Фармакодинаміка. Династат (парекоксиб натрію) є проформой вальдекоксибу. в рамках діапазону клінічних доз вальдекоксиб є селективним інгібітором ЦОГ-2. циклооксигеназа відповідає за синтез простагландинів. розрізняють дві ізоформи: ЦОГ-1 і ЦОГ-2. ЦОГ-2 - ізоформа ферменту, индуцируемая прозапальних стимулом, є відповідальною в першу чергу за синтез простаноїдних медіаторів болю, запалення та лихоманки. ЦОГ-2 також бере участь в процесах овуляції, імплантації та закриття артеріальної протоки, регуляції функції нирок і центральної нервової системи (індукція лихоманки, сприйняття болю і когнітивна функція), також може грати роль в загоєнні виразок. ЦОГ-2 визначали в тканинах навколо виразки шлунка у чоловіків, але її ставлення до загоєнню виразок не доведене.
Відмінність в антіагрегантной активності між деякими НПЗП, що пригнічують ЦОГ-1, і селективними інгібіторами ЦОГ-2 може мати клінічне значення для пацієнтів з ризиком тромбоемболічних ускладнень. Селективні інгібітори ЦОГ-2 зменшують формування системного (а отже, можливо, і ендотеліального) простацикліну без впливу на тромбоксан тромбоцитів. Клінічне значення цих спостережень ще не виявлено.
Дослідженнями було встановлено ефективність Династату при лікуванні післяопераційного болю після стоматологічних, гінекологічних (гістеректомія), ортопедичних (ендопротезування колінного і тазостегнового суглобів) втручань і аортокоронарного шунтування. Перший відчутний аналгезуючий ефект з'являється через 7-13 хв, клінічно значуща анестезія настає через 23-39 хв, а максимальний ефект - протягом 2 год після в / в або в / м одноразового введення 40 мг Династату. Виразність анальгезирующего ефекту дози 40 мг порівнянна з відповідним дією 60 мг введеного в / м або 30 мг введеного в / в кеторолака. Тривалість анальгезії після одноразової дози залежить від введеної дози та клінічного типу болю, і коливається від 6 і до більш ніж 12 год.
Здатність до зниження потреби в опіоїдних анальгетиків
Під час плацебо-контрольованого дослідження (n = 1050) пацієнти після ортопедичних і загальнохірургічних операцій парентерально отримували Династат спочатку по 40 мг в / в, а потім по 20 мг 2 рази на добу протягом не менше 72 год як доповнення до стандартного лікування, яке включало введення опіоїдів за потребою пацієнта. Зменшення застосування опіоїдів при лікуванні Династатом у 2-й і 3-й день становила 7,2 і 2,8 мг (37 і 28%) відповідно. Таке зниження застосування опіоїдів супроводжувалося значно меншою кількістю скарг пацієнтів на пов'язані із застосуванням опіоїдів симптоми дистресу. Було продемонстровано додаткове зменшення болю в порівнянні з тим, яке відзначають при застосуванні тільки опадів. Додаткові дослідження при інших видах хірургічних втручань дали подібні результати. Немає даних, які показали б зниження загальної частоти побічних явищ при застосуванні парекоксибу спільно з опадами у порівнянні з плацебо.
Вплив на травний тракт
При короткочасних дослідженнях (7 днів) частота виявлення при ендоскопії гастродуоденальних виразок і ерозій у здорових осіб молодого і літнього віку (≥65 років), які отримували Династат (5-21%), була вищою, ніж в групі плацебо (5-12% ), але статистично значимо нижче, ніж при застосуванні нестероїдних протизапальних засобів (66-90%).
Дослідження безпеки застосування препарату після коронарного шунтування
На додаток до звичайних повідомленнями про побічні ефекти, попередньо встановлених категорії явищ, визначених незалежним експертним комітетом, вивчалися в ході двох плацебо-контрольованих досліджень безпеки, в яких пацієнти отримували парекоксиб натрію не менше 3 діб, після чого були переведені на пероральний прийом вальдекоксибу загальною тривалістю 10-14 діб. Всі пацієнти під час лікування отримували стандартне знеболювання.
Пацієнти отримували низькі дози ацетилсаліцилової кислоти до рандомізації і протягом усього періоду обох досліджень при операціях аортокоронарного шунтування.
