функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени.
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику Нилотиниб незначительный. Считается, что необходимость коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени отсутствует, однако лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью.
Заболевания сердца.
С клинических исследований исключали пациентов с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию.
Следует с осторожностью применять препарат пациентам с серьезными заболеваниями сердца.
Были сообщения о повышении уровня холестерина в сыворотке крови при лечении препаратом. Поэтому перед началом лечения необходимо определять уровень холестерина и проводить мониторинг через 3 и 6 месяцев после начала лечения и, по меньшей мере, ежегодно при длительном лечении.
Были сообщения о повышении концентрации глюкозы в крови при лечении препаратом. Поэтому перед началом лечения, а также во время лечения необходимо проводить мониторинг концентрации глюкозы в крови.
Препарат Тасигна следует применять дважды в сутки с интервалом примерно 12:00; препарат не следует принимать во время еды. Капсулы следует глотать целиком, запивая водой. Нельзя есть по крайней мере за 2:00 до приема препарата и в течение не менее одного часа после приема препарата.
Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу, содержимое одной капсулы можно высыпать в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре или иной продукт.
Дети.
Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Получены отдельные сообщения о случаях преднамеренного передозировки Нилотиниб, когда неуточненную количество капсул Тасигна принимали в сочетании с алкоголем и другими лекарственными препаратами. Реакции, которые наблюдались в этих случаях, включали нейтропению, рвота и сонливость. Об изменениях на ЭКГ или проявления гепатотоксичности не сообщалось. О результатах случаев сообщено, как о выздоровлении.
В случае передозировки следует обследовать пациента и назначить соответствующее поддерживающее лечение.
Дозировка 150 мг
Данные, приведенные ниже, отражают влияние препарата Тасигна во время рандомизированного исследования III фазы с участием 279 пациентов с впервые диагностированной Ph + ХМЛ в хронической фазе, получавших рекомендованную дозу 300 мг дважды в сутки.
Средняя экспозиция составила 60,5 месяца (от 0,1 до 70,8 месяца у).
Частыми (≥10%) негематологическими побочными реакциями на препарат (ПРП) были сыпь, зуд, головная боль, тошнота, утомляемость, алопеция, миалгия и боль в верхних отделах живота. Большинство из этих ПРП были легкими или умеренными по тяжести (степень 1 или 2). Запор, диарея, сухость кожи, астения, мышечные спазмы, артралгия, боль в животе, рвота, периферические отеки, диспепсия и боль в конечностях наблюдались менее часто (≤ 10% и ≥5%) и были легкой или средней тяжести, контролируемыми и в большинстве случаев не требовали снижения дозы.
Гематологические токсические проявления, которые возникают во время лечения, включают миелосупрессии: тромбоцитопения (18%), нейтропения (15%) и анемию (8%). Биохимические побочные реакции включают повышение уровней аланинтрансферазы (24%), гипербилирубинемию (16%), повышение уровня аспартаттрансферазы (12%), повышение уровня липазы (11%), повышение уровня билирубина в крови (10%), гипергликемия (4%), гиперхолестеринемией (3%) и гипертриглицеридемией (<1%).
Плевральные и перикарде после независимо от причины наблюдались у 1% и <1% пациентов, получавших препарат Тасигна в дозе 300 мг 2 раза в сутки. Желудочно-кишечные кровотечения из различных причине наблюдались у 2,5% пациентов.
Изменение начального уровня продолжительности усредненного по времени интервала QTcF в стадии равновесия при применении Нилотиниб в рекомендованной дозе 300 мг дважды в сутки составляла 6 мс.
Ни у одного из пациентов всех групп лечения абсолютная продолжительность QTcF не превышала 500 мс. Продление QTcF, что превышает 60 мс, зафиксировано в <1% пациентов. Снижение от начального уровня средней фракции выброса левого желудочка во время лечения не наблюдалось. Ни в одной из групп не было пациентов с ФВЛЖ (фракция выброса левого желудочка) <45% при лечении или пациентов с абсолютным снижением фракции выброса левого желудочка на 15% или более.
Прекращение лечения вследствие побочных реакций на препарат наблюдалось у 10% пациентов.
Побочные реакции на препарат, сообщение о которых наиболее частыми в ходе клинических исследований
Негематологические побочные реакции на препарат (за исключением отклонения от нормы лабораторных показателей), сообщение о полученных крайней мере в отношении 5% пациентов во время клинических исследований Тасигна, представлены ниже. Они упорядочены по частоте в порядке убывания, с использованием такой классификации: очень часто (≥1 / 10) или часто (≥1 / 100, ≤1 / 10), нечасто (≥1 / 1000, <1/100), редко ( ≥1 / 10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (нельзя оценить на основе доступных данных). В пределах каждой группы частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.
