действующее вещество: филграстим;
1 предварительно наполненный шприц (0,5 мл) содержит филграстима 30 млн МЕ (300 мкг)
1 предварительно наполненный шприц (0,8 мл) содержит филграстима 48 млн МЕ (480 мкг)
вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная, полисорбат 80, натрия гидроксид, сорбит (Е 420), вода для инъекций.
Раствор для инъекций или инфузий.
Основные физико-химические свойства: раствор бесцветный и прозрачный.
Колониестимулирующие факторы. Филграстим.
Код АТХ L03A A02.
Фармакодинамика.
Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) - это гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов i их выход в кровь из костного мозга.
ТеваГрастим, содержащий рекомбинантный Г-КСФ (филграстим), значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 часа после введения с небольшим увеличением числа моноцитов. Филграстим производится по технологии рекомбинантной ДНК с помощью Е.соli (К802). У некоторых больных с тяжелой хронической нейтропенией ТеваГрастим может вызывать незначительное увеличение циркулирующих эозинофилов и базофилов по сравнению с исходным уровнем; в некоторых из этих больных наблюдалась эозинофилия или базофилия до начала лечения. ТеваГрастим дозозависимо увеличивает число нейтрофилов при использовании рекомендованных доз. Нейтрофилы, вырабатываемые в ответ на применение филграстима, демонстрируют нормальную или повышенную функциональную активность, что подтверждается анализами хемотаксичными и фагоцитарной функций. После окончания лечения филграстимом число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней i возвращается к нормальному уровню в течение 1-7 дней.
Филграстим значительно уменьшает частоту, тяжесть i продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении у больных, проходящих химиотерапию цитостатиками. Лечение филграстимом значительно уменьшает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе или миелоаблативной терапии с последующим пересадкой костного мозга. Влияния препарата на частоту лихорадки и инфекционных осложнений выявлено не было. Препарат уменьшает продолжительность лихорадки у больных, которые проходят миелоаблативную терапию с последующим пересадкой костного мозга.
Применение филграстима как самостоятельно, так i после химиотерапии мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичной трансплантацией периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после высокодозной цитотоксической терапии или вместо трансплантации костного мозга, или как дополнение к ней. Инфузия ПСКК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая продолжительность риска геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.
По сравнению с аллогенной трансплантацией костного мозга, применение аллогенных ПСКК, мобилизованных с помощью филграстима, выявило у реципиентов более ускоренное восстановление кроветворения, что привело к значительному сокращению времени восстановления количества тромбоцитов.
Ретроспективное европейское исследование, которое оценивало использование Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с острыми формами лейкоза, выявило повышенный риск реакций «трансплантат против хозяина», а также повышенный риск связанной с лечением смертности и общей смертности у больных, принимавших Г-КСФ. Другое ретроспективное международное исследование пациентов с острой и хронической формами миелоидного лейкоза не выявило повышенного риска реакций «трансплантат против хозяина», а также связанной с лечением смертности и общей смертности у больных. Метаанализ исследований аллогенных трансплантатов, включая 9 проспективных рандомизированных исследований, 8 ретроспективных исследований и одно исследование «случай-контроль», обнаружил влияния препарата на риск острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» или связанных с лечением случаев ранней смерти.
Назначение здоровым донорам ТеваГрастиму по 10 мкг / кг / сутки подкожно ежедневно в течение 4-5 дней обычно позволяет при проведении 2 лейкаферезов получить количество ПСКК, равной 4 × 10 6 CD34 + клеток / кг массы тела реципиента.
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (врожденной, периодической или идиопатической) ТеваГрастим стабильно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови, уменьшает частоту инфекций и связанных с ними осложнений.
Назначение ТеваГрастиму пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддерживать нормальный уровень нейтрофилов, способствует планомерному проведению противовирусной и / или миелосупрессивной терапии. Не отмечено признаков увеличения репликации ВИЧ при лечении филграстимом.
Как и другие гемопоэтические факторы роста, ТеваГрастим стимулирует in vitro пролиферацию эндотелиальных клеток человека.
Эффективность и безопасность ТеваГрастиму была оценена в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях фазы ИИИ рака груди, легких и неходжкинской лимфомы. Не было значимой разницы между ТеваГрастимом и референтным препаратом по продолжительности тяжелой нейтропении и частоты фебрильной нейтропении.
Фармакокинетика.
Рандомизированные, слепые, однодозовые, перекрестные клинические исследования с участием 196 здоровых добровольцев показали сопоставимость фармакокинетического профиля ТеваГрастиму и референтов препарата при подкожном или внутривенном применении.
Как при подкожном, так и при внутривенном введении препарата элиминация ТеваГрастиму происходит по правилам кинетики 1-го порядка.