У першому дослідженні операцій аорто-коронарного шунтування оцінювалися пацієнти, які отримували по 40 мг парекоксибу натрію в / в 2 рази на добу протягом не менше 3 діб з подальшим переходом на вальдекоксиб по 40 мг 2 рази на добу (група парекоксибу натрію / вальдекоксибу, n = 311) або плацебо / плацебо, n = 151 протягом 14 діб; дослідження було подвійним сліпим і плацебо-контрольованим. Оцінювалися дев'ять свідомо певних категорій побічних явищ (серцево-судинні тромбоемболічні ускладнення, перикардит, поява або загострення застійної серцевої недостатності, ниркова недостатність / порушення функції нирок, ускладнення виразки верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, масивні нежелудочно-кишкові кровотечі, інфекції, неінфекційні легеневі ускладнення і смерть) . Частота серцево-судинних / тромбоемболічних ускладнень (інфаркт міокарда, ішемія, цереброваскулярні розлади, тромбоз глибоких вен та емболія легеневої артерії) в групі парекоксибу / вальдекоксибу була статистично значимо вище (р0,05) в порівнянні з групою плацебо / плацебо як протягом періоду в / в введення препарату (2,2 і 0,0% відповідно), так і на протязі всього періоду дослідження (4,8 і 1,3% відповідно). Ускладнення з боку післяопераційних ран (переважно ран грудини) при лікуванні парекоксибом / вальдекоксибу відзначали частіше.
У другому дослідженні операцій аорто-коронарного шунтування оцінювалися чотири завідомо певні категорії побічних явищ (серцево-судинні / тромбоемболічні ускладнення, порушення функції нирок / ниркова недостатність, виразки верхніх відділів шлунково-кишкового тракту / кровотечі, ускладнення післяопераційних ран). Пацієнтів рандомізовані протягом 24 годин після аорто-коронарного шунтування в такий спосіб: початкова доза парекоксибу 40 мг в / в з подальшим в / в введенням 20 мг кожні 12 годин протягом 3 діб і подальшим переведенням на пероральний прийом вальдекоксибу (20 мг кожні 12 год) на протягом решти періоду лікування 10 днів (n = 544); плацебо в / в з подальшим пероральним прийомом вальдекоксибу (n = 544); плацебо в / в з подальшим пероральним прийомом плацебо (n = 548). Значно більш високу (p = 0,033) частоту побічних явищ категорії «серцево-судинні / тромбоемболічні ускладнення» відзначали в групі, яка отримувала лікування паркекоксібом / вальдекоксибу (2,0%) у порівнянні з групою плацебо / плацебо (0,5%). Лікування за схемою плацебо / вальдекоксиб також супроводжувалося більш високою частотою серцево-судинних / тромбоемболічних ускладнень в порівнянні з терапією плацебо, але ця різниця не було статистично значущим. У трьох з шести випадків серцево-судинні тромбоемболічні ускладнення в групі плацебо / вальдекоксиб розвинулися протягом періоду лікування плацебо; ці пацієнти не отримували вальдекоксиб. Наперед визначеними побічними явищами, які відзначали з найбільшою частотою у всіх трьох групах, були явища категорії ускладнення з боку післяопераційної рани, включаючи глибокі хірургічні інфекційні ураження і проблеми із загоєнням рани грудини.
Між групами, які отримували активні лікарські засоби та плацебо, не було статистично значущої різниці ні в одній з інших раніше визначених категорій побічних явищ (порушення функції нирок / ниркова недостатність, ускладнення у вигляді виразок верхніх відділів шлунково-кишкового тракту або ускладнення з боку післяопераційної рани).
Дослідження щодо хірургічного втручання загального профілю
Під час масштабного (n = 1050) дослідження пацієнти після обширних ортопедичних / загальнохірургічних втручань отримували початкову дозу парекоксибу 40 мг в / в, потім по 20 мг в / в кожні 12 годин протягом не менше 3 діб з подальшим переведенням на пероральний прийом вальдекоксибу ( 20 мг кожні 12 год) (n = 525) на протязі останніх 10 днів періоду лікування, або плацебо в / в і потім плацебо перорально (n = 525). Істотних відмінностей між групами парекоксибу натрію / вальдекоксибу і плацебо щодо загального профілю безпеки, включаючи чотири заздалегідь певні категорії побічних явищ, наведені в описаному вище другому дослідженні, при операціях аортокоронарного шунтування не виявлено.
Вплив на тромбоцити
При дослідженні низьких багаторазових доз за участю здорових осіб молодого і літнього віку Не було помічено впливу Династату в дозах 20 або 40 мг на добу на агрегацію тромбоцитів або кровоточивість в порівнянні з плацебо. У пацієнтів молодого віку введення Династату в дозі 40 мг 2 рази на добу не впливало на викликане ацетилсаліциловою кислотою пригнічення функції тромбоцитів.
Фармакокінетика
Після в / в або в / м введення парекоксиб швидко конвертується шляхом ферментного гідролізу в печінці в вальдекоксиб, який є фармакологічно активною речовиною.
абсорбція
Експозиція вальдекоксибу після введення разових доз Династату, як виміряно за допомогою AUC і C max, є приблизно лінійною в діапазоні клінічних доз. AUC і C max після введення 2 рази на добу зберігають лінійність для доз до 50 мг в / в і 20 мг в / м. Рівноважні плазмові концентрації вальдекоксибу досягаються протягом 4 діб при введенні препарату 2 рази на добу.
