Склад
діюча речовина: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить фебуксостату 80 мг або 120 мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, гідроксипропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний водний, полівініловий спирт, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172).
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група
Лікарські засоби для лікування подагри. Лікарські засоби, що пригнічують утворення сечової кислоти. Код АТХ М04А А03.
Показання
Лікування хронічної гіперурикемії при захворюваннях, що супроводжуються відкладанням кристалів уратів, у тому числі при наявності тофусів та/або подагричного артриту в даний час чи в анамнезі.
АДЕНУРІК® 120 МГ
Лікування та профілактика гіперурикемії у дорослих пацієнтів, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком синдрому лізису пухлини (СЛП).
АДЕНУРІК® показаний дорослим пацієнтам.
Протипоказання
Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої іншої допоміжної речовини препарату.
Спосіб застосування та дози
Подагра. Рекомендована доза АДЕНУРІКУ® становить 80 мг 1 раз на добу перорально, незалежно від прийому їжі. Якщо концентрація сечової кислоти в сироватці крові перевищує
6 мг/дл (357 мкмоль/л) після 2-4 тижнів лікування, дозу АДЕНУРІКУ® можна підвищити до
120 мг 1 раз на добу. Ефект лікарського засобу виявляється досить швидко, що робить можливим повторне визначення концентрації сечової кислоти через 2 тижні. Метою лікування є зменшення концентрації сечової кислоти та підтримка її на рівні менше 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Тривалість профілактики нападів подагри становить не менше 6 місяців.
Синдром лізису пухлини (СЛП). Рекомендована доза АДЕНУРІКУ® становить 120 мг один раз на добу перорально, незалежно від прийому їжі.
Застосування АДЕНУРІКУ® слід розпочинати за два дні до початку цитотоксичної терапії і продовжувати щонайменше 7 діб; однак тривалість терапії можна подовжити до 9 діб відповідно до тривалості хіміотерапії та клінічної оцінки.
Ниркова недостатність. Пацієнтам із порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня корекція дози не потрібна. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) ефективність та безпечність лікарського засобу вивчені недостатньо.
Порушення функції печінки. Дослідження ефективності та безпечності фебуксостату у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П’ю) не проводилося.
Подагра: При порушенні функції печінки легкого ступеня рекомендована доза становить 80 мг. Досвід застосування лікарського засобу при порушенні функції печінки помірного ступеня обмежений.
Синдром лізису пухлини (СЛП). Із опорного дослідження фази III (FLORENCE) були виключені тільки суб’єкти із печінковою недостатністю тяжкого ступеня. Для пацієнтів, які були включені в дослідження, корекція дози у зв’язку із станом функцій печінки не потрібна.
Пацієнти літного віку. Для цієї категорії пацієнтів корекція дози не потрібна.
Пацієнти, які перенесли трансплантацію органів. Досвіду застосування фебуксостату цій категорії пацієнтів немає, тому застосування препарату не показано.
Спосіб застосування
Для перорального застосування.
АДЕНУРІК® застосовується перорально незалежно від прийому їжі.
Побічні реакції
Найчастішими побічними реакціями у клінічних дослідженнях (4072 пацієнти, що застосовували дозу від 10 до 300 мг) та в процесі постмаркетингового нагляду у пацієнтів з подагрою були загострення (напади) подагри, порушення функції печінки, пронос, нудота, головний біль, висипання та набряки. Ці реакції мали, у більшості випадків, легкий та середній ступінь тяжкості. Під час постмаркетингового нагляду були повідомлення про серйозні реакції гіперчутливості на фебуксостат, деякі з них супроводжувалися системними реакціями.
У нижченаведеній таблиці зазначені побічні реакції за частотою виникнення та серйозності (у порядку зменшення) класифіковані таким чином: часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від
≥ 1/1000 до < 1/100) та рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000). Частота розвитку ґрунтується на дослідженнях та постмаркетинговому досвіді щодо пацієнтів із подагрою. У кожній групі за частотою розвитку побічні реакції представлені у порядку зменшення ступеня тяжкості.
Таблиця 1.
Побічні реакції, що спостерігалися у фазі 3 комбінованих рандомізованих розширених довгострокових досліджень та в період постмаркетингового спостереження у пацієнтів із подагрою.
* Побічні реакції, що спостерігалися в межах посмаркетингового аналізу.
** Діарея та відхилення результатів функціональних проб печінки від норми, які вимагали терапії, що спостерігалися під час клінічних досліджень, розвивалися частіше у пацієнтів, які отримували супутню терапію колхіцином.
*** Див. розділ «Фармакологічні властивості» щодо частоти загострень (нападів) подагри, що спостерігалися у фазі ІІІ індивідуальних рандомізованих контрольованих досліджень.
Опис окремих побічний реакціїй
У межах постмаркетингового нагляду були повідомлення про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, у тому числі синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та анафілактичні реакції/шок. Синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз характеризується прогресуючим шкірним висипанням з бульозним ураженням шкіри або слизових оболонок та подразненням слизової оболонки очей. Реакції гіперчутливості на фебуксостат можуть проявлятися такими симптомами: шкірною реакцією у вигляді інфільтрованого макуло-папульозного висипання, генералізованого або ексфоліативного висипання, тромбоцитопенією та ураженням окремих органів або кількох органів (печінка та нирки, у тому числі тубулоінтестиціальний нефрит).
