діючі речовини: дутастерид, тамсулозину гідрохлорид;
1 капсула містить дутастериду 0,5 мг та тамсулозину гідрохлориду 0,4 мг;
допоміжні речовини: монодигліцериди кислоти каприлової, бутилгідрокситолуол (Е 321), желатин, гліцерин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), тригліцериди середнього ланцюга та лецитин; целюлоза мікрокристалічна, метакрилатного сополімеру дисперсія, тальк, триетилцитрат; оболонка твердої капсули: карагінан (Е 407), калію хлорид, титану діоксид (Е 171), FD&C Yellow 6 (E 110), гіпромелоза, віск карнаубський, крохмаль кукурудзяний, заліза оксид червоний (Е 172), SW-9008 Black Ink (шелак, пропіленгліколь, заліза оксид чорний (Е 172), калію гідроксид).
Капсули тверді.
Основні фізико-хімічні властивості тверда капсула видовженої форми з корпусом коричневого кольору і кришечкою помаранчевого кольору з маркуванням GS чорним чорнилом.
7CZ
Засоби, що застосовують при доброякісній гіперплазії передміхурової залози. Антагоніст α1-адренорецепторів. Код АТС G04C А52.
Фармакодинаміка. Дутастерид-тамсулозин є комбінацією двох лікарських засобів: дутастериду, подвійного інгібітора 5-альфа-редуктази (5 АРІ), і тамсулозину гідрохлориду, антагоніста адренорецепторів α1а і α1d. Ці лікарські засоби мають взаємодоповнювальний механізм дії, завдяки якому відбувається швидке послаблення сечовиділення, знижується ризик гострої затримки сечі (ГЗС) та зменшується імовірність необхідності проведення хірургічної операції з приводу доброякісної гіперплазії передміхурової залози.
Не очікується, що фармакодинамічні ефекти фіксованої дозованої комбінації дутастериду-тамсулозину відрізнятимуться від тих, що отримані при одночасному застосуванні дутастериду та тамсулозину як окремих компонентів.
Дутастерид
Дутастерид пригнічує активність як 1-го, так і 2-го типу ізоферментів 5-альфа-редуктази, які відповідають за перетворення тестостерону на дигідротестостерон (ДГТ). ДГТ є андрогеном, який в першу чергу відповідає за ріст передміхурової залози і розвиток доброякісної гіперплазії передміхурової залози. Тамсулозин пригнічує активність адренорецепторів α1а і α1d у стромальній гладкій мускулатурі передміхурової залози і шийці сечового міхура. Приблизно 75 % рецепторів α1 у передміхуровій залозі є рецепторами підтипу α1а.
Тамсулозин
Тамсулозин підвищує максимальну швидкість струму сечі за рахунок зниження тонусу гладких м'язів уретри і передміхурової залози, що усуває обструкцію. Препарат також знижує вираженість симптомів подразнення та обструкції, у розвитку яких істотну роль відіграє нетримання сечі та скорочення гладких м'язів нижніх відділів сечовивідних шляхів. Такий ефект досягається під час довготривалої терапії. Необхідність оперативного втручання або катетерізації значно знижується.
Антагоністи α1-адренорецепторів можуть зменшувати кров’яний тиск шляхом зниження загального периферичного опору. Під час дослідження впливу тамсулозину не спостерігалось клінічно значущого зниження кров’яного тиску.
Фармакокінетика.
Між введенням комбінації «дутастерид-тамсулозин» і одночасним введенням доз дутастериду і тамсулозину в капсулах окремо була продемонстрована біоеквівалентність.
Дослідження біоеквівалентності одноразових доз було проведене як у стані натщесерце, так і у стані після прийому їжі. У порівнянні зі станом натщесерце, в стані після прийому їжі спостерігалося 30 % зниження Cmax (максимальної концентрації) інгредієнта тамсулозин комбінації «дутастерид-тамсулозин». Їжа не впливала на AUC (площу під фармакокінетичною кривою) тамсулозину.