Після в / в і в / м введення одноразової 20 мг парекоксибу натрію C max вальдекоксибу досягаються протягом приблизно 30 хв і 1 ч відповідно. Експозиція вальдекоксибу була однаковою по AUC і C max після в / в і в / м введення. Експозиція парекоксибу по AUC була однаковою після в / в і в / м введення. Середнє значення C max парекоксибу після в / м введення було нижче, ніж після в / в болюсного введення, за рахунок більш повільної Екстраваскулярний абсорбції при в / м введенні. Таке зниження не було клінічно значущих, оскільки C max вальдекоксибу після в / в і в / м введення парекоксибу натрію були порівнянними.
розподіл
Обсяг розподілу вальдекоксибу після в / в введення становить близько 55 л. Зв'язування з білками плазми крові досягає близько 98% в діапазоні концентрації, досягнутої при застосуванні максимальних рекомендованих доз 80 мг/добу. Вальдекоксиб (але не парекоксиб) інтенсивно проникає в еритроцити.
метаболізм
In vivo парекоксиб швидко і майже повністю конвертується в вальдекоксиб і пропионовую кислоту з періодом напіврозпаду в плазмі крові близько 22 хв. Виведення вальдекоксибу з організму відбувається шляхом активного печінкового метаболізму, в якому задіяні численні метаболічні шляхи, включаючи ізоферменти цитохрому P450 (CYP) 3A4 і CYP 2C9 та глюкуронідація (близько 20%) сульфонамідний частини. Було визначено, що гидроксилированний метаболіт вальдекоксибу (за участю метаболічного шляху CYP) в людській плазмі є активним в якості інгібітора ЦОГ-2. Він становить близько 10% концентрації вальдекоксибу; вважають, що в зв'язку з низькою концентрацією цей метаболіт не робить значного клінічного дії після введення терапевтичних доз парекоксибу натрію.
виведення
Вальдекоксиб виводиться шляхом метаболізму в печінці, при цьому 5% незміненого вальдекоксибу виявляється в сечі. Незмінений парекоксиб в сечі не визначається, і тільки в залишкових кількостях - в калі. Близько 70% дози виводиться з сечею у вигляді неактивних метаболітів. Плазмовий кліренс вальдекоксибу становить приблизно 6 л / год. Після в / в і в / м введення парекоксибу натрію період напіввиведення (T ½) вальдекоксибу становить близько 8 год.
Пацієнти похилого віку: в ході фармакокінетичних і терапевтичних досліджень Династат призначали 335 пацієнтам похилого віку (65-96 років). У здорових добровольців літнього віку уявний загальний кліренс вальдекоксибу був знижений, приводячи до підвищення приблизно на 40% плазмової експозиції в порівнянні зі здоровими молодими особами. При корекції відповідно до маси тіла рівноважна плазмова експозиція вальдекоксибу була на 16% вище у жінок похилого віку в порівнянні з чоловіками цієї вікової групи.
Порушення функції нирок: у пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності після в / в введення 20 мг Династату парекоксиб швидко виводився з плазми крові. Оскільки виділення нирками вальдекоксибу не є важливим для його фармакокінетики, змін його кліренсу не виявлено навіть у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок і у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі.
Порушення функції печінки: помірні порушення функції печінки не призводять до зниження швидкості або величини перетворення парекоксибу в вальдекоксиб. У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) лікування слід починати з половини звичайної рекомендованої дози Династату, а максимальну дозу знизити до 40 мг, оскільки експозиція вальдекоксибу у таких пацієнтів є більш ніж подвоєною (130%) . Пацієнти з тяжким порушенням функції печінки не брали участь в дослідженнях, тому застосування Династату таким пацієнтам не рекомендується.
Доклінічні дані з безпеки
Внеклініческіе дані, отримані за допомогою звичайного дослідження фармакологічної безпеки або токсичності повторних доз при двократне підвищення максимальної експозиції парекоксибу, що не мали особливої небезпеки для людей. Однак при дослідженні токсичності повторних доз на тварин системна експозиція вальдекоксибу (активного метаболіту парекоксибу) становила близько 80% системної експозиції у здорових людей похилого віку при максимальній рекомендованій терапевтичній дозі 80 мг/добу. Прийом максимальних доз супроводжувався посиленням шкірних інфекцій і подовженням термінів їх загоєння, ймовірно, за рахунок пригнічення ЦОГ-2.
В ході досліджень репродуктивної токсичності на тваринах спостерігалися випадки постімплантаціонних втрат, розробці та затримки збільшення маси тіла плода при застосуванні доз, що не викликали токсичності у матерів. Дослідження на тваринах не виявляли впливу парекоксибу на жіночу і чоловічу фертильність.
Вплив парекоксибу на пізніх термінах вагітності або в пре- і постнатальний періоди не оцінювали. При в / в введенні одноразової дози парекоксибу натрію щурам в період лактації виявлено концентрації парекоксибу, вальдекоксибу і активного метаболіту вальдекоксибу в молоці, близькі до концентрації в материнській плазмі.