Среднее значение периода полувыведения ТеваГрастиму из сыворотки крови составляет около 3,5 ч, клиренс равен 0,6 мл / мин / кг. При длительном применении ТеваГрастиму (до 28 дней) после аутологичной трансплантации костного мозга не наблюдалось признаков кумуляции и увеличения периода полувыведения.
При внутривенном и подкожном введении ТеваГрастиму наблюдается положительная линейная зависимость между дозой и концентрацией в сыворотке крови. После подкожного введения терапевтических доз ТеваГрастиму его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг / мл в течение 8-16 часов. Объем распределения составляет около 150 мл / кг.
В онкобольных фармакокинетический профиль ТеваГрастиму был сопоставим с таким референтного препарата при однократном и повторном подкожном применении.
ТеваГрастим противопоказан лицам с гиперчувствительностью к гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека или других компонентов ТеваГрастиму.
Утилизацию остатков неиспользованного препарата необходимо проводить согласно национальным требованиям. На шприцы без устройства для безопасного ввода не нужно одевать колпачок на уже использованную иглу. Использованные шприцы составляют в контейнер с прочными стенками и держат его в недоступном для детей месте. Заполненный контейнер уничтожают в соответствии с национальными требованиями. Запрещается выбрасывать использованные шприцы в мусорное ведро.
В шприцев с устройством для безопасного ввода защитное устройство предупреждает возможность нанесения ранений после использования, поэтому не требует никаких особых мер утилизации. Шприцы с устройством для безопасного ввода уничтожают в соответствии с национальными требованиями.
Безопасность и эффективность введения филграстима в один и тот же день с миелосупрессивными цитотоксическими препаратами не установлены. Из-за чувствительности миелоидных клеток, делятся быстро к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии назначать филграстим менее чем за 24 часа до или ранее чем через 24 часа после введения этих препаратов не рекомендуется. При одновременном назначении филграстиму и 5-фторурацила тяжесть нейтропении может увеличиться.
Возможно взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами не изучалась в клинических исследованиях.
Учитывая тот факт, что литий стимулирует выход нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима при комбинированном применении. Хотя исследования такого взаимодействия не проводили, не существует доказательств вредного воздействия этого взаимодействия.
Не следует назначать ТеваГрастим для увеличения дозировки цитотоксической химиотерапии сверх установленных пределов.
Не следует назначать ТеваГрастим пациентам с тяжелой формой врожденной нейтропении (синдром Kостмана) с цитогенетическими нарушениями.
Больные со злокачественными миелоидной опухолями
Рост злокачественных клеток
Филграстим может вызывать рост миелоидных клеток in vitro . Аналогичные эффекты возможны и для некоторых немиелоидных клеток in vitro.
Безопасность и эффективность применения филграстима больным с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены. ТеваГрастим не рекомендуется к применению при этих заболеваниях. Особое внимание нужно обращать на дифференциальную диагностику бластного криза при хроническом миелолейкозе и острого миелолейкоза.
Безопасность и эффективность применения филграстима больным с вторичным острым миелолейкозом исследованы недостаточно, поэтому назначать им препарат ТеваГрастим следует с осторожностью.
Не установлены безопасность и эффективность применения филграстима при de novo остром миелолейкозе у больных в возрасте до 55 лет в случае прогностически благоприятных цитогенетических факторов (t (8; 21), t (15; 17) и inv (16)).
Другие меры безопасности
Больным с сопутствующими костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение препаратом ТеваГрастим в течение более 6 месяцев, показан контроль плотности костного вещества.
Сообщалось о редких нежелательные реакции со стороны легких, в частности интерстициальную пневмонию, при применении Г-КСФ. Риск может быть выше у пациентов, недавно имели легочные инфильтраты или пневмонию. При лечении филграстимом возможно развитие респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), первыми признаками которого могут быть кашель, лихорадка и одышка, в сочетании с легочными инфильтратами, которые оказываются рентгенологически, и расстройств функции дыхания. В этом случае следует отменить ТеваГрастим и назначить необходимое лечение.
Синдром повышенной проницаемости капилляров
Сообщалось о случаях синдрома повышенной проницаемости капилляров после применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека, это состояние сопровождался гипотонией, гипоальбуминемией, отеком и загустения крови. Состояние пациентов, у которых обнаружены признаки синдрома повышенной проницаемости капилляров, необходимо тщательно контролировать и обеспечить им стандартное симптоматическое лечение, которое может включать интенсивную терапию.
онкологические больные
лейкоцитоз
В менее 5% больных, получавших ТеваГрастим в дозах более 0,3 МЕ (3 мкг / кг в сутки), число лейкоцитов увеличивалось до 100 × 10 9 / л и более. Каких-либо побочных явлений, которые непосредственно были связаны с таким лейкоцитозом, не описано. Учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения ТеваГрастим нужно регулярно контролировать количество лейкоцитов. Если количество лейкоцитов после прохождения лечения превысит ожидаемый минимум 50 × 10 9 / л, препарат ТеваГрастим следует немедленно отменить. Однако если филграстим применяется для мобилизации ПСКК, препарат отменяют или снижают дозу при превышении количества лейкоцитов 70 × 10 9 / л.