Всмоктування
Після перорального введення одноразової 0,5 мг дози дутастериду час до досягнення пікових концентрацій дутастериду в сироватці крові становив 1-3 години. Абсолютна біодоступність становила приблизно 60 %. Прийом їжі не впливав на біоеквівалентність дутастериду.
Тамсулозин всмоктується з кишечника і є майже повністю біодоступним. Як швидкість, так і ступінь всмоктування тамсулозину знижуються, якщо його приймають протягом 30 хвилин після їжі. Рівномірність поглинання забезпечується прийомом Дуодарту в один і той же час доби після прийому схожої їжі. Концентрація тамсулозину в плазмі крові є пропорційною дозі.
Після прийому одноразової дози тамсулозину після їжі пікові концентрації в плазмі крові досягаються приблизно через 6 годин. Рівноважна концентрація досягається на 5-й день багаторазового введення. Середня рівноважна концентрація (Cmax) у пацієнтів є приблизно на дві третини вищою за концентрацію після одноразового введення тамсулозину. Хоча це явище спостерігалося у пацієнтів літнього віку, того ж самого результату можна очікувати і у молодших пацієнтів.
Розподіл
Дутастерид має великий об’єм розподілу (300-500 л) і високу зв’язуваність з білками плазми (>99,5 %). Після щоденного введення доз концентрації дутастериду в сироватці крові досягають 65 % рівноважної концентрації через 1 місяць і приблизно 90 % – через 3 місяці.
Рівноважні концентрації в сироватці крові (Css), які становлять приблизно 40 нг/мл, досягаються через 6 місяців введення доз 0,5 мг на добу. Середнє значення надходження дутастериду з сироватки крові у сім’яну рідину становить 11,5 %.
У чоловіків тамсулозин зв’язується з білками плазми приблизно на 99 %. Об’єм розподілу є невеликим (приблизно 0,21/кг).
Метаболізм
Дутастерид активно метаболізується in vivo. В умовах in vitro дутастерид метаболізується цитохромом P450 3A4 і 3A5, утворюючи три моногідроксильованих метаболіти і один дигідроксильований метаболіт.
Після перорального введення дутастериду в дозі 0,5 мг/добу до досягнення рівноважної концентрації, 1,0-15,4 % (середнє значення: 5,4 %) введеної дози дутастериду виділяється у кал у незміненому вигляді. Решта виділяється у кал у вигляді 4 основних метаболітів, що містять
39 %, 21 %, 7 % і 7 % кожного з матеріалів, пов’язаних з лікарським засобом, і 6 другорядних метаболітів (менше 5 % кожен). У сечі людини виявлено лише незначні кількості незміненого дутастериду (менше ніж 0,1 % дози).
Енантіомерна біоконверсія з тамсулозину гідрохлориду [R(-) ізомер] у S(+) ізомер у людини не відбувається. Тамсулозину гідрохлорид активно метаболізується ферментами цитохрому P450 у печінці, і менше 10 % дози виділяється у сечу в незміненому вигляді. Але фармакокінетичний профіль метаболітів у людини не встановлений. Результати досліджень in vitro вказують на те, що до метаболізму тамсулозину залучаються ферменти CYP3A4 і CYP2D6, а також незначною є участь інших ізоферментів CYP.
Пригнічення активності ферментів, які беруть участь у печінковому метаболізмі, може призвести до посиленої дії тамсулозину. Перед виведенням з сечею метаболіти тамсулозину гідрохлориду піддаються широкому зв’язуванню з глюкуронідом або сульфатом.
Виведення
Виведення дутастериду залежить від дози, і виявляється, що цей процес слід описувати як такий, що відбувається двома паралельними шляхами, один є насичуваним при клінічно значущих концентраціях, а другий – ненасичуваним. При низьких концентраціях у сироватці крові (менше 3 нг/мл) дутастерид швидко виводиться як залежним від концентрації, так і незалежним від концентрації шляхом. При застосуванні одноразових доз 5 мг або менших доз було виявлено ознаки швидкого кліренсу і встановлено період напіввиведення, який триває від 3 до 9 днів.