Канцерогенний потенціал парекоксибу натрію не оцінювались.
Короткочасне лікування післяопераційного болю.
Рішення щодо призначення селективного інгібітору ЦОГ-2 повинно базуватися на індивідуальній оцінці всіх факторів ризику пацієнта.
Стандартної рекомендованою дозою є одноразове або стартове введення 40 мг препарату Династат у / в або в / м, при необхідності в подальшому препарат застосовують кожні 6-12 годин по 20 або 40 мг, проте не більше 80 мг/добу. в / в болюсну ін'єкцію необхідно виконувати швидко і безпосередньо в вену або існуючий внутрішньовенний катетер. в / м ін'єкція виконується повільно і глибоко в товщу м'яза.
Пацієнти похилого віку. Будь-якої корекції дози пацієнтам похилого віку (≥65 років) не потрібно. Однак у пацієнтів похилого віку з масою тіла 50 кг лікування слід починати половиною стандартної рекомендованої дози препарату Династат і зменшити їм максимальну добову дозу до 40 мг.
Порушення функції печінки. У пацієнтів з незначним порушенням функції печінки (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю) корекція дози не потрібна. У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) Династат потрібно призначати з обережністю в дозі, яка дорівнює половині звичайно рекомендованих доз, а максимальну добову дозу знизити до 40 мг. Щодо пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (≥10 балів за шкалою Чайлд-П'ю), клінічний досвід застосування препарату Династат відсутній, тому застосовувати препарат для лікування цих пацієнтів не рекомендовано.
Порушення функції нирок. Виходячи з фармакокінетики препарату, немає необхідності в корекції дозування Династату при його застосуванні у пацієнтів з легким і помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв). Для лікування пацієнтів з важкими (кліренс креатиніну 30 мл/хв) порушеннями функції нирок або осіб зі схильністю до затримки рідини Династат слід застосовувати в мінімальній рекомендованій дозі та ретельно контролювати функцію нирок.
Приготування розчину
Слід відновити 40 мг Династату, використовуючи 2 мл 0,9% (9 мг/мл) розчину натрію хлориду. Іншими прийнятними для відновлення розчинниками є тільки такі:
Зняти з флакона 40 мг парекоксибу фіолетовий захисний ковпачок для доступу до центральної частини гумової пробки. Використовуючи стерильні голку і шприц, набрати 2 мл відповідного розчинника і ввести голку через центральну частину гумової пробки, переміщаючи розчинник всередину флакона.
За допомогою обережних обертальних рухів повністю розчинити порошок і перевірити відновлений препарат перед застосуванням. Весь вміст флакона призначений для одноразового введення.
Перед введенням необхідно оглянути відновлений Династат на предмет наявності твердих частинок і зміни забарвлення. Якщо р-р змінив забарвлення, непрозорий або містить тверді частинки, його не можна застосовувати. Династат необхідно ввести протягом 24 годин після відновлення або утилізувати.
Відома підвищена чутливість до парекоксибу або будь-якого інгредієнта препарату. наявність в анамнезі алергічних реакцій будь-якого типу, особливо шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса - Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема або відома гіперчутливість до сульфонамідів.
Наявність в анамнезі бронхоспазму, кропив'янки, гострого риніту, поліпів носової порожнини, ангіоневротичногонабряку або алергічних реакцій після прийому ацетилсаліцилової кислоти або НПЗП, в тому числі інших специфічних інгібіторів ЦОГ-2.
Активна пептична виразка або шлунково-кишкова кровотеча.
Тяжкі порушення функції печінки (альбумін плазми крові 25 г/л або оцінка за шкалою Чайлд-П'ю ≥10).
Запальні захворювання кишечника.
Застійна серцева недостатність (клас II-IV за NYHA).
Підтверджена ІХС, захворювання периферичних артерій і / або цереброваскулярні захворювання.
Застосування Династату протипоказано для лікування больового синдрому в післяопераційний період після проведення аортокоронарного шунтування (АКШ).
III триместр вагітності та період годування груддю.
Дитячий вік до 18 років.
Нижче наведені побічні явища, частота виникнення яких була вищою, ніж в групі плацебо, під час 12 плацебо-контрольованих клінічних досліджень за участю тисячі п'ятсот сорок три пацієнтів щодо оперативних втручань стоматологічного, гінекологічного, ортопедичного профілю, а також операцій аорто-коронарного шунтування та передопераційного призначення у стоматологічній та ортопедичній практиці. доза препарату Династат складала 20 або 40 мг у вигляді одноразової або багаторазових доз (до 80 мг/добу). частота відміни препарату через розвитку побічних реакцій у цих дослідженнях становила 5,0% в групі, яка отримувала Династат, і 4,3% у пацієнтів, які отримували плацебо.