Риск, эт ' связан с высокодозной химиотерапии
Особую осторожность следует проявлять при лечении больных, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку в этих случаях результативность лечения не установлена, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обнаруживали более выраженной токсичностью, приводя к развитию сердечных, легочных, неврологических и дерматологических реакций.
Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, обусловленным миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами) больной может подвергаться более высокому риску развития тромбоцитопении и анемии, поэтому рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и гематокрит. С особой осторожностью следует применять однокомпонентные или комбинированные химиотерапевтические схемы, которые могут вызвать тяжелую тромбоцитопению.
Применение ПСКК, мобилизованных с помощью филграстима, уменьшает выраженность и длительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.
Действие филграстима у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучалось. Препарат увеличивает количество нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с незначительным количеством клеток-предшественников (например, у тех, кто подвергался интенсивной лучевой терапии или химиотерапии, а также при опухолевой инфильтрации костного мозга) степень увеличения количества нейтрофилов может быть снижен.
Сообщалось о развитии реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ) с летальным исходом у больных, применявших гранулоцитарный колониестимулирующий фактор после
аллогенной трансплантации костного мозга.
Сообщалось о повышенной гемопоэтические активность костного мозга в ответ на лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, проявлялась во временно положительных результатах сканирования костей. Это следует учитывать при интерпретации результатов сканирования костей.
Больные, которые проходят мобилизацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК)
мобилизация
Проспективное рандомизированное сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной терапией) на одной и той же популяции больных не проводилось. Индивидуальные особенности больных в различных исследованиях и степень расхождения результатов лабораторного определения количества CD34 + клеток затрудняют непосредственное сравнение результатов этих исследований. Поэтому оптимальный метод рекомендовать трудно. Выбор метода мобилизации следует проводить в зависимости от цели лечения больного.
До назначения цитотоксических средств
У больных, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточной активации ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (2,0 × 10 6 CD34 + клеток / кг) или ускорения нормализации количества тромбоцитов.
Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью в отношении клеток-предшественников гемопоэза и могут негативно влиять на их мобилизацию. Такие препараты, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если они назначались в течение длительного времени до попыток мобилизации стволовых клеток, могут снижать ее эффективность. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина совместно с филграстимом оказалось эффективным при активации стволовых клеток. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на количество стволовых клеток, активированных у таких больных до высокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, которые не требуют применения клеток-предшественников.
Оценка количества мобилизованных периферических стволовых клеток крови
Оценивая количество ПСКК, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты протокового цитометрического анализа количества CD34 + клеток зависят от конкретной методики, поэтому следует с осторожностью относиться к рекомендациям по их количеству, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.
Скорость нормализации количества тромбоцитов после высокодозной химиотерапии зависит от количества введенных в реинфузию CD34 + клеток. Рекомендуемая минимальное количество ПСКК составляет 2,0 × 10 6 CD34 + клеток / кг. Количество клеток-предшественников, больше это значение, судя по всему, сопровождается более быстрой нормализацией, тогда как количество, меньше указанной, более медленной нормализацией состава крови.
Здоровые доноры, которые проходят мобилизацию ПСКК
Мобилизация ПСКК не обеспечивает прямой клинической пользы для здоровых доноров и должна рассматриваться только как аллогенная трансплантация стволовых клеток.
Мобилизация ПСКК может проводиться у доноров только в случае соответствия обычным клиническим и лабораторным критериям донорства клеток-предшественников гемопоэза, особенно следует обращать внимание на гематологические показатели и наличие инфекционных болезней.
Безопасность и эффективность применения филграстима здоровым донорам в возрасте до 16 лет или более 60 лет не оценивались.
Транзиторная тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 × 10 9 / л) после применения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, было зарегистрировано 2 случая тромбоцитопении менее 50 × 10 9 / л после проведения процедуры лейкафереза.
При необходимости проведения более чем одного лейкафереза особое внимание нужно обращать на доноров, у которых количество тромбоцитов в лейкафереза составляет менее 100 × 10 9 / л.
Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов менее 75 × 10 9 / л при назначении антикоагулянтов и известных нарушениях гемостаза.
Препарат следует отменить или дозу препарата уменьшить, если количество лейкоцитов более 70 × 10 9 / л.
По донорами, которые принимали филграстим для мобилизации ПСКК, нужно наблюдать до нормализации гематологических показателей.
В доноров, которые получают Г-КСФ, наблюдались временные цитогенетические нарушения. Значимость этих изменений по развитию злокачественных гематологических опухолей неизвестна. Долгосрочный наблюдение за состоянием здоровья таких доноров продолжается. Кроме того, не исключен риск стимуляции злокачественного миелоидного клона. Центрам афереза рекомендуется регистрировать и проводить наблюдение за донорами ПСКК течение по крайней мере 10 лет для обеспечения дальнейшего сбора данных о безопасности применения препарата.