При терапевтичних концентраціях, після повторного введення дози 0,5 мг/добу, домінує повільніший, лінійний шлях виведення, а період напіввиведення становить приблизно
3-5 тижнів.
Тамсулозин і його метаболіти виводяться переважно з сечею, в якій приблизно 9 % дози присутні у вигляді незміненої активної речовини.
Після внутрішньовенного або перорального введення лікарської форми з негайним вивільненням період напіввиведення тамсулозину, що міститься у плазмі крові, коливається в діапазоні від 5 до 7 годин. Через фармакокінетику, регульовану швидкістю поглинання, у випадку з тамсулозином у капсулах з модифікованим вивільненням, справжній період напіввиведення тамсулозину, прийнятого після їжі, становить приблизно 10 годин, а в рівноважній концентрації у пацієнтів – приблизно 13 годин.
Пацієнти літнього віку
Фармакокінетика дутастериду оцінювалася у 36 здорових чоловіків у віці від 24 до 87 років після введення одноразової дози 5 мг. Значної залежності дії дутастериду від віку не спостерігалося, але період напіввиведення був коротшим у чоловіків віком до 50 років. Статистичних відмінностей у періоді напіввиведення не було при порівнянні групи 50-69-річних досліджуваних з групою досліджуваних віком понад 70 років.
Перехресне порівняльне дослідження загальної дії тамсулозину гідрохлориду (AUC (площі під фармакокінетичною кривою)) і періоду напіввиведення вказує на те, що фармакокінетична дія тамсулозину гідрохлориду може бути трохи тривалішою у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями чоловічої статі. Власний кліренс не залежить від зв’язування тамсулозину гідрохлориду з альфа-1-кислим глікопротеїном, але знижується з віком, у результаті чого загальна дія є на 40 % сильнішою (AUC) у пацієнтів віком від 55 до 75 років порівняно з дією у пацієнтів віком 20-32 роки.
Ниркова недостатність
Вплив ниркової недостатності на фармакокінетику дутастериду не вивчали. Але у сечі людини виявляється менше 0,1 % дози дутастериду 0,5 мг у рівноважній концентрації, тому клінічно значущого підвищення концентрацій дутастериду у плазмі крові у пацієнтів з нирковою недостатністю очікувати не слід (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Фармакокінетика тамсулозину гідрохлориду порівнювалася у 6 пацієнтів з нирковою недостатністю від слабкого до помірного (30 ≤ CLcr< 70 мл/хв/1,73 м2) або від помірного до тяжкого (10 ≤ CLcr < 30 мл/хв/l,73 м2) ступеня і у 6 досліджуваних з нормальним кліренсом (CLcr < 90 мл/хв/1,73 м2). У той час як у загальній концентрації тамсулозину гідрохлориду у плазмі крові спостерігалася зміна в результаті змінного зв’язування з альфа-1-кислим глікопротеїном, концентрація незв’язаного (активного) тамсулозину гідрохлориду, а також власний кліренс, залишалися відносно стабільними. Тому пацієнтам з нирковою недостатністю не потрібна корекція дози тамсулозину гідрохлориду в капсулах. Але пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності (CLcr < 10 мл/хв/1,73 м2) не досліджувалися.
Печінкова недостатність
Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику дутастериду не вивчався (див. розділ «Протипоказання»). Через те, що дутастерид виводиться переважно шляхом метаболізму, очікується, що рівні дутастериду в плазмі крові цих пацієнтів будуть підвищеними, а період напіввиведення дутастериду буде тривалішим (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).
