действующее вещество: 1 капсула содержит 5 мг, 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг или 250 мг темозоломида;
вспомогательные вещества: лактоза, натрия крахмала (тип А), кремния диоксид коллоидный, кислота винная, кислота стеариновая
капсулы 5 мг титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, индиго (Е 132), железа оксид желтый (E 172)
капсулы 20 мг титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, желтый закат FCF (E 110)
капсулы 100 мг титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172)
капсулы 140 мг титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, индиго (E 132)
капсулы 180 мг титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, железа оксид красный (E 172)
капсулы 250 мг титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, железа оксид черный (E 172).
Капсулы.
Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы. Капсулы содержат порошок от белого до светло-желтовато-коричневого / светло-розового цвета. На непрозрачной крышечке капсул нанесено две полоски, на непрозрачном корпусе - надписи "Т 5 mg", "Т 20 mg", "Т 100 mg", "Т 140 mg", "Т 180 mg", "Т 250 mg". Цвет полосок и надписей и размер капсулы соответствует дозировке: для 5 мг - зеленый; для 20 мг - оранжевый; для 100 мг - розовый; для 140 мг - голубой; для 180 мг - красный; для 250 мг - черный.
Антинеопластичес средства. Алкилирующие соединения. Код ATХ L01A X03.
Фармакологические .
Темозоломид - это триазен, который при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению в активный монометил триазеноимидазол карбоксамид (МТИК). Считается, что цитотоксичность последнего обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. Очевидно, цитотоксические поражения, возникающие вследствие этого, включают механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
Фармакокинетика .
Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических уровнях рН преимущественно к активным видам - 3 метил (триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамида (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известного промежуточного продукта биосинтеза пурина и нуклеиновой кислоты, и к метилгидразину, который, вероятно, является активным алкилирующих видом. Считается, что цитотоксичность последнего обусловлена, в первую очередь, алкилированием ДНК, главным образом в положении В 6 и N 7 гуанина. Относительно AUC темозоломида, экспозиция МТИК и АИК составляет примерно 2,4% и 23% соответственно. In vivo показатель T 1/2 МТИК был подобен показателя темозоломида - 1,8 часа.
Абсорбция. После перорального применения у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается с достижением максимальной концентрации через 20 минут после приема дозы (среднее время от 0,5 до 1,5 часа). После приема 14 С-меченого темозоломида среднее вывода 14 С с калом в течение 7 дней после приема дозы составляло 0,8%, что свидетельствует о полном всасывания.
Распределение. Темозоломид демонстрирует слабое связывание с белками (от 10 до 20%), поэтому не ожидается его взаимодействие с веществами, которые в высокой степени связываются с белками.
Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей, а также доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и в спинномозговую жидкость (СМР). У одного пациента было подтверждено присутствие препарата в СМР; экспозиция в СМР, исходя из показателя AUC темозоломида, составляла примерно 30% экспозиции в плазме крови, что соответствует данным, полученным в исследованиях на животных.
Вывод. Период полувыведения (t 1/2 ) темозоломида из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Основной путь выведения 14 С - почки. После приема примерно 5-10% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов, а остальное выводится в виде темозоломидовои кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов.
Концентрации в плазме крови растут в зависимости от дозы. Клиренс в плазме, объем распределения и период полувыведения не зависящие от дозы.
Отдельные группы пациентов . Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида не зависит от возраста, функции почек или никотиновой зависимости. В отдельном фармакокинетическом исследовании плазменные фармакокинетические профили препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени.
У детей показатель концентрации в плазме (AUC) выше, чем у взрослых. Однако максимальная толерантная доза (МТД) для детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг / м 2 за цикл лечения.
лечение:
Повышенная чувствительность к компонентам препарата или дакарбазина (ДТИК) тяжелая форма миелосупрессии.
Капсулы следует открывать. Если капсула повреждена, необходимо избегать контакта порошкообразного содержимого капсулы с кожей или слизистой оболочкой. Если происходит контакт Темомедаку с кожей или слизистой оболочкой, это место следует немедленно и тщательно вымыть водой с мылом.