Распространены, но обычно бессимптомные случаи спленомегалии и единичные случаи разрыва селезенки было зафиксировано у здоровых доноров и пациентов, которые применяли Г-КСФ. Несколько случаев разрыва селезенки были смертельными. В связи с этим у таких пациентов рекомендуется контролировать размеры селезенки (пальпация, УЗИ). Следует иметь в виду возможность разрыва селезенки при жалобах на боль в верхней левой части живота или в левом плече.
В постмаркетинговый период сообщалось о редких легочные побочные реакции (кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтраты в легких, одышка и гипоксия) у здоровых доноров. В случае подозрения на легочные побочные реакции или их подтверждении лечения филграстимом необходимо прекратить и назначить соответствующее лечение.
Реципиенты аллогенных ПСКК, мобилизованных филграстимом
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что иммунологической взаимодействия аллогенных ПСКК и реципиента присущий больший риск развития острой реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.
Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН)
Исследование состава крови
Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. Если у больного оказывается тромбоцитопения (количество тромбоцитов стабильно ниже 100000 / мм 3 ), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшения дозы. Возможны и другие изменения формулы крови, в том числе анемия и временное увеличение количества миелоидных клеток-предшественников, которые требуют ее тщательного контроля.
Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром
Особую осторожность следует проявлять в случае диагностики тяжелых хронических нейтропении. Необходимо дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести полный клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.
В клинических исследованиях только у небольшого количества (3%) больных с тяжелой хронической нейтропенией, получавших филграстим, наблюдались миелодиспластический синдром (МДС) или лейкоз. МДС и лейкоз являются обычными осложнениями данного заболевания; их связь с лечением филграстимом не определен. В около 12% больных с исходной нормальной цитогенетикой при повторных исследованиях оказались аномалии, в том числе моносомий 7. Если у больных с ТХН появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии. При развитии МДС (МДС) или лейкоза препарат ТеваГрастим следует отменить. На сегодня не установлено, длительное лечение филграстимом развития цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза у больных с тяжелой хронической нейтропенией. Таким больным рекомендуется регулярно (примерно каждые 12 месяцев) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.
другие случаи
Следует исключить такие причины временной нейтропении, как вирусные инфекции.
Увеличение селезенки является прямым следствием лечения филграстимом. Во время клинических исследований у 31% больных с тяжелой нейтропенией при пальпации оказывалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение объема оказывается вскоре после начала лечения и имеет тенденцию к стабилизации. Уменьшение дозы замедляет или останавливает увеличение селезенки; трем процентам больных потребовалась спленэктомия. Размеры селезенки необходимо контролировать регулярно, для выявления аномального увеличения объема селезенки достаточно осуществить пальпацию живота.
У незначительного количества больных оказывались гематурия и / или протеинурия, для контроля за ними следует регулярно проводить лабораторное исследование мочи.
Безопасность и эффективность применения препарата новорожденным и больным с аутоиммунной нейтропенией не установлены.
ВИЧ-инфекция
Исследование клеток крови
Следует тщательно контролировать количество нейтрофилов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. У некоторых пациентов уже после первой инъекции очень быстро оказывается лечебный эффект и количество нейтрофилов значительно увеличивается. Рекомендуется проводить контроль количества нейтрофилов в первые 2-3 дня лечения филграстимом ежедневно, затем - в первые две недели лечения не реже 2 раз в неделю и во время поддерживающего лечения - по меньшей мере один раз в неделю или в 2 недели.
Если доза 30 млн МЕ (300 мкг) в сутки вводится пациенту ли не ежедневно, через некоторое время начинаются сильные колебания количества нейтрофилов. Для определения уменьшения количества нейтрофилов или настоящего минимального их уровня рекомендуется брать для анализа образцы крови пациента непосредственно перед введением очередной дозы препарата.
Риск в н ' связи с высокодозовой миелосупрессивной терапией
Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, обусловленным миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности применения вместе с филграстимом большего количества химиопрепаратов или их высоких доз, больной может подвергаться большему риску развития тромбоцитопении и анемии, в связи с чем рекомендуется регулярно определять количество клеток крови (см. Выше).
Инфекции и злокачественные заболевания, вызывающие миелосупрессии
Нейтропения может быть обусловлена инфильтрацией костного мозга возбудителями оппортунистических инфекций (такими как бактерии группы Mycobacterium avium ) или опухолями (лимфома). Таким больным, кроме назначения филграстима, следует применять специфическое лечение. Влияние филграстима на нейтропению, вызванную инфекционными возбудителями или злокачественными опухолями костного мозга, исследовано недостаточно.