Загострення (напади) подагри зазвичай спостерігалися невдовзі після початку лікування та протягом перших місяців лікування. Частота нападів подагри знижувалася з часом. При застосуванні фебуксостату рекомендується профілактика гострих нападів подагри.
Синдром лізису пухлин (СЛП)
Резюме профілю безпеки
В ході рандомізованого, подвійного, сліпого опорного дослідження фази ІІІ FLORENCE (FLO-01), у якому порівнювали фебуксостат та алопуринол (346 пацієнтів, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП), тільки у 22 (6,4%) пацієнтів спостерігалися побічні реакції, а саме у 11 (6,4%) пацієнтів у кожній групі лікування. Більшість побічних реакцій були легкого або помірного ступеня. У цілому в ході дослідження FLORENCE будь-яких додаткових підозр щодо безпеки застосування АДЕНУРІКУ® пацієнтам із подагрою не було, за винятком нижчезазначених трьох побічних реакцій (див. табл.1).
Порушення з боку серцевої системи
Нечасто: блокада лівої ніжки пучка Гіса, шлуночкова тахікардія.
Порушення з боку судинної системи:
Іноді: кровотечі.
Повідомлення про можливі побічні реакції
Повідомлення про можливі побічні реакції після реєстрації лікарського засобу відіграє важливу роль. Це дає змогу продовжувати спостереження за співвідношенням користь/ризик стосовно даного лікарського засобу.
Передозування
У разі передозування показана симптоматична та підтримуюча терапія.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Обмежений досвід застосування фебуксостату під час вагітності свідчить про відсутність несприятливого впливу на перебіг вагітності та здоров’я плода/новонародженого. У ході досліджень на тваринах не було помічено його прямого або непрямого побічного впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода та перебіг пологів. Потенційний ризик для людини невідомий. У зв’язку з вищенаведеним застосування фебуксостату протипоказано під час вагітності.
Невідомо, чи проникає фебуксостат у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показали, що фебуксостат проникає у грудне молоко та виявляє негативний вплив на розвиток новонароджених, яких годують цим молоком. Ризик потрапляння препарату в грудне молоко не може бути виключений. У зв’язку з вищенаведеним застосування фебуксостату у період годування груддю протипоказано.
Фертильність
Дослідження фертильності на тваринах у дозі 48 мг/кг/добу не виявили залежності побічних реакцій від дози. Дія АДЕНУРІКУ® на репродуктивну функцію людини невідома.
Діти
Застосування фебуксостату дітям (віком до 18 років) не показано через відсутність досвіду його застосування в педіатрії.
Особливості застосування
Серцево-судинні захворювання.
Лікування хронічної гіперурикемії
Фебуксостат не рекомендується застосовувати пацієнтам з ішемічною хворобою серця або застійною серцевою недостатністю.
У дослідженнях APEX та FACT у загальній групі фебуксостату порівняно з групою алопуринолу повідомлялося про збільшення кількості порушень з боку серцево-судинної системи (Anti-Platelet Trialists’ Collaboration (APTC)) (визначення кінцевих точок у групі сумісного аналізу антитромбоцитарної терапії (APTC), у т. ч. з летальним наслідком у зв’язку з серцево-судинним захворюванням, інфаркту міокарда без летального наслідку, інсульту без летального наслідку) (1,3 порівняно із 0,3 випадків на 100 пацієнто-років), на відміну від дослідження CONFIRMS. Частота порушень з боку серцево-судинної системи (APTC), про які повідомлялося в дослідженнях, у комбінованих дослідженнях фази ІІІ (дослідження APEX, FACT та CONFIRMS) складала 0,7 порівняно із 0,6 випадків на 100 пацієнто-років для фебуксостату та алопуринолу відповідно. В рамках довгострокових широкомасштабних досліджень частота серцево-судинних порушень, про які повідомлялося, склала 1,2 та 0,6 випадків на 100 пацієнто-років для фебуксостату та алопуринолу відповідно. Відмінності не були статистично достовірні, та причинно-наслідковий зв’язок між вказаними порушеннями та застосуванням фебуксостату був відсутній. Фактори ризику у таких пацієнтів були виявлені захворювання, що виникли в результаті атеросклерозу та/або інфаркту міокарда або застійної серцевої недостатності в анамнезі.
Профілактика і лікування гіперурикемії у пацієнтів із ризиком розвитку СЛП
Пацієнти, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП, та застосовують АДЕНУРІК®, при наявності клінічних показань знаходяться під наглядом кардіолога.
Алергія на лікарські засоби/гіперчутливість. У межах постмаркетингового нагляду були рідкісні повідомлення про серйозні алергічні реакції/реакції гіперчутливості, у тому числі загрозливого для життя синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу та гострих анафілактичних реакцій/шоку. У більшості випадків вони спостерігалися протягом першого місяця застосування фебуксостату. У кількох пацієнтів спостерігалися порушення ниркової функції та/або гіперчутливість до алопуринолу в анамнезі. Тяжкі реакції гіперчутливості, у тому числі реакції, що супроводжуються еозинофілією і системними симптомами (DRESS-синдром), в деяких випадках були пов'язані з лихоманкою, гематологічною, нирковою або печінковою недостатністю. Пацієнти повинні бути проінформовані про симптоми гіперчутливості/алергії, а також за ними слід спостерігати щодо розвитку таких реакцій. При появі серйозних алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості, синдрому Стівенса-Джонсона в тому числі, застосування фебуксостату треба негайно припинити, оскільки раннє припинення застосування покращує прогноз. Якщо у пацієнта мали місце алергічна реакція/реакція гіперчутливості, у тому числі синдром Стівенса-Джонсона, та гострі анафілактичні реакції/шок, то повторне призначення фебуксостату протипоказано.
