действующие вещества: тобрамицин, дексаметазон;
1 г мази содержит сульфат тобрамицина, эквивалентно тобрамицину 3 мг, и дексаметазона 1 мг;
Вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат (Е 218), пропилпарагидроксибензоат (Е 216), парафин жидкий, белый парафин мягкий.
Мазь глазная.
Основные физико-химические свойства: мазь с однородной консистенцией от белого до бледно-желтого цвета.
Противовоспалительные и противомикробные средства в сочетании. Кортикостероиды и противомикробные средства в сочетании. Код ATX S01C A01.
Фармакодинамика.
Дексаметазон
Эффективность кортикостероидов для лечения воспалительных состояний глаза хорошо известна. Кортикостероиды достигают своего противовоспалительного действия путем угнетения адгезии молекул к эндотелиальным клеткам сосудов, циклооксигеназе I или II и выделению цитокинов. В результате этого уменьшается образование медиаторов воспаления и угнетается адгезия циркулирующих лейкоцитов к сосудистому эндотелию, что предотвращает их проникновение в воспаленные ткани глаза. Дексаметазон оказывает выраженное противовоспалительное действие с уменьшенной минералокортикоидной активностью по сравнению с некоторыми другими стероидами и является одним из наиболее сильнодействующих противовоспалительных средств.
Тобрамицин
Тобрамицин – высокоактивный быстродействующий бактерицидный антибиотик группы аминогликозидов, противодействующий как грамположительным, так и грамотрицательным микроорганизмам. Его механизм действия связан с подавлением комплекса полипептидов и синтеза в рибосомах бактериальных клеток.
В общем действие тобрамицина описано in vitroпутем определения минимальной угнетающей концентрации (МПК), определяющей активность антибиотика против каждого вида бактерий. Поскольку МПК тобрамицина очень низка против большинства глазных патогенных организмов, он считается антибиотиком широкого спектра действия. Были определены критические значения МПК, определяющие чувствительность или резистентность бактериальной культуры к определенному антибиотику. Существующее критическое значение МПК для тобрамицина относительно соответствующих видов бактерий учитывает чувствительность видов, а также максимальную концентрацию и фармакокинетические значения зависимости время/концентрация, измеренные в сыворотке крови после перорального применения. Определения этих критических значений, разделяющих микроорганизмы на чувствительные и резистентные, использовались для определения клинической эффективности антибиотиков, применявшихся системно. Однако при местном применении антибиотика в высоких концентрациях непосредственно место инфекции определения критических значений не проводились. Большинство микроорганизмов, которые можно было бы классифицировать как устойчивые путем определения критических значений при системном применении, действительно хорошо реагируют на местное лечение. С целью профилактики есть возможность приостановить развитие таких микроорганизмов, вызывающих инфекцию.
Во время клинических исследований применяемый местно раствор тобрамицина оказался эффективным против многих существующих штаммов патогенных для глаз микроорганизмов у пациентов, принимавших участие в исследованиях. Считается, что некоторые из этих патогенных для глаз микроорганизмов устойчивы, основываясь на определении критических значений при системном применении. В ходе клинических исследований было продемонстрировано, что тобрамицин является эффективным для лечения поверхностных инфекций глаза, вызванных нижеупомянутыми патогенными микроорганизмами.
Грамположительные бактерии:
Staphylococcus aureus (чувствительны к метициллину или резистентны*); Staphylococcus epidermidis (чувствительны к метициллину или резистентны*); другие коагулазо-отрицательные виды Staphylococcus ; Streptococcus pneumonie (чувствительные к пенициллину или резистентные *); другие виды Streptococcus .
* Фенотип резистентности бета-лактамов (т.е. метициллина, пенициллина) не связан с фенотипом резистентности аминогликозидов и оба не связаны с вирулентностью и фенотипами патогенных организмов. Обнаружено, что многие стафилококки, устойчивые к метициллину, устойчивы к тобрамицину и другим аминогликозидным антибиотикам. Однако эти устойчивые стафилококковые культуры (как определено критическими значениями МПК) обычно хорошо реагируют на лечение местно применяемым тобрамицином.
Грамотрицательные бактерии:
Acinetobacter spp. ; Citrobacter spp. ; Enterobacter spp. ; Escherichia coli ; Haemophilus influenzae ; Klebsiella pneumoniae ; Moraxella spp. ; Morganella morganii ; Proteus mirabilis ; Pseudomonas aeruginosa ; Serratia marcescens .
Исследования чувствительности бактерий показали, что в некоторых случаях микроорганизмы, устойчивые к гентамицину, остаются чувствительными к тобрамицину. У значительной части микрофлоры резистентность к тобрамицину еще не развилась, однако бактериальная резистентность может развиться при длительном применении.