Больные с серповидноклеточной анемией
Есть данные о кризисах серповидных клеток при применении филграстима для лечения больных с серповидноклеточной анемии, иногда даже смертельные. Поэтому больным с серповидноклеточной анемией филграстим следует назначать с осторожностью и только после тщательного сравнения преимуществ и рисков от его использования.
Другое
1 мл раствора ТеваГрастим содержит 50 мг сорбита. Больным с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не рекомендуется применять препарат.
1 предварительно наполненный шприц ТеваГрастиму содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически свободный от натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Нет адекватных данных по применению филграстиму беременным. Имеются сообщения о прохождении филграстиму через плацентарный барьер. Исследования на животных репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Филграстим не следует применять в период беременности, кроме жизненно необходимых случаев.
Кормления грудью. Неизвестно, проникает ТеваГрастим в грудное молоко. Поэтому не рекомендуется применение препарата в период кормления грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Филграстим имеет минимальный или средний влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если пациент чувствует усталость, рекомендуется быть внимательным во время управления автотранспортом или работы с механизмами.
Лечение должно проходить в сотрудничестве с онкологическим центром, имеет необходимое диагностическое оборудование, и специалистами с достаточным опытом работы в сфере гематологии и лечения с применением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводить специалисты с достаточным опытом работы в этой области и при наличии адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.
Препарат ТеваГрастим при необходимости разводят 5% (50 мг / мл) раствором глюкозы для инфузий.
Разведение до конечной концентрации менее 0200000 МЕ (2 мкг) / мл не рекомендуется ни при каких условиях.
Раствор должен быть визуально проверенный перед применением. Только прозрачный раствор без видимых частиц может быть использован.
Если ТеваГрастим разводится до концентрации менее 1500000 МЕ (15 мкг) / мл, для предотвращения адсорбции необходимо добавлять сывороточный альбумин человека в таком количестве, чтобы конечная концентрация составляла 2 мг / мл. Например, при разведении общей дозы ТеваГрастиму меньше 30 млн МЕ (300 мкг) до конечного объема раствора 20 мл следует добавить 0,2 мл 20% раствора альбумина человека.
ТеваГрастим не содержит консервантов. Поэтому за возможного риска микробной контаминации шприцы с препаратом предназначены только для одноразового применения.
Разведенный 5% раствором глюкозы ТеваГрастим совместим со стеклом и рядом пластмасс, в том числе с поливинилхлоридом (ПВХ), полиолефином (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.
Химическая и физическая стабильность разбавленного раствора для инфузий - 24 часа при температуре от 2 до 8 ° С. С микробиологической точки зрения, препарат следует применять немедленно. Если препарат не был введен сразу после разведения, время и условия хранения к использованию является ответственностью пользователя и обычно составляют не более 24 часов при температуре от 2 до 8 ° С, если только разведение не было проведено в контролируемых и валидизированных асептических условиях.
Случайное однократное замораживание шприцев не влияет на стабильность ТеваГрастиму.
Обычная цитотоксическое химиотерапия
Рекомендуемая доза ТеваГрастиму составляет 0500000 МЕ (5 мкг) / кг массы тела один раз в сутки. Первую дозу следует вводить не ранее чем через 24 часа после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Препарат ТеваГрастим можно вводить путем ежедневных подкожных инъекций или ежедневных коротких (30-минутных) внутривенных инфузий на 5% растворе глюкозы. Более желательно подкожный путь введения, поскольку данные из клинических испытаний однодозового применения о том, что при внутривенном введении продолжительность эффекта филграстима может уменьшаться. Клиническая релевантность этих данных по многодозового применения необъяснимая. Путь введения зависит от индивидуальных клинических данных пациента. В рандомизированных клинических исследованиях подкожно вводили дозу 23 млн МЕ (230 мкг) / м 2 / сут (4,0-8,4 мкг / кг массы тела в сутки).
Профиль безопасности и эффективности филграстима одинаковый для взрослых и детей, проходящих курс цитотоксической химиотерапии.
1. Продезинфицируйте место введения салфеткой, смоченной в спиртовом растворе. Зажмите участок кожи между большим и указательным пальцами, не перегибайте ее .
2. Введите иглу на всю длину в кожу (для ввода шприца без защитного устройства; для ввода шприца с защитным устройством).
3. Слегка потяните на себя поршень шприца, чтобы проверить, при введении не проколот кровеносный сосуд. В случае, если вы заметили кровь в шприце, извлеките иглу и введите ее повторно в другой участок кожи.
Следует вводить препарат ежедневно в одно и то же время.
Во избежание боли лучше всего ежедневно менять место введения.
Вводить препарат следует медленно и равномерно, зажав кожу между пальцами.
После введения препарата, сначала извлекают иглу, а потом отпускают кожу.
Для каждой последующей инъекции используют отдельный шприц. Запрещается повторное введение ТеваГрастиму, что остался в шприце.
Вводить препарат следует медленно и равномерно, зажав кожу между пальцами до полного введения дозы и остановки движения поршня шприца.