Загострення (напад) подагри. Лікування фебуксостатом слід розпочинати тільки у період після загострення хвороби. Фебуксостат може спровокувати напад подагри на початку лікування за рахунок зміни рівня сечової кислоти через вихід уратів із депо. На початку лікування фебуксостатом рекомендується призначити нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) або колхіцин на термін не менше 6 місяців для профілактики нападів подагри.
При розвитку нападу на тлі застосування фебуксостату лікування продовжують. Одночасно проводять відповідну індивідуальну терапію загострення подагри. При тривалому застосуванні фебуксостату частота та тяжкість нападів подагри зменшуються.
Відкладення ксантинів. У пацієнтів з прискореним утворенням уратів (наприклад, на тлі злоякісних новоутворень та їх лікування або при синдромі Леш-Ніхана) можливе суттєве збільшення абсолютної концентрації ксантинів у сечі, що супроводжується їх відкладенням у сечовивідних шляхах. Цього не спостерігалося в опорному клінічному дослідженні АДЕНУРІКУ® при СЛП. Через обмеженість досвіду застосування фебуксостату при такому стані препарат не показаний таким пацієнтам.
Меркаптопурин/азатіоприн. Фебуксостат не рекомендується застосовувати пацієнтам, які отримують меркаптопурин/азатіоприн.
Якщо одночасного застосування не можна уникнути, стан пацієнтів слід ретельно контролювати. Рекомендується зниження дози меркаптопурину або азатіоприну для уникненння можливих гематологічних ефектів.
Теофілін.
Одноразове одночасне застосування фебуксостату у дозі 80 мг та теофіліну у дозі 400 мг не показало жодних фармакокінетичних взаємодій. Фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно із теофіліном без ризику підвищення концентрацій теофіліну у плазмі крові. Даних щодо дози фебуксостату 120 мг немає.
Захворювання печінки. У ході комбінованої фази ІІІ клінічних досліджень, 5,0 % пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників, тому рекомендується перевіряти функціональні печінкові показники до призначення фебуксостату та під час лікування при наявності показань.
Захворювання щитовидної залози. У 5,5 % пацієнтів, які отримували фебуксостат протягом тривалого часу, спостерігалося підвищення ТТГ (> 5,5 мкМЕ/мл), тому лікарський засіб слід з обережністю призначати пацієнтам з порушенням функції щитовидної залози.
Лактоза. Лікарський засіб містить лактозу, тому пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази або порушенням всмоктування глюкози/галактози препарат протипоказаний.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами
Були повідомлення про розвиток сонливості, запаморочення, парестезій та порушення чіткості зору на тлі застосування фебуксостату, тому пацієнтам, які застосовують АДЕНУРІК®, рекомендується бути обережним при керуванні автотранспортними засобами та роботі з іншими механізмами до того часу, поки вони не будуть впевнені у відсутності вищезазначених явищ.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Меркаптопурин/азатіоприн.
Відповідно до механізму своєї дії фебуксостат пригнічує ксантиноксидазу, та його одночасне застосування з меркаптопурином та азатіоприном не рекомендується. Пригнічення ксантиноксидази може призводити до підвищення концентрації обох препаратів у плазмі крові, що може викликати токсичну реакцію. Дослідження взаємодії фебуксостату з препаратами, що метаболізуються ксантиноксидазою не проводилося.
Даних з безпеки їх одночасного застосування під час цитотоксичної терапії немає.
У ході дослідження пацієнтам із СЛП з декількома режимами хіміотерапії призначався фебуксостат у дозі 120 мг, включаючи моноклональні антитіла. Однак під час цього дослідження взаємодії лікарський препарат-лікарський препарат і лікарський препарат-захворювання не досліджувалися. Тому можливі взаємодії з будь-якими цитотоксичними препаратами, що сумісно призначаються, виключати не можна.
Розиглітазон/субстрати CYP2C8
Фебуксостат є слабким інгібітором CYP2C8 in vitro. В ході дослідження у здорових добровольців, паралельне введення 120 мг фебуксостату 1 раз на добу та одноразової дози розиглітазону 4 мг не впливало на фармакокінетику розиглітазону і його метаболіту N-дезметил розиглітазону, що демонструє, що фебуксостат не пригнічує CYP2C8 фермент in vivo. Таким чином, одночасне введення фебуксостату і розіглітазону або інших CYP2C8 субстратів не вимагає корекції дози для цих препаратів.
Проведено дослідження взаємодії фебуксостату за участю здорових добровольців для оцінки впливу пригнічення ксантиноксидази на збільшення рівня теофіліну в циркулюючій крові, що спостерігалося з іншими інгібіторами ксантиноксидази. Результати показали, що одночасне застосування фебуксостату у дозі 80 мг та теофіліну у дозі 400 мг не показало жодних фармакокінетичних взаємодій або впливу на безпеку теофіліну. Фебуксостат у дозі 80 мг може застосовувати одночасно із теофіліном без особливих застережень. Даних щодо дози фебуксостату 120 мг немає.
Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації.