Дополнительные данные, полученные в ходе клинических исследований
Негематологические побочные реакции (≥ 5% всех пациентов)
В клинических исследованиях препарата Тасигна наблюдались ниже перечисленные побочные реакции с частотой менее 5%. Эти побочные реакции указано в порядке убывания серьезности и разделен на группы по частоте: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до <1/10), редко (≥1 / 1000 до <1/100), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
Инфекции и инфазии
Часто фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей (в том числе фарингит, назофарингит, ринит).
Частота неизвестна: инфекция вируса герпеса, кандидоз полости рта, подкожные абсцессы, анальный абсцесс, дермофетия стопы.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):
Часто папилломы кожи.
Частота неизвестна: папилломы ротовой полости, парапротеинемия.
Со стороны крови и лимфатической системы
Часто лейкопения, эозинофилия, лимфопения.
Нечасто панцитопения.
Частота неизвестна: фебрильная нейтропения.
Со стороны иммунной системы:
Частота неизвестна: гиперчувствительность.
Со стороны эндокринной системы
Частота неизвестна: вторичный гиперпаратиреоз.
Со стороны метаболизма и питания
Очень часто гипофосфатемия (в том числе снижение уровня фосфора в крови).
Часто сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперкальциемия, снижение аппетита, гипокальциемия, гипокалиемия.
Нечасто гиперкалиемия, дислипидемия, подагра.
Частота неизвестна: гиперурикемия, гипогликемия, расстройство аппетита.
Со стороны психики
Часто бессонница, депрессия, беспокойство.
Частота неизвестна: амнезия, дисфория.
Со стороны нервной системы
Часто головокружение, гипоастезия, периферическая нейропатия.
Нечасто ишемический инсульт, церебральный инфаркт, мигрень, парестезии.
Частота неизвестна: нарушение мозгового кровообращения, стеноз базилярной артерии, синкопе, тремор, вялость, дизестезия, синдром беспокойных ног, гиперестезия.
Со стороны органов зрения
Часто зуд глаз, конъюнктивит, сухость глаз (в том числе ксерофтальмия).
Нечасто отек век, фотопсия, кровоизлияние конъюнктивы, гиперемия (склеры, конъюнктивы, глаза).
Частота неизвестна: периорбитальный отек, блефарит, боль в глазах, хориоретинопатия, аллергический конъюнктивит, заболевания поверхностных тканей глаза.
Со стороны органов слуха и равновесия
Часто вертиго.
Со стороны сердца *
Часто стенокардия, аритмия (включая AV-блокаду, тахикардию, фибрилляцию предсердий, желудочковая экстрасистолия, брадикардия), продлен QT интервал на ЭКГ, тахикардия, инфаркт миокарда.
Нечасто сердечная недостаточность, цианоз.
Частота неизвестна: уменьшение фракции выброса, перикардиальный выпот, перикардит, диастолическая дисфункция, блокада левой ножки пучка Гиса.
* Наблюдалось при приеме 300 мг два раза в день и / или 400 мг дважды в день в III фазе исследования.
Со стороны сосудистой системы
Часто гипертония, приливы.
Нечасто гипертонический криз, хромота, окклюзионные заболевания периферических артерий, атеросклероз.
Частота неизвестна: гематомы, стеноз периферических артерий.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клики и средостения
Часто одышка, кашель.
Нечасто плевральный выпот.
Частота неизвестна: одышка при физической нагрузке, плеврит, носовое кровотечение, боль в ротоглотке.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: вздутие живота, дискомфорт в животе, нарушение вкуса, метеоризм.
Нечасто панкреатит, гастрит, чувствительность зубов.
Частота неизвестна: язвы пищевода, язва желудка, боль в пищеводе, стоматит, сухость во рту, энтероколит, геморрой, грыжа диафрагмы пищеводного отверстия, ректальное кровотечение, воспаление десен.
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто гипербилирубинемия (в том числе повышение уровня билирубина в крови).
Часто нарушение функции печени.
Нечасто желтуха.
Частота неизвестна: токсический гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Часто эритема, гипергидроз, синяки, акне, дерматит (включая аллергический, эксфолиативный и угревая), ночные потоотделения, экзема.