Запрещается прикладывать чрезмерных усилий при нажатии на поршень.
После введения препарата, извлекают иглу, продолжая нажимать пальцем на поршень, а затем отпускают кожу .
После того как палец снимут с поршня, защитное устройство шприца быстро опустится на иглу, чтобы закрыть ее.
Препарат ТеваГрастим вводят ежедневно до тех пор, пока количество нейтрофилов после ожидаемого снижения не превысит ожидаемый минимум и не достигнет диапазона нормальных значений. У больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза, длительность терапии составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность применения препарата ТеваГрастим может увеличиться до 38 дней. Продолжительность лечения ТеваГрастим зависит от типа доз и схемы цитотоксической химиотерапии, которую применяют.
Конечно временное увеличение числа нейтрофилов наблюдается через 1-2 дня после начала лечения филграстимом. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию лекарственным средством ТеваГрастим до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормального уровня. Не рекомендуется отменять лечение преждевременно, до изменения количества нейтрофилов.
Миелоаблативной терапия с последующей трансплантацией костного мозга
Рекомендованная начальная доза составляет 1,0 млн МЕ (10 мкг) / кг массы тела в сутки путем 30-минутной или непрерывной 24-часовой инфузии или непрерывной 24-часовой п инфузии.
Для внутривенной и подкожной инфузии препарат ТеваГрастим разводят 20 мл 5% раствора глюкозы.
Первую дозу ТеваГрастиму следует вводить не ранее чем через 24 часа после проведения цитотоксической химиотерапии и не позднее чем через 24 часа после трансплантации костного мозга.
После максимального снижения числа нейтрофилов суточная доза корректируется в зависимости от изменения количества нейтрофилов (см. Табл. 1)
Таблица 1.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови
Мобилизация периферических стволовых клеток крови у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК
Для мобилизации периферических стволовых клеток крови (ПСКК) рекомендуемая доза составляет 1,0 млн МЕ (10 мкг) / кг в сутки в виде непрерывной 24-часовой п инфузии или путем подкожной инъекции 1 раз в сутки в течение 5-7 дней подряд. Для инфузии лекарственное средство ТеваГрастим разводят 20 мл 5% раствора глюкозы. Обычно достаточно одного или двух лейкаферезов на 5-й или 6-й день. В случае дополнительного лейкафереза назначения препарата ТеваГрастим в той же дозе необходимо продолжать до завершающего лейкафереза.
Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендуемая доза составляет 0500000 МЕ (5 мкг) / кг в сутки путем ежедневных подкожных инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не изменится и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода роста количества нейтрофилов с менее 0,5 × 10 9 / л до более 5,0 × 10 9 / л. Больным, которые не получали интенсивной химиотерапии, иногда достаточно лишь одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК
Рекомендуемая доза - 1,0 млн МЕ (10 мкг) / кг в сутки подкожно в течение 4-5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня до 6-го дня с целью получения 4 × 10 6 CD34 + клеток / кг массы тела реципиента.
Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)
врожденная нейтропения
ТеваГрастим назначают в начальной дозе 1200000 МЕ (12 мкг) / кг в сутки путем введения препарата однократно или в несколько введений.
Идиопатическая или периодическая нейтропения
ТеваГрастим назначают в начальной дозе 0500000 МЕ (5 мкг) / кг в сутки подкожно однократно или в несколько введений.
коррекция дозы
Препарат ТеваГрастим вводят ежедневно путем подкожной инъекции до достижения стабильного превышения числа нейтрофилов 1,5 × 10 9 / л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания необходимого количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1 или 2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или уменьшить вдвое, в зависимости от эффекта терапии. Далее каждые 1-2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5 × 10 9 / л до 10 × 10 9 / л. Больным с тяжелыми инфекциями можно использовать схему с более быстрым увеличением дозы. В клинических исследованиях 97% пациентов дали полный ответ после введения дозы ≤ 2400000 МЕ (24 мкг) / кг в сутки. Безопасность применения филграстима при длительном лечении больных с ТХН дозами, выше, чем 2400000 МЕ (24 мкг) / кг в сутки, не установлена.
Пациенты с ВИЧ-инфекцией
Для восстановления числа нейтрофилов
Рекомендованная начальная доза составляет 0100000 МЕ (1 мкг) / кг в сутки ежедневно путем одноразовой подкожной инъекции с увеличением дозы максимально до 0400000 МЕ (4 мкг) / кг в сутки до нормализации количества нейтрофилов (более 2, 0 × 10 9 / л). В клинических исследованиях более 90% пациентов ответили на это дозирования, достигнув восстановления числа нейтрофилов в среднем за 2 суток.
Незначительном количестве пациентов (менее 10%) хватило дозы до 0100000 МЕ (1 мкг) / кг в сутки для восстановления количества нейтрофилов.