Метаболізм фебуксостату залежить від активності УДФ-глюкуронілтрансферази. Лікарські засоби, що пригнічують процес глюкуронізації, наприклад НПЗЗ та пробенецид, теоретично можуть змінювати виведення фебуксостату. У здорових добровольців при одночасному застосуванні фебуксостату та напроксену по 250 мг 2 рази на добу спостерігалося посилення дії фебуксостату (Cmax (максимальна концентрація) становить 28 %, AUC (площа під кривою) – 41 %, t1/2 (період напіввиведення) – 26 %). У ході клінічних досліджень застосування напроксену та інших НПЗЗ/інгібіторів ЦОГ-2 не супроводжувалося клінічно значущим збільшенням побічних реакцій.
Таким чином, фебуксостат можна одночасно застосовувати з напроксеном без зміни їх дози.
Інгібітори глюкуронізації.
Потужні індуктори УДФ-глюкуронілтрансферази можуть посилювати метаболізм та зменшувати ефективність фебуксостату. У пацієнтів, які застосовують потужні індуктори глюкуронізації, рекомендується контролювати рівень сечової кислоти у плазмі крові через 1-2 тижні одночасної терапії. При відміні індуктора глюкуронізації можливе підвищення рівня фебуксотату у плазмі крові.
Колхіцин/індометацин/гідрохлоротіазид/варфарин.
Фебуксостат можна одночасно застосовувати з колхіцином або індометацином без зміни дози препаратів.
Також не потрібно змінювати дозу фебуксостату при одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом.
Одночасне застосування фебуксостату з варфарином не вимагає зміни дози останнього. Застосування фебуксостату (80 мг або 120 мг один раз на добу) з варфарином не впливає на фармакокінетику останнього. Одночасне застосування з фебуксостатом також не впливало на МНО та активність фактора VІІ.
Дезипрамін/субстрати CYP2D6.
За даними, отриманими in vitro, фебуксостат є слабким інгібітором CYP2D6. У ході досліджень за участю здорових добровольців, які отримували 120 мг АДЕНУРІКУ®, спостерігалося збільшення AUC дезипраміну (субстрат CYP2D6) на 22 %, що свідчить про слабку пригнічувальну дію фебуксостату in vivo.
Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостату та субстратів CYP2D6 немає необхідності змінювати їх дози.
Антацидні засоби.
При одночасному застосуванні з антацидами, що містять магнію гідроксид та алюмінію гідроксид, відмічається гальмування всмоктування фебуксостату (приблизно на 1 годину) та зменшення Сmax на 32 %, однак AUC фебуксостату суттєво не змінюється, тому фебуксостат можна поєднувати із застосуванням антацидних засобів.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка. Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людини і утворюється під час такої реакції: гіпоксантин → ксантин → сечова кислота. Ксантиноксидаза є каталізатором обох етапів цієї реакції. Фебуксостат є похідним 2-арилтіазолу. Його терапевтична дія пов’язана зі зменшенням концентрації сечової кислоти в сироватці крові шляхом селективного пригнічення ксантиноксидази. Фебуксостат – це потужний і селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази (NP-SIXO), його Кі (константа пригнічення) in vitro становить менше 1 нМ. Було показано, що фебуксостат значною мірою пригнічує активність як окисненої, так і відновленої форми ксантиноксидази. У терапевтичних концентраціях фебуксостат на впливає на інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів, таких як гуаніндезаміназа, гіпоксантингуанінфосфорибосилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза, або пуриннуклеозидфосфорилаза.
Клінічна ефективність та безпека
Подагра
Ефективність препарату АДЕНУРІК® була підтверджена в фазі ІІІ трьох основних досліджень (два основних дослідження APEX і FACT і додаткове дослідження CONFIRMS, описані нижче), які включали 4101 пацієнта із гіперурикемією і подагрою. У кожному з цих основних досліджень фази ІІІ АДЕНУРІК®більш ефективно знижував сироваткову концентрацію сечової кислоти і підтримував її на належному рівні в порівнянні з алопуринолом. Первинною кінцевою точкою ефективності в обох дослідженнях була частка пацієнтів, у яких протягом останніх трьох місяців концентрація сечової кислоти в сироватці не перевищувала 6,0 мг/дл (357 мкмоль /л). У додатковому дослідженні CONFIRMS фази ІІІ, результати якого стали доступні після першої реєстрації препарату АДЕНУРІК®, первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти в сироватці не перевищувала 6,0 мг/дл на момент останнього візиту. У ці дослідження не включали пацієнтів, які перенесли трансплантацію органів.
Дослідження APEX. Дослідження ефективності фебуксостату з контролем плацебо та алопуринолу фази ІІІ (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) було рандомізованим, подвійним сліпим, багатоцентровим тривалістю 28 тижнів. Всього було рандомізовано 1072 пацієнти: плацебо (n=134), АДЕНУРІК® 80 мг 1 раз на добу (n=267), АДЕНУРІК® 120 мг 1 раз на добу (n=269), АДЕНУРІК®240 мг 1 раз на добу (n=134) та алопуринол (300 мг 1 раз на добу (n=258) для пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну >1,5 мг/дл або 100 мг 1 раз на добу (n=10) для пацієнтів з вихідною сироваткової концентрацією креатиніну >1,5 мг/дл і £2,0 мг/дл). Для оцінки безпеки фебуксостат призначали в дозі 240 мг (у 2 рази вище максимальної рекомендованої дози).
Дослідження APEX показало статистично достовірну перевагу обох режимів лікування препаратом АДЕНУРІК® 80 мг 1 раз на добу і АДЕНУРІК® 120 мг 1 раз на добу порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг (n = 258)/100 мг (n=10) у зменшенні сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (див. табл. 2 і рис. 1).