Возможно возникновение перекрестной чувствительности к другим антибиотикам группы аминогликозидов. При повышенной чувствительности при применении препарата следует прекратить его применение и провести соответствующее лечение.
Фармакокинетика.
Клинические фармакокинетические исследования глазной мази с тобрамицином и дексаметазоном не проводились. Однако данные исследования, проведенного с глазными каплями, содержащими тобрамицин и дексаметазон, показывают, что системное влияние дексаметазона после местного офтальмологического применения низкое. Уровни пиковых концентраций в плазме крови колеблются от 220 до 888 пг/мл (в среднем 555 ± 217 пг/мл) после закапывания одной капли препарата, содержащей тобрамицин и дексаметазон, в каждый глаз 4 раза в сутки последовательно в течение двух дней.
Дексаметазон выводится из организма путём метаболизма. Приблизительно 60% дозы выделяется в мочу в виде 6-β-гидроксидексаметазона. Неизмененный дексаметазон в моче не был обнаружен. Период полувыведения из плазмы крови относительно короткий – 3-4 часа. Дексаметазон примерно на 77-84% связывается с альбумином сыворотки крови. Клиренс колеблется от 0,111 до 0,225 л/ч/кг, а объем распределения колеблется от 0,576 до 1,15 л/кг. Биодоступность при пероральном применении составляет около 70%.
Клинические фармакокинетические исследования глазной мази с тобрамицином и дексаметазоном не проводились. Однако исследования, проведенные с глазными каплями, содержащими тобрамицин и дексаметазон, показали, что системное влияние тобрамицина после местного офтальмологического применения низкое. Уровни концентрации тобрамицина в плазме крови не подвергались количественному определению у 9 из 12 пациентов, применявших глазные капли по одной капле в каждый глаз 4 раза в сутки последовательно в течение двух дней. Наибольший измеряемый уровень составил 0,25 мкг/мл, что в 8 раз ниже концентрации 2 мкг/мл, которая, как известно, находится ниже предела риска возникновения нефротоксичности.
Тобрамицин активно и экстенсивно экскретируется в мочу путем гломерулярной фильтрации, главным образом, в неизмененном состоянии. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 2 часов с клиренсом 0,04 л/ч/кг и объемом распределения 0,26 л/кг. Связывание белка плазмы крови с тобрамицином незначительное (<10%). Биодоступность при пероральном применении тобрамицина низкая (<1%).
Доклинические данные по безопасности
Данные по безопасности
Данные по системной токсичности активных веществ хорошо изучены. Системное влияние тобрамицина при токсических дозах, значительно превышающих дозу при местном применении в глаза, может быть связано с нефротоксичностью и ототоксичностью. Системное влияние дексаметазона может быть связано с эффектами, относящимися к глюкокортикостероидному дисбалансу. Исследование токсичности повторных доз глазных капель, содержащих тобрамицин и дексаметазон, у кроликов выявили системные эффекты, связанные с кортикостероидами, но даже в дозах, существенно превышающих дозу для человека, это проявление имеет незначительную клиническую релевантность. При применении препарата Тобринекст комби в рекомендуемых дозах возникновения этих эффектов маловероятно.
Мутагенность
Исследования in vitro и in vivo каждого из действующих веществ мутагенного действия не выявили.
Тератогенность
Тобрамицин проникает через плаценту в кровоток плода и околоплодные воды. Исследования на животных при системном применении беременным животным больших доз тобрамицина во время органогенеза выявили почечную токсичность и ототоксичность плода. Другие исследования, проведенные на крысах и кроликах с применением тобрамицина в дозах свыше 100 мг/кг/сут при парентеральном введении (более чем в 400 раз за максимальную клиническую дозу), не выявили никаких случаев нарушения фертильности или вредного влияния на плод.
Было установлено, что во время исследований на животных кортикостероиды оказали тератогенное влияние. Применение в глаза 0,1% дексаметазона беременным кроликам привело к увеличению случаев нарушения развития плода и задержке внутриутробного развития. Задержка развития плода и увеличение случаев смертности наблюдались у крыс при длительной терапии дексаметазоном.
Тобринекст комби следует применять во время беременности только тогда, когда потенциальная польза от применения препарата будет превышать потенциальный риск для плода.
Не проводилось каких-либо исследований для оценки канцерогенного действия препарата.
Воспаление глаз у пациентов, чувствительных к стероидам, при которых показано применение кортикостероидов и существует поверхностная бактериальная инфекция или риск развития бактериальной инфекции глаза. Эти воспалительные процессы могут возникнуть после хирургического вмешательства (удаления катаракты) или могут быть вызваны инфекцией, попаданием в глаз постороннего тела или глазной травмой.