Пациентов следует предупредить, что необходимо сохранять капсулы в недоступном для детей месте, желательно в закрытом шкафу. Случайное проглатывание может быть смертельным для детей.
Любой неиспользованный продукт или материалы необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.
Исследование взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.
Применение препарата Темомедак с ранитидином не приводил к изменению степени абсорбции темозоломида или изменения экспозиции его активного метаболита - монометил триазеноимидазол карбоксамида (МТИК).
Применение препарата Темомедак во время еды приводило к снижению Cmax на 33% и снижение показателя площади под кривой (AUC) на 9%. Поскольку нельзя исключать, что изменение показателя Cmax клинически значимой, не следует принимать препарат Темомедак во время еды.
Совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н 2 рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс Темомедаку. Совместный прием вальпроевой кислоты вызывал слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.
Исследования по определению влияния темозоломида на метаболизм или выведение других препаратов не проводились. Однако, поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабое связывание с белками, его влияние на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.
Применение Темомедаку с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.
Оппортунистические инфекции, и реактивация инфекций. Оппортунистические инфекции (включая пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii) и реактивация инфекций (таких как цитомегаловирус и гепатит В).
Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Пациенты, которые получали лечение препаратом Темомедак в комбинации с лучевой терапией по удлиненной 42-дневной схеме лечения, имели особый риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Поэтому следует проводить профилактику пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii , у всех пациентов, получающих одновременно темозоломид и лучевую терапию по 42-дневной схеме (максимально 49 дней), независимо от количества лимфоцитов. Если возникает лимфопения, необходимо продолжать профилактику, пока лимфопения не достигнет степени ≤ 1.
Частота развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii , может быть выше, если темозоломид применяют при длительной схеме лечения. Всех пациентов, получающих темозоломид, и особенно пациентов, принимающих стероидные препараты, следует часто обследовать по развитию пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii , независимо от схемы лечения. Сообщалось о летальных случаях по причине дыхательной недостаточности у пациентов, получавших темозоломид, в частности, в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.
Гепатит В. Гепатит в связи с реактивацией вируса гепатита B (HBV), в некоторых случаях сообщалось о летальных последствиях. Необходима консультация с экспертом в области болезней печени перед началом лечения у пациентов с положительным серологическим тестом на гепатит B (в том числе с активным заболеванием). Во время лечения пациенты должны наблюдаться соответствующим образом.
Гепатотоксичность. Сообщалось о поражении печени, включая летальную печеночную недостаточность у пациентов, получавших лечение тимозоломидом. Перед началом лечения необходимо провести базовые тесты по оценке функции печени. При патологии врач должен оценить соотношение польза / риск лечения перед началом применения Темозоламид, включая возможность летального печеночной недостаточности. Пациентам, получающим 42-дневный цикл лечения, необходимо повторно выполнить функциональные тесты печени внутри цикла. У всех пациентов следует проверять показатели функции печени после каждого цикла лечения. У пациентов с выраженными патологическими изменениями функции печени врач должен оценить соотношение польза / риск по продолжению лечения. Токсическое воздействие на печень может возникать через несколько недель (или позже) после последнего курса лечения темозоломидом.
Злокачественные новообразования. Очень редко сообщалось также о случаях МДС и вторичных злокачественных опухолей, включая миелоидной лейкемией.
Антиэметическая терапия. Тошнота и рвота очень часто ассоциируются с применением антиэметическая терапию можно проводить до или после применения препарата.
Пациентам с впервые выявленной мультиформной глиобластомой :
антиэметическая профилактика рекомендована перед начальной дозой сопроводительной терапии Темомедаком и настоятельно рекомендуется при монотерапии;
Пациентам с рецидивом или прогрессированием глиомы:
антиэметическая терапия может потребоваться пациентам с тяжелым рвотой (III или IVступинь) в предыдущих циклах лечения.