Нечасто лекарственный дерматит, болезненные ощущения кожи.
Частота неизвестна: мультиформная эритема, крапивница, блистер, кожные кисты, гиперплазия сальных желез, отек лица, атрофия кожи, гипертрофия кожи, видлушування кожи, гиперпигментация кожи, обесцвечивание кожи, гиперкератоз, псориаз.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто боль в костях, боли в спине, мышечная слабость.
Нечасто костно-мышечная боль, боль в боку.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Частота неизвестна: дизурия, поллакиурия, хроматурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто эректильная дисфункция.
Частота неизвестна: гинекомастия, уплотнения в груди, меноррагия, отек соска.
общие нарушения
Часто пирексия, боль в груди (в том числе несердечных боль в груди), дискомфорт в груди. Нечасто боль, озноб, ощущение изменения температуры тела (в том числе чувство лихорадки, озноб), недомогание.
Частота неизвестна: отек лица, локализованный отек.
лабораторные исследования
Очень часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартат- аминотрансферазы, повышение уровня липазы, повышение уровня холестерина липопротеинов (в том числе низкой плотности и высокой плотности), повышение уровня общего холестерина, повышение уровня триглицеридов в крови.
Часто снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня гамма-глютамилтрансферазы, увеличение веса, повышение уровня инсулина в крови, снижение уровня глобулинов.
Частота неизвестна: повышение уровня паратиреоидного гормона в крови снижение уровня инсулина в крови, снижение уровня С-пептида инсулина, снижение веса.
Таблица 3 Отклонение лабораторных показателей от нормы 3 - 4 степени *
постмаркетинговый опыт
Следующие побочные реакции были определены с постмаркетингового опыта по препарата Тасигна путем получения спонтанных сообщений случаев, описанных в литературе, программ расширенного доступа и клинических исследований отличных от глобальных регистрационных клинических исследований. Поскольку эти реакции добровольно полученные из популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь влияния Нилотиниб.
Редкие случаи Случаи синдрома лизиса опухоли были зарегистрированы у пациентов, принимавших препарат Тасигна.
Сообщение о побочных эффектах, подозреваемых
Сообщение о побочных эффектах, подозреваемых, после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это дает возможность длительного мониторинга соотношения польза / риск для лекарственного средства. Медицинские работники также должны сообщать о любых подозрениях относительно нежелательных реакций с помощью национальной системы информирования.
Дозировка 200 мг
Данные, приведенные ниже, отражают влияние препарата Тасигна всего в 717 пациентов во время рандомизированного исследования III фазы, в частности пациентов с впервые диагностированной Ph + ХМЛ в хронической фазе, получавших рекомендованную дозу 300 мг дважды в сутки (n = 279), и под время открытого многоцентрового исследования II фазы с участием пациентов с ХМЛ с резистентностью или непереносимостью иматиниба в хронической фазе (n = 321) и в ускоренной фазе (ФА) (n = 137), получавших рекомендованную дозу 400 мг дважды в сутки.
У пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе .
Средняя продолжительность экспозиции составила 60,5 месяца (от 0,1 до 70,8 месяца у).
Гематологические токсические проявления, которые возникают во время лечения, включают миелосупрессии: тромбоцитопения (18%), нейтропения (15%) и анемию (8%). Биохимические побочные реакции включают повышение уровней аланинтрансферазы (24%), гипербилирубинемию (16%), повышение уровня аспартаттрансферазы (12%), повышение уровня липазы (11%), повышение уровня билирубина в крови (10%), гипергликемия (4%), гиперхолестеринемией (3%) и гипертриглицеридемией (<1%). Плевральные и перикарде после независимо от причины наблюдались в 2% и <1% пациентов соответственно, принимавших препарат Тасигна в дозе 300 мг 2 раза в сутки. Желудочно-кишечные кровотечения по разным причинам наблюдались у 3% пациентов.
Пациенты с Ph + ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости иматиниба
Данные, приведенные ниже, отражают экспозиции препарата Тасигна в 458 пациентов в открытом многоцентровом исследования II фазы, в частности с участием пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба в хронической фазе (n = 321) и в фазе акселерации (n = 137), которые получали рекомендованную дозу 400 мг дважды в сутки.