Одновременное применение стероидов для местного применения и НПВП для местного применения может увеличить риск возникновения осложнений при заживлении ран роговицы. Сопутствующее и/или последовательное применение антибиотиков группы аминогликозидов (таких как тобрамицин) и других системных пероральных лекарственных средств или лекарственных средств для местного применения, оказывающих токсическое (вредное) воздействие на нервную систему, органы слуха или почки, может привести к аддитивной токсичности, поэтому , если это возможно, следует избегать такого применения.
Дексаметазон метаболизируется ферментами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Ингибиторы CYP3A4 (включая ритонавир и кобицистат) могут снижать клиренс дексаметазона, что приводит к повышению эффектов препарата и угнетению функции надпочечников/синдрома Кушинга. Эти комбинации следует избегать, если только польза не преобладает над повышенным риском возникновения системных побочных реакций кортикостероидов. В этом случае следует проводить мониторинг пациентов на предмет системных эффектов кортикостероидов.
Если местно применяется более офтальмологического средства, интервал между их применением должен составлять не менее 5 минут. Глазные мази следует применять в последнюю очередь.
Только для офтальмологического применения.
Лекарственное средство содержит метилпарагидроксибензоат (Е 218) и пропилпарагидроксибензоат (Е 216), которые могут вызвать аллергические реакции (возможно замедленные).
Применение в период беременности или кормления грудью.
Репродуктивная функция
Исследования, целью которых была оценка эффекта тобрамицина и дексаметазона на репродуктивную функцию человека или животных, не проводились. Клинические данные оценки эффекта дексаметазона на мужскую или женскую репродуктивную функцию ограничены. При применении дексаметазона у крыс, сенсибилизированных к хорионическому гонадотропину, не было отмечено нежелательных явлений со стороны репродуктивной системы.
Беременность
Данные по применению тобрамицина или дексаметазона беременным женщинам отсутствуют или их количество ограничено. После введения беременным женщинам тобрамицин проникает через плаценту плода. При воздействии in utero тобрамицин не вызывает ототоксичности. Длительное или повторное применение кортикостероидов в период беременности ассоциируется с увеличенным риском задержки внутриутробного развития. Следует внимательно следить за появлением признаков гипоадренализма у грудных детей, чьи матери получали большие дозы кортикостероидов во время беременности.
Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность после местного применения дексаметазона и системного применения дексаметазона и тобрамицина.
Не рекомендуется применение препарата Тобринекст комби во время беременности.
Период кормления грудью
После системного применения тобрамицин попадает в грудное молоко. Данные о попадании дексаметазона в грудное молоко отсутствуют. Неизвестно, попадает ли тобрамицин и дексаметазон в грудное молоко при местном офтальмологическом применении. Маловероятно, что после местного применения лекарственного средства тобрамицин и дексаметазон будут проявляться в грудном молоке или вызывать клинические эффекты у новорожденных. Нельзя исключать риска для ребенка, кормящего грудью.
Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от лечения с учетом пользы от кормления грудью для ребенка и пользы от терапии для женщины.
Поскольку многие лекарственные средства попадают в грудное молоко, следует рассмотреть возможность временного прекращения кормления грудью во время применения Тобринекста комби.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Тобринекст комби, мазь глазная, не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Временное затуманивание зрения или другие нарушения зрения могут влиять на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Если появление зрения возникает при применении, пациенту необходимо подождать, пока зрение прояснится, прежде чем управлять автотранспортом или другими механизмами.
Для офтальмологического применения.
Небольшое количество мази (полоска длиной примерно 1,5 см) следует нанести в конъюнктивальный мешок (мешки) пораженного глаза (глаз) до 3 или 4 раза в сутки. Частоту применения препарата следует постепенно уменьшать при улучшении клинических признаков. Следует быть внимательным и не прекращать терапию преждевременно.
Глазную мазь можно использовать на ночь в сочетании с применением глазных капель, содержащих тобрамицин и дексаметазон в течение дня.
После применения мази рекомендуется осторожно закрыть веки. Это снижает системную абсорбцию препарата, введенного в глаза, что уменьшает вероятность возникновения системных побочных эффектов.
Рекомендуется постоянно контролировать внутриглазное давление.
Применение детям
Полученные данные подтверждают безопасность и эффективность применения препарата детям от 2 лет.
Возможно применение детям, которым необходимо провести хирургическое вмешательство по удалению катаракты.