Дослідження FACT. Дослідження ефективності фебуксостату з алопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фази ІІІ було рандомізованим, подвійним сліпим, багатоцентровим тривалістю 52 тижні. Всього було рандомізовано 760 пацієнтів: АДЕНУРІК® 80 мг 1 раз на добу (n = 256), АДЕНУРІК® 120 мг 1 раз на добу (n = 251) та алопуринол 300 мг 1 раз на добу (n = 253).
Дослідження FACT показало статистично достовірну перевагу обох режимів – АДЕНУРІК® 80 мг 1 раз на добу і АДЕНУРІК® 120 мг 1 раз на добу – порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг у зменшенні і підтримці сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
У табл. 2 представлені результати оцінки первинної кінцевої точки ефективності.
Таблиця 2
Частка пацієнтів з концентрацією сечової кислоти в сироватці <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) під час трьох останніх щомісячних візитів
1 Результати серед пацієнтів, які отримували 100 мг 1 раз на добу (n = 10: пацієнти з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/дл і £2,0 мг/дл) або 300 мг 1 раз на добу (n=509), в ході аналізу були об'єднані.
* p < 0,001 порівняно з алопуринолом, # p < 0,001 порівняно з дозою 80 мг.
АДЕНУРІК® швидко зменшував сироваткову концентрацію сечової кислоти, причому даний ефект зберігався протягом тривалого часу. Зменшення концентрації сечової кислоти в сироватці <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) відзначалося вже на другому тижні дослідження і зберігалося надалі протягом лікування. На рис. 1 показані середні концентрації сечової кислоти в сироватці в залежності від часу для кожної терапевтичної групи лікування в обох основних дослідженнях фази ІІІ.
Рисунок 1. Середні концентрації сечової кислоти в сироватці за даними об'єднаних основних досліджень (фаза ІІІ)
Примітка: 509 пацієнтів отримували алопуринол в дозі 300 мг 1 раз на добу; 10 пацієнтів з сироватковою концентрацією креатиніну >1,5 мг/дл і <2,0 мг/дл отримували алопуринол в дозі 100 мг 1 раз на добу (10 з 268 пацієнтів у дослідженні APEX). Фебуксостат в дозі 240 мг призначали для оцінки безпеки при дозі, в 2 рази вищій від максимально рекомендованої.
Дослідження CONFIRMS. Дослідження CONFIRMS було рандомізованим, контрольованим дослідженням фази ІІІ, тривалістю 26 тижнів, яке проводилося для оцінки безпеки та ефективності фебуксостату в дозах 40 мг і 80 мг порівняно з алопуринолом в дозах 300 мг і 200 мг для пацієнтів з подагрою і гіперурикемією. Всього було рандомізовано 2269 пацієнтів: АДЕНУРІК® 40 мг 1 раз на добу (n=757), АДЕНУРІК® 80 мг 1 раз на добу (n=756) та алопуринол 300/200 мг 1 раз на добу (n=756). Щонайменше 65% пацієнтів мали порушення функції нирок від легкого до середнього ступеня (з кліренсом креатиніну 30-89 мл/хв). Профілактика нападів подагри була обов'язковою протягом 26 тижнів.
Частка пацієнтів з концентрацією сечової кислоти в сироватці <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в останній візит склала 45% для фебуксостату 40 мг, 67% для фебуксостату 80 мг і 42% для алопуринолу 300/200 мг відповідно.
Первинна кінцева точка в підгрупі пацієнтів з порушенням функції нирок
У дослідженні APEX оцінювали ефективність препарату за участю 40 пацієнтів з порушенням функції нирок (тобто з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну >1,5 мг/дл і £2,0 мг/дл). Таким пацієнтам, рандомізованим в групу алопуринолу, дозу препарату зменшували до 100 мг 1 раз на добу. Первинна кінцева точка ефективності була досягнута в групах АДЕНУРІКУ® у 44% пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), 45% (120 мг раз на добу) і 60% (240 мг 1 раз на добу) в порівнянні з 0% у групах алопуринолу 100 мг 1 раз на добу і плацебо.
При цьому клінічно значущих відмінностей у зниженні сироваткової концентрації сечової кислоти у відсотках у здорових добровольців відзначено не було незалежно від функціонального стану нирок (58% у групі з нормальною функцією нирок і 55% у групі з тяжким порушенням функції нирок).
Проспективний аналіз, проведений за участю пацієнтів з подагрою і порушенням функції нирок за допомогою дослідження CONFIRMS, показав, що фебуксостат був значно ефективнішим: рівень сечової кислоти в сироватці знижувався <6,0 мг/дл у порівнянні з алопуринолом 300/200 мг у пацієнтів з подагрою і порушенням функції нирок від легкого до середнього ступеня (65% випробовуваних).
Первинна кінцева точка в підгрупі пацієнтів з сироватковою концентрацією сечової кислоти
≥ 10 мг / дл
Вихідна сироваткова концентрація сечової кислоти ≥10 мг/дл відзначалася приблизно у 40% пацієнтів (комбіновані дослідження APEX і FACT). Серед цих пацієнтів первинна кінцева точка ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти менше 6 мг/дл в останні 3 візити) була досягнута в групах АДЕНУРІКУ® у 41% пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), у 48% пацієнтів (120 мг 1 раз на добу) і у 66% пацієнтів (240 мг 1 раз на добу) в порівнянні з 9% у групі алопуринолу 300/100 мг 1 раз на добу і 0% у групі плацебо.