Побічні дії згруповані по органам і системами та за частотою виникнення: дуже часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100, 1/10), нечасто (≥1 / 1000, 1/100), рідко (≥1 / 10 000, 1/1000), дуже рідко (1/10 000), невідомо (не може бути оцінено на основі доступних даних, включаючи поодинокі випадки).
Інфекції та інвазії. Нечасто - аномальні серозні виділення з рани грудини, інфекція рани.
З боку крові та лімфатичної системи. Часто - післяопераційна анемія; нечасто - тромбоцитопенія.
Розлади трофіки та метаболізму. Часто - гіпокаліємія.
Психічні розлади. Часто - ажитація, безсоння.
З боку нервової системи. Часто - гіпестезія. Нечасто - цереброваскулярні порушення.
З боку серця. Нечасто - брадикардія.
З боку судинної системи. Часто - АГ, гіпотензія. Нечасто загострення гіпертензії.
Дихальні, медіастинальні та торакальні розлади. Часто - дихальна недостатність, фарингіт.
З боку шлунково-кишкового тракту. Часто - альвеолярний остеит ( «суха альвеола»), метеоризм, диспепсія. Нечасто - гастродуоденальні виразки.
З боку шкіри та підшкірних тканин. Часті - свербіж. Нечасто - екхімози.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини. Часто - біль в області спини.
З боку нирок та сечовидільної системи. Часто - олігурія.
Загальні розлади та порушення в місці введення. Часто - периферичні набряки.
Результати інших досліджень. Часто - підвищення рівня креатиніну в крові. Нечасто - підвищення АлАТ, АсАТ, азоту сечовини в крові.
Наступні рідко відзначаються серйозні побічні реакції асоційовані із застосуванням нестероїдних протизапальних засобів, які не можуть бути виключені при застосуванні препарату Династат: бронхоспазм, гепатит.
Пацієнти, яким застосовують парекоксиб після аорто-коронарного шунтування, мають більш високий ризик таких побічних проявів, як серцево-судинні / тромбоемболічні прояви, хірургічні інфекції або ускладнення загоєння рани після стернотомии. Серцево-судинні / тромбоемболічні події включають інфаркт міокарда, інсульт / ТІА, емболію легеневої артерії та тромбоз глибоких вен.
Під час постмаркетингового спостереження отримано повідомлення про наступні реакціях, які виникли в зв'язку з застосуванням парекоксибу.
Рідко: гостра ниркова недостатність, порушення функції нирок, інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, біль у животі, нудота, блювота, задишка, тахікардія і синдром Стівенса - Джонсона.
Дуже рідко: мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит і реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію та ангіоневротичний набряк.
Під час постмаркетингового спостереження отримано повідомлення про наступні реакціях, які виявляли в зв'язку з прийомом вальдекоксибу і не можуть бути виключені щодо парекоксибу: токсичний епідермальний некроліз.
Клінічний досвід лікування препаратом Династат довше 3 днів обмежений.
Оскільки існує вірогідність підвищення частоти побічних реакцій при застосуванні парекоксибу в більш високих дозах, інших інгібіторів ЦОГ-2 або НПЗП, необхідно повторно оцінити загальний стан пацієнта, який лікується парекоксибом і при відсутності збільшення ефекту рекомендовано розглянути інші варіанти терапії.
Тривале застосування інгібіторів ЦОГ-2, в тому числі парекоксибу, супроводжується підвищенням ризику серцево-судинних і тромботичних побічних проявів. Точна величина підвищення ризику після застосування одноразової дози не встановлена, також не визначено, яка саме тривалість терапії супроводжується зростанням ризику.
Пацієнтам зі значними факторами ризику кардіоваскулярних ускладнень (АГ, гіперліпідемія, цукровий діабет, куріння) слід призначати парекоксиб лише після ретельного обмірковування.
У разі погіршення специфічних симптомів у цих пацієнтів необхідно вжити відповідних заходів або розглянути можливість відміни терапії парекоксибом. Династат не вивчався в інших процедурах кардіоваскулярної реваскуляризації окрім аорто-коронарного шунтування. Дослідження в інших областях хірургії, крім аортокоронарного шунтування, включали пацієнтів тільки з класом фізичного статусу I-III по ASA (American Society of Anesthesiology).
У зв'язку з недостатньою антіагрегантной ефективністю інгібітори ЦОГ-2 не застосовують для заміни ацетилсаліцилової кислоти в профілактиці серцево-судинних тромбоемболічних ускладнень. Не слід припиняти антиагрегантну терапію в таких випадках.
У пацієнтів, які приймають парекоксиб, можуть виникати перфорації, виразки або кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, в деяких випадках - з летальним результатом. Рекомендовано бути обережними під час лікування пацієнтів з дуже високим ризиком розвитку гастроінтестинальних ускладнень, асоційованих з НПЗП; пацієнтів похилого віку, які приймають інші НПЗП або ацетилсаліцилову кислоту, в разі активних захворювань шлунково-кишкового тракту або при наявності в анамнезі таких станів шлунково-кишкового тракту, як виразкова хвороба або кровотеча. Існує ризик подальшого підвищення ймовірності побічних явищ з боку шлунково-кишкового тракту (виразка шлунка, кишечника або інші ускладнення), якщо парекоксиб натрію призначати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (навіть в низьких дозах).