Для поддержания нормального количества нейтрофилов
После устранения нейтропении определяют минимальную эффективную дозу препарата для поддержания нормального количества нейтрофилов. Рекомендуется начинать с введения 30 млн МЕ (300 мкг) в сутки подкожно через день. В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы в зависимости от уровня нейтрофилов у пациента для поддержания числа нейтрофилов более 2,0 × 10 9 / л. В клинических исследованиях доза 30 млн МЕ (300 мкг) в сутки с 1 по 7 день достаточным для поддержания числа нейтрофилов более 2,0 × 10 9 / л со средней частотой введения 3 раза в неделю. Иногда для поддержания числа нейтрофилов более 2,0 × 10 9 / л требуется длительное применение препарата.
Применение детям с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН) и онкологическими заболеваниями
65% пациентов, принимавших участие в программе клинических исследований лечения ТХН, были в возрасте до 18 лет. Эффективность лечения была очевидна для этой возрастной группы, которая включала большинство пациентов с врожденной нейтропенией. Не было разницы в профилях безопасности для детей, которые лечились от тяжелой хронической нейтропении.
Клинические исследования показали одинаковую эффективность и безопасность филграстима для взрослых и детей, получавших цитотоксическую химиотерапию.
Рекомендации по дозированию для детей такие же, как и для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.
Применение у больных пожилого возраста
Клинические исследования ТеваГрастиму включали небольшое количество пациентов пожилого возраста, но специальных исследований применения этой группе больных не проводилось, таким образом, специфических рекомендаций относительно дозирования сделать невозможно.
Применение больным с нарушением функции почек или печени
Больные с тяжелыми нарушениями функции почек или печени не требуют коррекции дозы, поскольку исследования показали, что их фармакокинетические и фармакодинамические показатели подобны у здоровых добровольцев.
Данные клинических испытаний свидетельствуют о том, что безопасность и эффективность лечения ТеваГрастимом идентичны как для взрослых, так и для детей, получающих цитотоксическую химиотерапию.
Рекомендуемая доза для детей и взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию, одинакова.
О случаях передозировки ТеваГрастимом не сообщается, поэтому действие препарата при передозировке не установлено. После отмены препарата количество циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50% в течение 1-2 дней и затем возвращается к норме в течение 1-7 дней.
В клинических исследованиях участвовал 541 онкологический больной и 188 здоровых добровольцев, которым применяли ТеваГрастим. Профиль безопасности ТеваГрастиму в этих клинических исследованиях отвечал референтный препарат.
После применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в онкобольных, которые проходили химиотерапию, и здоровых доноров, которые проходили мобилизацию ПСКК, наблюдались нечасто случаи (от ≥ 1/1000 до <1/100) синдрома повышенной проницаемости капилляров, которые могут представлять угрозу жизни при отсутствии своевременного лечения.
На основе опубликованной информации сообщалось о побочных реакциях с частотой:
очень распространены:> 1/10
распространены:> 1/100, <1/10
нечасто:> 1/1000, <1/100
редки:> 1/10000, <1/1000
очень редкие <1/10000;
неизвестна частота - нельзя оценить по имеющимся данным
В каждой подгруппе по частоте побочные реакции размещены в порядке убывания серьезности.
В онкологических больных
В клинических исследованиях наиболее частой побочной реакцией, которая наблюдалась при применении филграстима в рекомендованных дозах, был от легкой или умеренной (у 10% пациентов) и тяжелой (у 3% пациентов) костно-мышечная боль, который в большинстве случаев устранялся обычными анальгетиками. Реже побочные явления включали расстройства мочеиспускания (главным образом, слабую или умеренную дизурия).
По данным рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, филграстим НЕ увеличивал частоты побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления, с одинаковой частотой отмечались у больных, получавших филграстим / химиотерапию и плацебо / химиотерапию, включали тошноту, рвоту, алопецию, диарею, утомляемость, анорексию, воспаление слизистых оболочек, головная боль, кашель, сыпь, боль за грудиной, общую слабость, боль в горле, запоры и неопределенный боль.
При лечении филграстимом в рекомендуемых дозах наблюдалось обратимое, дозозависимое и обычно слабое или умеренное повышение концентраций лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, мочевой кислоты и g-глутамилтрансферазы в сыворотке соответственно в 50%, 35%, 25% и 10% больных.
Изредка возможно временное снижение артериального давления, которое не требует лечения.
Иногда у больных, получавших высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией костного мозга, отмечались сосудистые нарушения, включая вено-окклюзионную болезнь и нарушение водного обмена. Их связи с применением филграстима не установлено.
В редких случаях у больных, получавших филграстим, наблюдался кожный васкулит, механизм которого не выяснен.
Отмечались случаи синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз). В этих случаях связь с применением филграстима неизвестен, поскольку значительная их часть наблюдалась у больных лейкозом, а синдром Свита характерен для этого заболевания.
В отдельных случаях наблюдалось обострение ревматоидного артрита.