Лабораторные показатели. У пациентов, получавших препарат Темомедак может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, что может приводить к апластической анемии, иногда - с летальным исходом. Оценка некоторых случаев была осложнена применением сопутствующих препаратов для лечения апластической анемии, среди которых были карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол / триметоприм.
Перед началом лечения Темомедак такие лабораторные показатели должны соответствовать требованиям: абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 '10 9 / л, количество тромбоцитов ³ 100' 10 9 / л. Развернутый общий анализ крови следует сделать на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы) или в течение 48 часов после этого дня и далее каждую неделю, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет более 1,5 '10 9 / л, а количество тромбоцитов не превысит 100 '10 9 / л. Если абсолютное количество нейтрофилов <1,0 '10 9 / л или количество тромбоцитов <50' 10 9 / л при любого цикла, доза в следующем цикле должна быть ниже на один уровень. Возможные уровни доз в сутки: 100 мг / м 2 , 150 мг / м 2 и 200 мг / м 2 . Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг / м 2 в сутки.
Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (после 70 лет) имеют повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более молодыми пациентами. Поэтому следует с осторожностью назначать Темомедак больным пожилого возраста.
Пациенты мужского пола. Мужчинам, которые получают Темомедак, следует посоветовать применять контрацептивные средства в течение 6 месяцев после приема последней дозы и проконсультироваться по криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможного наступления необратимой бесплодия вследствие лечения Темомедаком.
Лактоза. Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.
Вспомогательное вещество желтый закат FCF (E 110), входящей в состав оболочки капсулы может вызвать аллергические реакции.
Период беременности. Нет данных о применении препарата беременным женщинам. При проведении исследований на животных, получавших дозу 150 мг / м 2 , были получены данные о тератогенного воздействия и (или) токсичности по плода. Поэтому Темомедак не следует назначать беременным женщинам. При необходимости применения препарата в период беременности женщину следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать использование эффективных методов контрацепции для предотвращения беременности во время лечения Темомедак.
Период кормления грудью . Неизвестно, проникает Темомедак в грудное молоко; по этой причине во время лечения грудное вскармливание следует прекратить.
Способность управлять автомобилем и работать с механизмами может быть незначительно нарушена при приеме Темомедак в связи с возможностью развития усталости и сонливости.
Препарат Темомедак должен назначать только врач с опытом проведения онкологической терапии опухолей мозга.
Темомедак, капсулы следует принимать натощак.
Капсулу проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Капсулы нельзя открывать или разжевывать.
Если после приема препарата возникает рвота, не следует принимать вторую дозу препарата в тот же день.
Одновременно можно проводить антиэметическая терапию.
Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой.
Темомедак применяют в сочетании с фокальной радиотерапией (комбинированная фаза), после чего проводят 6 циклов монотерапии темозоломидом (фаза монотерапии).
Фаза лечения Темомедак в сопровождении радиотерапии.
Темомедак применяют внутрь в дозе 75 мг / м 2 ежедневно в течение 42 дней в сопровождении радиотерапии (60 Гр за 30 фракций). Снижение дозы не рекомендуется; решение о перерыве или отмены препарата Темомедак следует принимать еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. В такой дозе применение препарата Темомедак можно продолжить с 42 дней сопроводительной терапии до 49 дней при наличии всех нижчезазчених условий:
Во время лечения еженедельно следует выполнять развернутый общий анализ крови. Применение препарата Темомедак следует прервать или прекратить совсем течение сопроводительной фазы, учитывая критерии гематологической и негематологической токсичности, согласно таблице 1.
Прерывания или отмены препарата Темомедак во время сопроводительной терапии (Темомедак + радиотерапия)
Таблица 1.
* - Применение препарата Темомедак возобновляется при наличии всех нижеперечисленных состояний: абсолютного количества нейтрофилов ³ 1,5 '10 9 / л; количества тромбоцитов ³ 100 '10 9 / л; КОТ: негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Монотерапия.