За даними дослідження CONFIRMS, частка пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки ефективності (з сироваткової концентрацією сечової кислоти <6,0 мг/дл в останній візит), у групі пацієнтів з вихідною сироваткової концентрацією сечової кислоти ≥10 мг/дл, які отримували фебуксостат 40 мг 1 раз на добу склала відповідно 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу ̶ 49% (125/254), і алопуринол 300 мг / 200 мг 1 раз на добу ̶ 31% (72/230).
Клінічні результати: відсоток пацієнтів, які потребують терапії нападів подагри
Дослідження APEX. Протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнти з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36%), які потребували терапії нападів подагри, порівнювалася з пацієнтами, які застосовували фебуксостат 80 мг (28%), алопуринол 300 мг (23%) або плацебо (20%). Частота нападів була вищою після профілактичного періоду і з часом поступово знижувалася. Від 46% до 55% пацієнтів проводилося лікування нападів подагри з 8 тижня і з 28 тижня. Напади подагри, що виникли протягом останніх 4-х тижнів випробувань (24-28 тижні), спостерігалися у 15% пацієнтів (фебуксостат 80, 120 мг), 14% пацієнтів (алопуринол 300 мг) і 20% пацієнтів (плацебо).
Дослідження FACT. Протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнти з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36%), які потребували терапії нападів подагри, порівнювалася з обома терапевтичними групами, які застосовували фебуксостат 80 мг (22%) або алопуринол 300 мг (21 %). Після 8-тижневого профілактичного періоду, частота нападів збільшилася і з часом поступово знизилася (64% і 70% пацієнтів, які отримували лікування з приводу нападів подагри з 8-52 тижня). Напади подагри протягом останніх 4-х тижнів випробувань (49-52 тижні) спостерігалися у 6-8% пацієнтів (фебуксостат 80 мг, 120 мг), і у 11% пацієнтів (алопуринол 300 мг).
Частка пацієнтів, які потребували лікування загострень подагри (дослідження APEX і FACT), була нижчою в групах, де середня концентрація сечової кислоти в сироватці після лікування зменшувалася до <6,0 мг/дл, <5,0 мг/дл або <4,0 мг/дл в порівнянні з групами, в яких середній рівень сечової кислоти становив ≥6,0 мг/дл в останні 32 тижні лікування (з 20-24 тижня по 49-52 тиждень).
Під час дослідження CONFIRMS частка пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри (1 день кожні 6 місяців), становила 31% і 25% у групах, які отримували, відповідно, фебуксостат 80 мг і алопуринол. Відмінностей у співвідношенні пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри, між групами, які застосовували фебуксостат 80 мг і 40 мг, не відзначалося.
Довгострокові розширені відкриті дослідження
Дослідження EXCEL (C 02-021). Дослідження EXCEL є трирічним, відкритим, мультицентровим, рандомізованим, розширеним, алопуринол-контрольованим дослідженням безпеки фази ІІІ, яке проводилося для оцінки безпеки за участю пацієнтів, які пройшли основні дослідження фази ІІІ (APEX або FACT). Всього в дослідження було включено 1086 пацієнтів: АДЕНУРІК® 80 мг 1 раз на добу (n=649), АДЕНУРІК® 120 мг 1 раз на добу (n=292) або алопуринол 300/100 мг 1 раз на добу (n=145). Приблизно для 69% пацієнтів корекція терапії для досягнення остаточного стабільного лікування не була потрібна. Пацієнти, рівні сироваткової концентрації сечової кислоти у яких при триразовому послідовному вимірюванні становили >6,0 мг/дл, були виключені з дослідження.
Рівні сироваткової концентрації сечової кислоти з плином часу не змінилися (наприклад, у 91% і 93% пацієнтів, які спочатку застосовували фебуксостат у дозах відповідно 80 мг і 120 мг, рівні сироваткової концентрації сечової кислоти становили менше 6,0 мг/дл на 36-му місяці) .
За даними трирічного спостереження у менш ніж 4% пацієнтів, які потребували лікування нападів, відмічено зменшення частоти нападів подагри на 16-24 місяці і 30-36 місяці (тобто більш ніж у 96% пацієнтів необхідність у лікуванні нападів відсутня).
У 46% і 38% пацієнтів, які отримували остаточне стабільне лікування фебуксостатом відповідно в дозі 80 або 120 мг 1 раз на добу, спостерігалося повне зникнення первинного пальпованого тофусу.
Дослідження FOCUS (TMX-01-005) було п'ятирічним, відкритим, мультицентровим, розширеним дослідженням безпеки фази ІІ, що проводилося за участю пацієнтів, які закінчили 4 тижневий прийом фебуксостату з подвійним сліпим дозуванням у випробуванні TMX-01-004. Дослідження включало 116 пацієнтів, які отримували спочатку фебуксостат 80 мг 1 раз на добу. У 62% пацієнтів для підтримки рівня сироваткової концентрації сечової кислоти менше 6,0 мг/дл корекція дози не була потрібна, а 38% пацієнтів потребували корекції дози для досягнення остаточної стабільної концентрації.
Частка пацієнтів з рівнем сироваткової концентрації сечової кислоти менше 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент останнього візиту склала більше 80% (81-100%) для кожної з груп за дозою фебуксостату.