Династат досліджували при стоматологічних, ортопедичних, гінекологічних (переважно гістеректомія) оперативних втручаннях і при аортокоронарне шунтування. Є невеликий досвід застосування Династату при інших типах хірургічних втручань, наприклад, при операціях на шлунково-кишкового тракту і сечовивідних шляхах.
Під час постмаркетингового спостереження отримано повідомлення, що у пацієнтів, які приймали парекоксиб, іноді виникали серйозні шкірні реакції, в тому числі мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит і синдром Стівенса - Джонсона (іноді з фатальними наслідками). Крім того, під час постмаркетингового спостереження отримано повідомлення про фатальні випадки токсичного епідермального некролізу у пацієнтів, які отримували вальдекоксиб (активний метаболіт парекоксибу), а отже, це явище не може бути виключено і щодо парекоксибу. Найбільш високий ризик розвитку таких реакцій відзначений на початку курсу терапії; розвиток реакцій в більшості випадків виявляють протягом 1 місяця лікування.
Під час терапії лікарю слід вжити відповідних заходів для своєчасного виявлення серйозних шкірних реакцій, наприклад, призначити пацієнтові додаткові консультації. Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомити свого лікаря про появу будь-яких змін стану шкіри.
Прийом парекоксибу слід припинити при першій появі шкірних висипань, уражень слизової оболонки або будь-яких інших ознак гіперчутливості. Відомі випадки серйозних шкірних реакцій при застосуванні НПЗЗ, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, і інших лікарських засобів. Слід зазначити, що частота повідомлень про серйозні шкірні реакції вище для вальдекоксибу (активного метаболіту парекоксибу) в порівнянні з іншими селективними інгібіторами ЦОГ-2. Пацієнти з алергією на сульфонаміди в анамнезі можуть мати підвищений ризик шкірних реакцій. Відсутність в анамнезі пацієнтів алергії на сульфонаміди не виключає ризику серйозних шкірних реакцій.
В період постмаркетингового спостереження при застосуванні вальдекоксибу і парекоксибу були повідомлення про розвиток реакцій гіперчутливості у вигляді анафілактичних реакцій і ангіоневротичного набряку. Деякі з цих реакцій виникали у пацієнтів з реакціями алергічного типу на сульфоніламіди в анамнезі. При перших проявах гіперчутливості прийом парекоксибу слід припинити.
Під час постмаркетингового спостереження отримано повідомлення про розвиток гострої ниркової недостатності у пацієнтів, які отримували парекоксиб. Оскільки пригнічення синтезу простагландинів може призводити до погіршення функції нирок і затримки рідини в організмі, необхідно з обережністю призначати Династат пацієнтам з порушенням функції нирок, АГ і з порушенням функцій серця, печінки або іншими станами, які супроводжуються затримкою рідини.
Слід з обережністю починати терапію Династатом у зневоднених пацієнтів. У таких випадках рекомендується спочатку провести регідратацію, а потім почати терапію Династатом.
Династат необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю).
Якщо під час лікування у пацієнта відзначають погіршення функції будь-який з систем органів, описаних вище, необхідно вжити відповідних заходів і припинити прийом парекоксибу натрію.
Династат може маскувати симптоми лихоманки та інші ознаки запалення. В окремих випадках виявляли погіршення перебігу інфекцій м'яких тканин у зв'язку з прийомом нестероїдних протизапальних засобів і під час неклінічних досліджень Династату. Слід уважно спостерігати за станом післяопераційної рани у пацієнтів після хірургічного втручання, які отримують Династат.
Потрібна обережність при одночасному застосуванні Династату іварфарину або інших пероральних антикоагулянтів.
Застосування Династату, як і будь-якого препарату з відомою здатністю пригнічувати синтез циклооксигенази / простагландинів, не рекомендується жінкам, які планують вагітність.
несумісність
При розведенні або введенні Династат не слід змішувати з іншими препаратами в зв'язку з можливістю преципітації. Після розведення у відповідному розчиннику Династат може бути введений в систему для в / в інфузії лише з 0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій, 5% розчином глюкози для ін'єкцій, розчином лактату Рінгера або 5% р-ром глюкози та 0,45% розчином натрію хлориду для ін'єкцій. Введення розчиненого препарату в систему з 5% розчином глюкози в розчині лактату Рінгера або з іншими в / в розчинами, які не зазначені в цьому переліку, не рекомендоване, оскільки це може послужити причиною преципитации з розчину.