Сообщалось о псевдоподагру у онкобольных, получавших филграстим.
Сообщалось о редких побочные реакции со стороны легких, включая интерстициальную пневмонию, отек легких, легочные инфильтраты, иногда приводили к дыхательной недостаточности или дистресс-синдрома взрослых, которые могут иметь летальный исход.
Реакции аллергического типа, включая анафилаксии, сыпь, крапивница, ангиоедему, одышка и артериальной гипотензии, наблюдались в начале или при дальнейшем применении препарата. Таких реакций было больше после внутривенного применения препарата. Иногда восстановление лечения сопровождалось рецидивом симптомов, свидетельствует о причинно-следственная связь. Необходимо отменить применение препарата пациентам, у которых появились серьезные аллергические реакции.
Сообщалось о единичных случаях кризиса серповидных эритроцитов у пациентов с заболеванием серповидных эритроцитов.
Таблица 2.
У здоровых доноров при мобилизации периферических стволовых клеток крови (ПСКК)
У здоровых доноров ПСКК нежелательные реакции на филграстим чаще всего оказывались слабым или умеренно выраженной болью в костях и мышцах. В 41% доноров наблюдался лейкоцитоз (более 50 × 10 9 / л), а у 35% - после введения филграстима и проведения лейкафереза оказывалась преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 × 10 9 / л).
В отдельных здоровых доноров, которые получали филграстим, наблюдался клинически бессимптомное преходящее небольшое увеличение концентраций щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, аспартат-аминотрансферазы и мочевой кислоты.
Очень редко наблюдались симптомы обострения артрита и тяжелые аллергические реакции. Сообщалось о головной боли у здоровых доноров ПСКК, вероятно связан с применением филграстима.
В очень редких случаях у здоровых доноров ПСКК и пациентов, которые получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, происходил разрыв селезенки. Было зафиксировано распространено, но в целом бессимптомное возникновения спленомегалии.
В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о побочных реакциях со стороны дыхательной системы у здоровых доноров (кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтрация легких, одышка, гипоксия).
Таблица 3.
У больных с ТХН
Побочные эффекты, связанные с лечением филграстимом тяжелой хронической нейтропении, имеют тенденцию к уменьшению их частоты со временем. Частой побочной реакцией, которую приписывают филграстима, является боль в костях и общий костно-мышечная боль.
Другие побочные явления включают увеличение селезенки, которое у небольшого числа больных может прогрессировать, а также тромбоцитопению.
Описанные головная боль и диарея вскоре после начала лечения филграстимом меньше чем в 10% больных. Также были отмечены анемия и носовые кровотечения.
Наблюдалось преходящее и клинически бессимптомное увеличение сывороточных концентраций мочевой кислоты, лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы, а также преходящее умеренное снижение концентрации глюкозы в крови после еды.
Побочные явления, возможно связанные с лечением филграстимом, которые отмечались менее чем у 2% больных с ТХН, включали реакции в месте инъекции, головная боль, увеличение печени, боль в суставах, алопецию, остеопороз и сыпь.
При длительной терапии у 2% больных ТХН наблюдали кожный васкулит, а очень редко - протеинурию / гематурия.
Таблица 4.
У ВИЧ-инфицированных
Клиническими исследованиями установлено, что единственной нежелательной реакцией, которую можно отнести на счет филграстима, является боль в костях и мышцах, как правило, слабый или умеренный. Частота симптомов примерно такая же, как у онкологических больных.
Меньше чем у 3% пациентов, которые лечились филграстимом, отмечалось небольшое или среднее увеличение селезенки благоприятным клиническим течением; гиперспленизму, как и спленэктомии, не было ни у кого из больных. Поскольку при ВИЧ-инфекции и СПИДе селезенка обычно бывает увеличена, связь этого явления с приемом филграстима остается невыясненным.
Таблица 5.
В постмаркетинговый период сообщалось о случаях синдрома повышенной проницаемости капилляров, наблюдавшиеся в основном в онкобольных, больных с сепсисом, получавших полихимиотерапию или аферез.
2,5 года.
Хранить при температуре от 2 до 8 ° С в оригинальной упаковке.
ТеваГрастим не следует разводить растворами хлорида натрия.
ТеваГрастим не следует смешивать с другими препаратами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».
Препарат после разведения может адсорбироваться стеклом и рядом пластмасс.
По 0,5 мл (30 млн МЕ) или по 0,8 мл (48 млн МЕ) в стеклянном шприце одноразового использования с перманентно присоединенной иглой и защитным колпачком, с или без устройства для безопасного ввода и предотвращения ранений иглой или повторного использования.
1 шприц в картонной коробке.
По рецепту.
Тева Фарма Б.В.
Тева Фармацевтикал Индастриз Лтд.
Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.
Ул. Эли Хурвиц 18 Инд. зона, Кфар-Саба, Израиль.
Людям с нарушением зрения 