У фазі ІІІ клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників (5,0%). Частота даних змін була схожа з такою для алопуринолу (4,2%). У довгострокових відкритих розширених дослідженнях у пацієнтів, які отримували фебуксостат (5,5%) або алопуринол (5,8%) протягом тривалого часу, відзначалося підвищення рівня ТТГ (> 5,5 мкМЕ / мл).
Синдром лізису пухлини (СЛП)
Ефективність та безпека застосування АДЕНУРІКУ® для профілактики і лікування при СЛП оцінювали в дослідженні FLORENCE (FLO-01). АДЕНУРІК® продемонстрував найкращу і більш швидку дію відносно зниження рівня уратів у порівнянні з алопуринолом.
FLORENCE являло собою рандомізоване (1: 1), подвійне сліпе, опорне дослідження фази III, проведене для порівняння АДЕНУРІКУ® в дозуванні 120 мг один раз на добу і алопуринолу в дозуванні 200-300 мг на добу (середня добова доза алопуринолу ± стандартне відхилення: 349,7 ± 112,90 мг) в умовах контролю концентрації сечової кислоти в сироватці. Вибрані пацієнти повинні були бути кандидатами для лікування алопуринолом або не мати доступу до расбурикази. Первинні кінцеві точки являли собою площу під кривою концентрації сечової кислоти в сироватці (AUC sUA1-8) і зміну рівня креатиніну в сироватці (sC), з першого по восьмий день кожна.
До дослідження було включено 346 пацієнтів з гематологічними злоякісними новоутвореннями, які отримували хіміотерапію і мали середній/високий ступінь ризику розвитку СЛП. Середнє значення AUC sUA1 8 (мгхч/дл) було значно нижче при прийомі АДЕНУРІКУ® (514,0 ± 225,71 у порівнянні з 708,0 ± 234,42; середнє найменших квадратів для різниці: -196,794 [95% довірчого інтервалу: -238,600; -154,988]; p=.0001). Крім того, середній сироватковий рівень сечової кислоти був значно нижчий при застосуванні АДЕНУРІКУ®, починаючи з перших 24 годин лікування і в будь-який наступний момент часу. Статистично значимих відмінностей за середнім вмістом сироваткового креатиніну (%) між АДЕНУРІКОМ® і алопуринолом не було
(-0,83 ± 26,98 порівняно з -4,92 ± 16,70 відповідно; середнє найменших квадратів для різниці: 4,0970 [95% довірчого інтервалу: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). З урахуванням вторинних кінцевих точок, статистично значимих відмінностей за частотою розвитку лабораторно підтвердженого СЛП не було (8,1% і 9,2% для АДЕНУРІКУ® і алопуринолу, відповідно; відносний ризик: 0,875 [95% довірчого інтервалу: 0,4408; 1, 7 369]; p=0,8488) і клініки синдрому розпаду пухлини не було (1,7% і 1,2% для АДЕНУРІКУ® і алопуринолу, відповідно; відносний ризик: 0,994 [95% довірчого інтервалу: 0,9691; 1, +0199]; p=1,0000). Частота всіх ознак і симптомів, що виникли під час лікування, а також побічних реакцій, склала 67,6% порівняно з 64,7% і 6,4% порівняно з 6,4% для АДЕНУРІКУ® і алопуринолу відповідно. У дослідженні FLORENCE АДЕНУРІК® продемонстрував найкращу і більш швидку дію щодо зниження рівня сечової кислоти в сироватці порівняно з алопуринолом. Дані щодо порівняння АДЕНУРІКУ® і расбурикази на даний час відсутні. Ефективність та безпека фебуксостату не були встановлені для пацієнтів з гострим тяжким СЛП, наприклад пацієнтів, у яких інші види терапії для зниження уратів не діють.
Доклінічні дані з безпеки
Описані ефекти препарату спостерігалися в ході клінічних досліджень при експозиції, що у багато разів перевищує максимальну експозицію у людини.
Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності
Статистично достовірне підвищення частоти виникнення пухлин сечового міхура (перехідно-клітинної папіломи і карциноми) відзначалося тільки у самців щурів в групі максимальної дози (приблизно в 11 разів перевищувала експозицію у людини) і було пов'язане з відкладенням ксантинових кристалів. Вірогідного підвищення частоти розвитку інших пухлин в дослідженнях на самцях і самках мишей і щурів не виявлено. Зазначені зміни розглядалися як прояв особливостей метаболізму пуринів і складу сечі та клінічного значення не мали.
У стандартних дослідженнях на генотоксичність не було відзначено біологічно значимих генотоксичних ефектів фебуксостату.
Фебуксостат у дозах до 48 мг/кг/добу перорально не впливав на фертильність і репродуктивну функцію у самців і самок щурів.
Даних про порушення фертильності, тератогенні ефекти або шкідливий вплив на плід не було отримано. При експозиції, що в 4,3 раза перевищувала рекомендовану для людини, у щурів спостерігалося посилення токсичності для самки з подальшим зменшенням показника відлучення від грудей і уповільненням розвитку потомства. У дослідженнях на вагітних щурах при експозиції, що в 4,3 раза перевищувала рекомендовану для людини, і на вагітних кроликах при експозиції, в 13 разів перевищувала рекомендовану для людини, тератогенних ефектів препарату відзначено не було.