Династат не слід вводити в систему для в / в введення, призначену для введення інших лікарських засобів. Перед і після ін'єкції препарату Династат систему для в / в введення потрібно ретельно промити розчином, сумісним з препаратом.
Застосування в період вагітності та годування груддю. Династат протипоказаний в III триместр вагітності.
Є припущення, що парекоксиб натрію може викликати серйозні дефекти розвитку в разі призначення в III триместр вагітності. Як і у випадку з іншими препаратами, здатними пригнічувати синтез простагландинів, він може бути причиною передчасного закриття артеріальної протоки або зниження активності скорочень матки.
Як і інші препарати, що інгібують ЦОГ-2, Династат не рекомендований жінкам, які планують вагітність.
Будь-які дані щодо застосування препарату Династат у вагітних жінок або в період пологів відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність препарату. Потенційний ризик для людей невідомий. Династат не слід застосовувати протягом I-II триместру вагітності за винятком випадків безумовної необхідності застосування препарату (тобто потенційна користь для пацієнта перевищує потенційний ризик для плоду).
Парекоксиб, вальдекоксиб (його активний метаболіт) та активні метаболіти вальдекоксибу виділяються в грудне молоко у самок щурів. Невідомо, чи виділяються ці речовини в грудне молоко людини. Династат не слід призначати жінкам в період годування груддю.
Діти. Безпека і ефективність застосування препарату у пацієнтів у віці до 18 років не встановлені. Тому препарат не застосовується у даній категорії пацієнтів.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Вплив препарату Династат на керування автомобілем і на роботу з механізмами не досліджувався. Пацієнтам, які відчувають запаморочення або сонливість після застосування препарату Династат, необхідно утриматися від керування автомобілем або роботи з іншими механізмами.
Дослідження взаємодії проводили тільки у дорослих.
Одночасне застосування з опіоїдними анальгетиками: опіоїдні анальгетики можна застосовувати одночасно з парекоксибом, дозування якого описано в розділі ЗАСТОСУВАННЯ. При клінічному оцінюванні парекоксиб вводили через певний період часу, в той час як опіоїди - за потребою.
Оскільки ризик з боку серцево-судинної системи при застосуванні специфічних інгібіторів ЦОГ-2 може зростати при підвищенні дози та тривалості прийому, ці препарати слід призначати в наименш ефективних добових дозах і на найбільш короткий термін лікування.
При комбінації розчину Династату з іншими лікарськими засобами може відбуватися випадання осаду, тому Династат не слід змішувати ні з якими іншими препаратами під час відновлення або виконання ін'єкції. У разі, якщо у пацієнтів одна і та ж система для в / в інфузії використовується також для введення інших лікарських засобів, її потрібно ретельно промити до та після введення Династату для ін'єкцій розчином з відомою сумісністю.
Сумісність з розчинами для в / в ін'єкцій.
Після відновлення прийнятним розчинником Династат можна вводити в / м, в / в або в систему для в / в інфузії, в якій міститься:
Введення відновленого препарату в систему з 5% розчином глюкози в розчині лактату Рінгера або з іншими в / в розчинами введення, які не зазначені в цьому переліку, не рекомендоване, оскільки це може бути причиною преципитации з розчину.
фармакодинамічна взаємодія
Терапія антикоагулянтами (наприклад, варфарин та інші антикоагулянти) протягом декількох перших днів після початку прийому пацієнтами Династату вимагає моніторингу в зв'язку з підвищенням ризику кровотеч. Тому пацієнти, що приймають оральні антикоагулянти, потребують ретельного контролю протромбінового часу, визначеного за методом міжнародного нормалізованого співвідношення, особливо в перші кілька днів після призначення або зміни дози парекоксибу.
Династат не впливає на здатність ацетилсаліцилової кислоти пригнічувати агрегацію тромбоцитів і час кровотечі. Клінічні дослідження показали, що Династат можна призначати одночасно з низькими дозами ацетилсаліцилової кислоти (≤325 мг). Як і при застосуванні інших нестероїдних протизапальних засобів, в проведених дослідженнях виявлено підвищений ризик утворення шлунково-кишкових виразок або інших ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту при одночасному застосуванні парекоксибу і низьких доз ацетилсаліцилової кислоти, у порівнянні з ризиком, який відзначають при монотерапії парекоксибом.
Одночасне застосування парекоксибу натрію та гепарину не впливає на фармакодинаміку гепарину (активований частковий тромбопластиновий час) в порівнянні з прийомом тільки гепарину.
НПЗП можуть знижувати дію діуретиків та гіпотензивних лікарських засобів. Як і для всіх НПЗП, ризик гострої ниркової недостатності може зростати при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ або діуретиків з парекоксибом натрію.
Вважають, що одночасне застосування НПЗП і циклоспорином або такролімусу посилює нефротоксичність останніх. При одночасному застосуванні парекоксибу натрію з будь-якими іншими препаратами необхідний суворий контроль функції нирок.