Наиболее частыми (> 10% в объединенной популяции пациентов с ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА) негематологическими ПРП были сыпь, зуд, тошнота, утомляемость, головная боль, рвота, миалгия, запор и диарея. Большинство этих ПРП были легкими или умеренными по тяжести. Алопеция, мышечные спазмы, снижение аппетита, артралгия, боль в животе, боль в костях, периферические отеки, астения, боль в верхних отделах живота, сухость кожи, эритема и боль в конечностях наблюдались менее часто (≤ 10% и> 5% ) и были легкой и средней тяжести (степень 1 или 2). Прекращение лечения вследствие побочных реакций на препарат наблюдалось у 16% пациентов с хронической фазой и 10% пациентов с фазой акселерации.
Гематологические токсические проявления, которые возникают во время лечения, включают миелосупрессии: тромбоцитопения (31%), нейтропения (17%) и анемию (14%). Менее чем у 1% пациентов, получавших Тасигна, развивались плевральные и перикарде после, а также задержка жидкости. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась менее чем у 1% пациентов. Сообщение о желудочно-кишечные кровотечения и о кровоизлияния в ЦНС получены относительно 1% и <1% пациентов соответственно.
Интервал QTcF, превышающей 500 мс, зафиксирован в <1% пациентов. Случаев двунаправленной желудочковой тахикардии (временной или стойкой) не наблюдалось.
Инфекции и инвазии
часто - фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей (включая фарингит, назофарингит, ринит)
нечасто - пневмония, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, бронхит, герпетическая инфекция, кандидоз (в том числе кандидоз ротовой полости)
частота неизвестна - сепсис, подкожный абсцесс, анальный абсцесс, фурункул, дерматофития стоп.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования
часто - папиллома кожи;
неизвестна частота - папиллома ротовой полости, парапротеинемия.
часто - лейкопения, эозинофилия, фебрильная нейтропения, лимфопения, панцитопения
нечасто - тромбоцитопения, лейкоцитоз.
Со стороны иммунной системы
частота неизвестна - гиперчувствительность.
нечасто - гипертиреоз, гипотиреоз
частота неизвестна - вторичный гиперпаратиреоз, тиреоидит.
очень часто - гипофосфатемия (в том числе снижение уровня фосфора в крови) часто - электролитный дисбаланс (в том числе гипомагниемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, гиперфосфатемия), сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия;
нечасто - дегидратация, усиление аппетита, подагра, дислипидемия;
частота неизвестна - гиперурикемия, гипогликемия.
часто - депрессия, бессонница, тревожность;
частота неизвестна - дезориентация, спутанность сознания, амнезия, дисфория.
часто - головокружение, периферическая нейропатия, парестезии, гипоастезия;
нечасто - внутричерепное кровоизлияние, ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, церебральный инфаркт, мигрень, потеря сознания (включая синкопе), тремор, нарушение внимания, гиперестезия;
частота неизвестна - нарушение мозгового кровообращения, отек мозга, неврит зрительного нерва, летаргия, дизестезия, синдром беспокойных ног.
часто - кровоизлияние в глаз, периорбитальный отек, зуд в глазах, конъюнктивит, сухость глаз (в том числе ксерофтальмия)
нечасто - ухудшение зрения, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, конъюнктивальный кровоизлияние, отек век, фотопсия, раздражение глаз, гиперемия (склеры, конъюнктивы, глаза) частота неизвестна - папиллоэдема, хориоретинопатия, диплопия, фотофобия, отек глаза, блефарит, боль в глазах, аллергический конъюнктивит, заболевания поверхности глаза.
Со стороны органов слуха и лабиринта
часто - вертиго;
частота неизвестна - ухудшение слуха, боль в ушах, звон в ушах.
Со стороны сердца
Часто стенокардия, аритмия (включая AV-блокаду, дрожь сердца, экстрасистолия, тахикардия, фибрилляция предсердий, брадикардия), учащенное сердцебиение, продлен QT интервал на ЭКГ.
Нечасто сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, сердечная шум, перикардит, цианоз.
Частота неизвестна: желудочковая дисфункция, перикардит, уменьшение фракции выброса.
Часто гипертония, приливы, стеноз периферических артерий.
Нечасто гипертонический криз, окклюзионные заболевания периферических артерий, хромота, стеноз артерий конечностей, гематомы, атериосклероз.
Частота неизвестна: геморрагический шок, гипотензия, тромбоз.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто одышка, одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, кашель, дисфония.
Нечасто отек легких, плеврит, интерстициальная болезнь легких, плевральная боль, плеврит, боли в гортани и глотке, першение в горле.
Частота неизвестна: легочная гипертензия, свист при дыхании, боль в ротоглотке.
Часто панкреатит, дискомфорт в животе, вздутие живота, нарушение вкуса, метеоризм.