Фармакокінетика. У здорових добровольців Сmax та AUC збільшувалися пропорційно дозі після одноразового та багаторазового застосування фебуксостату у дозах від 10 мг до 120 мг. При дозах від 120 мг до 300 мг збільшення AUC було більшим, ніж пропорційно дозі. При застосуванні доз 10-240 мг кожні 24 години накопичення фебуксостату не відмічалося. Передбачуваний середній термінальний період напіввиведення (t1/2) фебуксостату становив приблизно 5-8 годин.
Був проведений популяційний аналіз фармакокінетики/фармакодинаміки за даними, отриманими за участю 211 пацієнтів з гіперурикемією і подагрою, які застосовували АДЕНУРІК® в дозах 40-240 мг 1 раз на добу. В цілому отримані значення фармакокінетичних параметрів були схожі з такими у здорових добровольців, які, отже, є хорошою моделлю для оцінки фармакокінетики/фармакодинаміки препарату у пацієнтів з подагрою.
Всмоктування. Фебуксостат швидко (tmax (час досягнення максимальної концентрації) - 1,0-1,5 години) і добре (84 %) всмоктується. При одноразовому та багаторазовому застосуванні фебуксостату перорально у дозах 80 мг або 120 мг 1 раз на добу Сmax відповідно становить 2,8-3,2 мкг/мл та 5,0-5,3 мкг/мл. Абсолютну біодоступність фебуксостату не аналізували. При багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг 1 раз на добу або при одноразовому застосуванні у дозі 120 мг у поєднанні з жирною їжею Сmaxзменшувалася на 49 % та 38 %, а AUC – на 18 % та 16 % відповідно. Однак це не супроводжувалося клінічно значущими змінами ступеня зменшення рівня сечової кислоти у плазмі крові (при багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг). Таким чином лікарський засіб можна застосовувати незалежно від вживання їжі.
Розподіл. Передбачуваний об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss/F) для фебуксостату змінюється від 29 до 75 л після перорального застосування у дозі 10-300 мг. Ступінь зв’язування з білками плазми крові (головним чином з альбуміном) становить 99,2 % і не змінюється при підвищенні дози від 80 мг до 120 мг. Для активних метаболітів фебуксостату ступінь зв’язування з білками плазми крові коливається від 82 до 91 %.
Метаболізм. Фебуксостат активно метаболізується шляхом кон’югації за участю уридинфосфатглюконілтрансферази (УДФ-глюконілтрансферази) та окиснення за участю ферментів системи цитохрому Р 450 (CYP). Усього описано 4 фармакологічно активних гідроксильних метаболіти фебуксостату; 3 з них були виявлені у людини у плазми крові. Дослідження in vitro на мікросомах печінки людини засвідчили, що ці окиснені метаболіти утворюються переважно під дією CYРА1, CYРА2, CYP2С8 та CYP2С9, тоді як фебуксостату глюкуронід утворюється головним чином під дією УДФ-глюконілтрансферази 1А1, 1А8, 1А9.
Виведення. Фебуксостат виводиться з організму через печінку та нирками. Після перорального застосування 14С-фебуксостату у дозі 80 мг приблизно 49 % виводилося із сечею у вигляді незміненого фебуксостату (3 %), ацилглюкуроніду (30 %), відомих окиснених метаболітів та їх кон’югатів (13 %) та інших невідомих метаболітів (3 %). Крім ниркової екскреції, приблизно 45 % виводилося з калом у вигляді незміненого фебуксостату (12 %), ацилглюкуроніду (1 %), відомих окислених метаболітів та їх кон’югатів (25 %) та інших невідомих метаболітів (7 %).
Особливі групи пацієнтів.
Ниркова недостатність.
При багаторазовому застосуванні АДЕНУРІКУ® у дозі 80 мг не було відмічено змін Сmax фебуксостату у пацієнтів з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середня загальна AUC фебуксостату збільшувалася приблизно у 1,8 раза від 7,5 мкг/година/мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 13,2 мкг/година/мл у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Cmax та AUC активних метаболітів підвищувалися у 2 і 4 рази відповідно. Проте пацієнтам з нирковою недостатністю легкого, помірного або тяжкого ступеня корекція дози лікарського засобу не потрібна.
Порушення функції печінки. При багаторазовому застосуванні АДЕНУРІКУ® у дозі 80 мг не було відмічено суттєвих змін Сmax та AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів з легкою та середньою (клас А та клас В за шкалою Чайлд-П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Дослідження лікарського засобу у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П’ю) не проводилося.
Вік. При багаторазовому пероральному застосуванні АДЕНУРІКУ® не було відмічено суттєвих змін AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями.
Стать. При багаторазовому пероральному застосуванні АДЕНУРІКУ® Сmax та AUC фебуксостату у жінок були на 24 % та 12 % вищими, ніж у чоловіків. Однак Сmax та AUC, скориговані за масою тіла, були схожі для обох груп, тому зміна дози фебуксостату залежно від статі не потрібна.
Основні фізико-хімічні властивості
капсулоподібні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від блідо-жовтого до жовтого кольору, з тисненням «80» або «120» з одного боку і гладенькі – з іншого.
Термін придатності
3 роки. Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.
Умови зберігання
Спеціальні умови зберігання не вимагаються. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка
По 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 2 або по 4, або по 6 блістерів у картонній коробці.
Категорія відпуску
За рецептом.
Заявник
Менаріні Інтернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.
Місцезнаходження. 1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург.
Виробник
Пакування, контроль серій, випуск серій:
Менаріні – Фон Хейден ГмбХ.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності
Лейпцігер штрасе 7-13, 01097 Дрезден, Німеччина.
Людям із порушеннями зору 