Применение при нарушениях функции печени и почек
Тобринекст комби не исследовался для этой категории пациентов. Однако из-за низкой системной абсорбции тобрамицина и дексаметазона после местного применения препарата необходимости коррекции дозы нет.
Способ применения
Чтобы предотвратить загрязнение наконечника и содержимого тубы, необходимо соблюдать осторожность и не касаться век, близлежащих участков или других поверхностей наконечником тубы. Держать тубу плотно закрытой.
Дети.
Безопасность и эффективность применения детям младше 2 лет не установлены.
Ввиду характеристик данного препарата, предназначенного для местного применения, не ожидается какого-либо токсического эффекта как при его применении в офтальмологии в рекомендуемых дозах, так и при случайном проглатывании содержимого тубы. При передозировке препаратом Тобринекст комби при местном применении вымыть избыток препарата из глаза (глаз) теплой водой.
Возможные клинические признаки и симптомы передозировки препаратом (капчатый кератит, эритема, повышенная слезотечение, отек и зуд век) могут быть подобными побочным эффектам, которые наблюдались у некоторых пациентов.
Во время проведения клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями были боль в глазах, повышенное внутриглазное давление, раздражение глаз и зуд, которые возникали у менее чем 1% пациентов.
В описанных данных клинических исследований с глазной мазью, содержащей тобрамицин и дексаметазон, сообщали о следующих побочных реакциях, которые оценивались по такой частоте: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100 – < 1/10); нечастые (≥ 1/1000 – < 1/100); одиночные (≥ 10000 – < 1/1000); единичные (<1/10000). В пределах каждой группы побочные эффекты представлены в порядке убывания их степени тяжести.
Таблица 1
Классы систем органов
Побочные реакции
(соответствующий термин MedDRA (v.15.1))
Со стороны органов зрения
Нечасто: повышение внутриглазного давления, боль в глазах, зуд глаз, дискомфорт в глазах, раздражение глаз.
Единичные: кератит, аллергия глаз, затуманивание зрения, сухость глаз, гиперемия глаз.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Единичные: дисгевзия.
По результатам постмаркетинговых исследований были обнаружены нижеперечисленные побочные реакции.
На основании представленных данных нереально рассчитать частоту их возникновения.
Таблица 2
Со стороны иммунной системы
Повышенная чувствительность, анафилактическая реакция
Со стороны нервной системы
Головокружение, головная боль
Отек век, эритема век, мидриаз, повышенное слезотечение, язвенный кератит
Тошнота, дискомфорт в желудке
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь, отек лица, зуд, мультиформная эритема
Описание некоторых побочных реакций
Длительное применение кортикостероидов местно в глаза может привести к повышению внутриглазного давления с дальнейшим повреждением зрительного нерва, ухудшением остроты зрения и нарушением поля зрения, а также к образованию задней субкапсулярной катаракты и замедлению заживления ран (см. Особенности применения).
Поскольку препарат содержит кортикостероид, то при наличии заболеваний, приводящих к утончению роговицы или склеры, повышается риск перфорации, особенно после длительного применения (см. раздел «Особенности применения»).
Возможно развитие вторичных инфекций после применения комбинаций, содержащих кортикостероиды и антимикробные вещества. Грибковые инфекции роговицы особенно активно развиваются при длительном применении стероидов (см. раздел «Особенности применения»).
У пациентов, которым осуществляли системную терапию с применением тобрамицина, возникали серьезные побочные реакции, включая нейротоксичность, ототоксичность и нефротоксичность.
Некоторые побочные реакции, такие как абразия роговицы, ухудшение зрения, отек конъюнктивы, нарушения со стороны век, выделение из глаз, зуд век, крапивница, дерматит, мадароз, лейкодерма, сухость кожи, наблюдались во время терапии тобрамицином.
Побочные реакции, такие как кератоконъюнктивит, окрас роговицы, фотофобия, образование чешуек по краям век, снижение остроты зрения, эрозия роговицы, птоз век, наблюдались во время терапии дексаметазоном.
У некоторых пациентов возможна реакция повышенной чувствительности к аминогликозидам при местном применении (см. раздел «Особенности применения»).
3 года.
После первого открытия хранить 28 дней при температуре не выше 25 ºС.
Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
По 5 г мази в тубе из алюминиевой фольги с канюлей и навинчивающейся пластмассовой крышечкой; по 1 тубе в картонной коробке.
По рецепту.
БАЛКОНФОРМА-РАЗГРАД ОТ/BALKANPHARMA-RAZGRAD AD.
Был. Априлско вастание 68, Разград 7200, Болгария/68 Aprilsko vastanie Blvd., Razgrad 7200, Bulgaria.
Людям с нарушением зрения 