Через 4 недели после завершения фазы лечения "Темомедак + радиотерапия", Темомедак назначают для 6 дополнительных циклов терапии. Доза во время цикла 1 (монотерапия) составляет 150 мг / м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла (5 дней - прием препарата Темомедак, 23 дня - без приема препарата). Доза Темомедак для Цикла 2 повышается до 200 мг / м 2 в сутки, если КОТ: негематологическая токсичность во время цикла 1 составляла ≤ 2 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 '10 9 / л, количество тромбоцитов ³ 100 '10 9 / л. Если повышение дозы не произошло в цикле 2, в последующих циклах дозу также не повышают. Доза 200 мг / м 2 в сутки в течение первых 5 дней каждого последующего цикла остается, за исключением случаев развития токсичности. В каждом цикле прием препарата Темомедак осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Снижение дозы или отмены препарата Темомедак при монотерапии следует проводить в соответствии с таблицами 2 и 3.
Во время лечения следует выполнить развернутый общий анализ крови на 22-й день (21-й день после приема первой дозы). Снижение дозы или отмены препарата Темомедак следует проводить в соответствии с таблицей 3.
Дозирования Темомедак для монотерапии
Таблица 2.
1
Снижение дозы или отмены препарата Темомедак при монотерапии
Таблица 3.
а - дозирования Темомедак указано в таблице 2;
b - Темомедак прекращают, если уровень дозы 1 (100 мг / м2) продолжает сопровождаться неприемлемой токсичности или если степень 3 негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) повторяется после снижения дозы.
Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома у взрослых и детей старше 3 лет
Цикл терапии составляет 28 дней. Пациентам, которым ранее не проводилась химиотерапия, Темомедак назначают 1 раз в сутки в дозе 200 мг / м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом. Для пациентов, которым ранее проводили химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг / м2 1 раз в сутки в течение 5 дней в цикле 2 дозу можно повысить до 200 мг / м2 1 раз в сутки в течение 5 дней при условии отсутствия гематологической токсичности.
Отдельные группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени или почек
Фармакокинетика темозоломида сопоставима у пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени. Нет данных о применении темозоломида пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью) или с нарушением функции почек. Исходя из фармакокинетических свойств темозоломида, маловероятно, что будет снижение дозы для пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени или с нарушением функции почек любой степени. Однако следует с осторожностью применять темозоломид таким пациентам.
Пациенты пожилого возраста
Учитывая данные фармакокинетических исследований с участием пациентов в возрасте от 19 до 78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако пациенты пожилого возраста (70 лет) входят в категорию повышенного риска развития нейтропении и тромбоцитопении.
дети
Темомедак назначают детям в возрасте от 3 лет только для лечения рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы. Опыт применения препарата этой группе детей очень мал. Безопасность и эффективность применения темозоломида детям до 3 лет не установлены. Данных нет.
Клинически были оценены дозы 500, 750, 1000 и 1250 мг / м 2 (общая доза за пятидневный цикл). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех дозах, но, как и ожидалось, была более выраженной при высоких дозах. Передозировка 10000 мг (общая доза в одном цикле в течение 5 дней) допустил один пациент, что привело к панцитопенией, пирексия, мультиорганной недостаточности и смерти. Сообщалось о пациентах, принимавших рекомендуемые дозы (150-200 мг / м 2 ) более 5 дней (до 64 дней) с развитием супрессии костного мозга (с инфицированием или без), в некоторых случаях тяжелых и длительных, с летальным исходом.
В случае передозировки рекомендуется сделать гематологическое исследование и провести при необходимости поддерживающее лечение.
У пациентов, принимавших темозоломид как в составе комбинированного лечения вместе с лучевой терапией, так и во время дальнейшей монотерапии при лечении впервые выявленная мультиформная глиобластома или при монотерапии при лечении рецидивной или прогрессирующей злокачественной глиомы чаще всего возникали следующие побочные реакции: тошнота, рвота, запор , анорексия, головная боль и усталость.