Династат можна призначати разом з опіоїдними анальгетиками. Клінічними дослідженнями встановлено, що добова потреба в опіоїдах при одночасному прийомі парекоксибу була істотно нижче.
Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику парекоксибу (або його активного метаболіту вальдекоксибу)
Парекоксиб швидко гідролізується до активного метаболіту вальдекоксибу. Дослідження у людей показали, що метаболізм вальдекоксибу відбувається переважно за участю ізоферментів CYP 3A4 і 2C9.
Плазмова експозиція AUC і C max вальдекоксибу підвищувалася (62 і 19% відповідно) при одночасному введенні з флуконазолом (переважно інгібітор CYP 2C9), що вказує на необхідність зменшення дози парекоксибу натрію у пацієнтів, які отримують флуконазол.
Плазмова експозиція AUC і C max вальдекоксибу підвищувалися (38 і 24% відповідно) при одночасному введенні кетоконазолу (інгібітор CYP 3A4), однак корекції дозування у пацієнтів, які отримують кетоконазол, звичайно не потрібно.
Вплив індукції ферментів не вивчався. Метаболізм вальдекоксибу може прискорюватися при одночасному введенні з індукторами ферментів, якими є рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін або дексаметазон.
Вплив парекоксибу (або його активного метаболіту вальдекоксибу) на фармакокінетику інших лікарських засобів
Лікування Вальдекоксиб (40 мг 2 рази на добу протягом 7 діб) приводило до 3-кратного підвищення плазмової концентрації декстраметорфана (субстрат CYP 2D6). Таким чином, слід бути обережним при одночасному застосуванні Династату і лікарських засобів, які метаболізуються переважно за участю CYP 2D6 і мають вузький терапевтичний індекс (наприклад флекаїнід, пропафенон, метопролол).
Плазмова експозиція омепразолу (субстрат CYP 2C19) при введенні 40 мг 1 раз на добу підвищувалася на 46% після введення вальдекоксибу по 40 мг 2 рази на добу протягом 7 діб, в той час як плазмова експозиція вальдекоксибу залишалася незмінною. Ці результати показують, що вальдекоксиб здатний пригнічувати CYP 2C19, хоча і не метаболізується за участю цього ізоферменту. Таким чином, слід з обережністю призначати Династат разом з іншими лікарськими засобами, які є субстратами CYP 2C19 (наприклад фенітоїн, діазепам або іміпрамін).
При дослідженнях взаємодії у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які щотижня одержували метотрексат в / м, не виявлено клінічно значущого впливу перорального прийому вальдекоксибу (40 мг 2 рази на добу) на плазмову концентрацію метотрексату. Однак при одночасному введенні цих двох лікарських засобів необхідний адекватний моніторинг характерною для метотрексату токсичність.
Одночасне застосування вальдекоксибу і літію служило причиною значного зниження сироваткового (25%) і ниркового (30%) кліренсу літію при підвищенні на 34% плазмової експозиції в порівнянні з введенням літію окремо. На початку терапії парекоксибом натрію або після зміни його дози у пацієнтів, які приймають літій, необхідний ретельний контроль плазмової концентрації літію.
Одночасне застосування вальдекоксибу з глібенкламідом (субстрат CYP 3A4) не впливало на фармакокінетику (експозицію) або на фармакодинаміку (рівень глюкози та інсуліну крові) глібенкламіду.
Ін'єкційні анестетики: одночасне в / в введення 40 мг парекоксибу натрію з пропофолом (субстратом CYP 2C9) або мідазоламом (субстрат CYP 3A4) не впливало на фармакокінетику (метаболізм і експозицію) або на фармакодинаміку (показники ЕЕГ, психомоторні тести та пробудження від седації) пропофолу або мідазоламу, при їх в / в введенні. Крім того, одночасне введення вальдекоксибу не робило клінічно значимого впливу на печінковий або інтестинального метаболізм за участю CYP 3A4 прийнятого перорально мідазоламу. В / в введення 40 мг парекоксибу натрію істотним чином не впливало на фармакокінетику введених в / в фентанілу або альфентанілу (субстрати CYP 3A4).
Інгаляційні анестетики: офіційних досліджень взаємодії не проводили. При хірургічних дослідженнях, під час яких парекоксиб натрію вводили перед оперативним втручанням, не знайдені докази фармакодинамічної взаємодії у пацієнтів, які отримували парекоксиб натрію і інгаляції анестетиків закису азоту і ізофлурану.
Повідомлень про випадки передозування парекоксибу немає.
У разі передозування слід проводити симптоматичну і підтримуючу терапію. Вальдекоксиб не виводиться шляхом гемодіалізу. Стимуляція діурезу або залуження сечі можуть бути неефективними в зв'язку з високим ступенем зв'язування вальдекоксибу з білками.
Зберігати при температурі не вище 30 °C. тільки для одноразового застосування. після розчинення препарат необхідно застосувати негайно.
Людям із порушеннями зору 