Нечасто желудочно-кишечные кровотечения, мелена, язвы ротовой полости, желудочно-пищеводный рефлюкс, стоматит, боль в пищеводе, сухость во рту, гастрит, чувствительность зубов.
Частота неизвестна: язвы желудочно-кишечного тракта с перфорацией, забрюшинного кровотечение, гематемезис, язва желудка, эзофагит язвенный, частичная непроходимость кишечника, энтероколит, геморрой, грыжа диафрагмы пищеводного отверстия, ректальное кровотечение, воспаление десен.
Нечасто гепатотоксичность, токсический гепатит, желтуха.
Частота неизвестна: холестаз, гепатомегалия.
Часто ночные потоотделения, экзема, крапивница, гипергидроз, синяки, акне, дерматит (включая аллергический, эксфолиативный и угревая).
Нечасто эксфолиативный сыпь, лекарственный дерматит, болезненные ощущения кожи, экхимозы, отек лица.
Частота неизвестна: мультиформная эритема, узловатая эритема, язвы кожи, ладонно-подошвенный синдром эритродизэстезия, петехии, светочувствительность, блистер, кожные кисты, гиперплазия сальных желез, атрофия кожи, обесцвечивание кожи, видлушування кожи, гиперпигментация кожи, гипертрофия кожи, гиперкератоз, псориаз .
Часто костно-мышечная боль в груди, костно-мышечная боль, боль в спине, боль в боку, боль в шее, мышечная слабость.
Нечасто мышечно-скелетная скованность, отечность суставов.
Частота неизвестна: артрит
Часто полакиурия.
Нечасто дизурия, позывы к мочеиспусканию, никтурия.
Частота неизвестна: почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, хроматурия.
Со стороны репродуктивной системы
Нечасто: боль в груди, гинекомастия, эректильная дисфункция.
Частота неизвестна: затвердевания в молочной железе, меноррагия, отечность сосков.
Часто боль в грудной клетке (в том числе экстракардиальные боль), боль, пирексия, дискомфорт в груди, недомогание.
Нечасто отек лица, гравитационный отек, гриппоподобное заболевания, озноб, ощущение изменения температуры тела (в том числе чувство лихорадки, озноб).
Частота неизвестна: локализованный отек.
Часто снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня гамма-глютамилтрансферазы, повышение уровня креатинина фосфокиназы в крови, снижение веса, увеличение веса, повышение уровня инсулина в крови, снижение уровня глобулинов.
Нечасто: повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевины в крови.
Частота неизвестна: повышение уровня тропонина, повышение уровня неконъюгированного билирубина в крови, снижение уровня инсулина в крови, снижение уровня С-пептида инсулина, повышение уровня паратиреоидного гормона в крови.
Клинически значимые или выраженные отклонения от нормы лабораторных показателей общего и биохимического анализа крови указаны в таблице ниже.
Отклонение от нормы лабораторных показателей.
** Данных нет.
В ходе клинических исследований и / или программ применения незарегистрированного препарата в связи с исключительными обстоятельствами наблюдались редкие случаи (от 0,1 до 1%) внезапной смерти пациентов с ХМЛ в хронической фазе или фазе акселерации при наличии резистентности к иматиниба или его непереносимости, которые имели в анамнезе заболевания сердца или существенные факторы риска развития сердечных заболеваний.
Следующие побочные реакции выявлены на основании спонтанных сообщений литературных данных, программ расширенной оценки и клинических исследований, не входивших в общих регистрационных испытаний. Поскольку об этих реакциях сообщалось для популяций не определенного размера, не всегда возможно реально установить их частоту или причинно-следственная связь с Нилотиниб.
Жидкие реакции: сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли у пациентов, получавших Тасигна.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
После регистрации медицинского продукта важны сообщение о подозреваемых побочные реакции. Это позволяет продлить мониторинг соотношения польза / риск медицинского продукта. Специалистов здравоохранения просят сообщать о любых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.
3 года.
Хранить при температуре не выше 30 ° С, в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте.
По 4 капсулы в блистере, по 7 блистеров в коробке из картона упаковочного (для капсул по 150 мг).
По 14 капсул в блистере, по 2 блистера в коробке из картона упаковочного. Упаковка календарная. По 4 капсулы в блистере, по 7 блистеров в коробке из картона упаковочного (для капсул по 200 мг).
По рецепту.
Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария / Novartis Pharma Stein AG.
Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
Людям с нарушением зрения 