Очень часто сообщалось о возникновении судорог у пациентов во время монотерапии препаратом Темомедак при лечении впервые выявленная мультиформная глиобластома, а также очень часто наблюдалось высыпания у пациентов, принимавших темозоломид как в составе комбинированного лечения вместе с лучевой терапией, так и монотерапии при лечении впервые выявленная мультиформная глиобластомы; часто сообщалось о возникновении судорог у пациентов, принимавших темозоломид при лечении рецидивной глиомы.
Большинство предполагаемых гематологических побочных реакций, о которых сообщалось часто или очень часто, приведены в таблице 4 и таблице 5. Частота лабораторных проявлений III-IV степени приведена ниже после каждой таблицы.
В таблицах 4-5 побочные реакции классифицированы в соответствии с классом систем органов и частоты проявления. Частота побочных эффектов представлена ниже в соответствии с такими критериями: очень часто ( > 1/10), распространенные ( > 1/100, <1/10), не слишком распространены ( > 1 / 1,000, <1/100), редкие ( > 1 / 10,000, очень редкие (
Впервые обнаружена мультиформная глиобластома
В таблице 4 приведены побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой течение комбинированной терапии и монотерапии препаратом Темомедак.
Таблица 4.
* Пациент, который был рандомизированное только в группе радиотерапии, получал лечение "Темомедак + радиотерапия".
лабораторные показатели
Наблюдалась миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является проявлением дозозависимой в большинстве цитотоксических средств, включая темозоломид. Во время комбинированной фазы лечения и монотерапии темозоломидом нейтропения III или IV степени наблюдалась у 8% пациентов, а тромбоцитопения III или IV степени наблюдалась у 14% пациентов.
Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома
Во время исследований частыми побочными реакциями, связанными с лечением, оказались желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Как правило, эти явления были I или II степени (0-5 случаев рвота в течение 24 часов), проходили самостоятельно или легко контролировались путем стандартной противорвотного терапии. Процент проявления сильной тошноты и рвоты составил 4%.
В таблице 5 приведены побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с рецидивной или прогрессирующей злокачественной глиомой .
Таблица 5.
Тромбоцитопения и нейтропения III или IV степени наблюдались соответственно в 19% и 17% пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и / или прекращения приема темозоломида в 8% и 4% пациентов соответственно. Миелосупрессия была прогнозируемой (как правило, в первые несколько циклов, с низким уровнем между 21 и 28 днем), и состояние быстро улучшалось, как правило, в течение 1-2 недель. Не наблюдалось каких-либо признаков кумулятивной миелосупрессии. Наличие тромбоцитопении может увеличивать риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличивать риск развития инфекции.
Во время исследований в первом цикле лечения у женщин наблюдалась несколько выше частота развития нейтропении и тромбоцитопении IV степени, чем у мужчин.
Дети.
Изучалось пероральное применение темозоломида детям (в возрасте 3-18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола мозга или рецидивирующей високодеференцийованою астроцитомы при применении по схеме: ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Хотя данных мало, ожидается, что переносимость препарата у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность применения темозоломида детям до 3 лет не установлена.
постмаркетинговый опыт
Следующие дополнительные серьезные побочные реакции были обнаружены в ходе пост-маркетингового применения:
† включая случаи с летальным исходом.
Отчет об ожидаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важно. Это позволяет продолжать мониторинг баланса польза / риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через государственные системы отчетности.
3 года.
Хранить при температуре не выше 30 ° C в оригинальной плотно закрытой флаконе для защиты от влаги.
Хранить в недоступном для детей месте.
Капсулы по 5 мг, 20 мг, 100 мг по 5 или 20 капсул во флаконе из темного стекла с крышкой навинчивается; по 1 флакону в пачке.
Капсулы по 140 мг, 180 мг, 250 мг по 5 капсул во флаконе из темного стекла с крышкой навинчивается; по 1 флакону в пачке.
По рецепту.
Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ, Германия / Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH, Germany.
Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия / Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.
Людям с нарушением зрения 