Фармакокінетика тамсулозину гідрохлориду порівнювалася у 8 пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (класифікація за Чайлдом – П’ю: ступені A і B) і у 8 досліджуваних з нормальною функцією печінки. В той час як зміна в загальній концентрації тамсулозину гідрохлориду в плазмі спостерігалася в результаті змінного зв’язування з альфа-1-кислим глікопротеїном, концентрація незв’язаного (активного) тамсулозину гідрохлориду не зазнавала значних змін, мала місце тільки помірна (32 %) зміна у власному кліренсі незв’язаного тамсулозину гідрохлориду. Тому пацієнти з помірним порушенням функції печінки не потребують корекції дози тамсулозину гідрохлориду. Дія тамсулозину гідрохлориду не вивчалася у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.
Безпека та клінічні дослідження.
Серцева недостатність
У 4-річному клінічному дослідженні застосування дутастериду у поєднанні з тамсулозином для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози у 4844 чоловіків (дослідження CombAT) частота виникнення серцевої недостатності (збірне поняття) в групі комбінованої терапії (14/1610, 0,9 %) була вищою, ніж у будь-якій групі монотерапії дутастеридом (4/1623, 0,2 %) або тамсулозином (10/1611, 0,6 %).
В окремому 4-річному клінічному порівняльному дослідженні плацебо з хімічною профілактикою дутастеридом за участю 8231 чоловіка віком від 50 до 75 років з попередніми негативними даними біопсії на рак передміхурової залози і вихідним рівнем PSA між 2,5 нг/мл і 10,0 нг/мл у чоловіків від 50 до 60 років або 3 нг/мл і 10,0 нг/мл у чоловіків віком понад 60 років (дослідження REDUCE) було встановлено, що частота виникнення серцевої недостатності у пацієнтів, які приймали дутастерид 0,5 мг 1 раз на день (30/4105, 0,7 %), вища порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (16/4126, 0,4 %). У ретроспективному аналізі цього дослідження показана вища частота серцевої недостатності у пацієнтів, які приймали дутастерид і альфа-блокатор одночасно (12/1152, 1,0 %), порівняно з суб'єктами, які приймали дутастерид без альфа-блокатора (18/2953, 0,6 %), плацебо і альфа-блокатор (1/1399, <0,1 %) або плацебо без альфа-блокатора (15/2727, 0,6 %). Причинного взаємозв’язку між застосуванням дутастериду (самостійно або у комбінації з альфа-блокаторами) та виникненням серцевої недостатності встановлено не було (див. розділ «Особливості застосування»).
Рак передміхурової залози і низькодиференційовані пухлини
У 4-річному дослідженні, в якому вивчали дію дутастериду порівняно з плацебо, у 8231 чоловіка віком від 50 до 75 років з попередніми негативними даними біопсії на рак передміхурової залози і вихідним рівнем PSA між 2,5 нг/мл і 10,0 нг/мл у чоловіків віком від 50 до 60 років або 3 нг/мл і 10,0 нг/мл у чоловіків віком від 60 років (дослідження REDUCE) 6706 суб’єктам була проведена голкова біопсія простати (обов’язкова за первинним протоколом), дані якої були використані для аналізу диференціювання за шкалою Глісона. В дослідженні було виявлено 1517 пацієнтів з діагнозом рак простати. Більшість пухлин простати (70 %), виявлених за допомогою біопсії, в обох групах лікування, мали високий рівень диференціювання (5-6 балів за шкалою Глісона).
У групі дутастериду зареєстровано більш високу частоту (n = 29, 0,9 %) низькодиференційованого раку простати (8-10 балів за шкалою Глісона) порівняно з групою плацебо (n = 19, 0,6 %) (р = 0,15). У перші 2 роки дослідження кількість пацієнтів з раком передміхурової залози з показником 8-10 балів за шкалою Глісона була однаковою в групі дутастериду (n = 17, 0,5%) і в групі плацебо (n = 18, 0,5 %). Протягом 3-4-го років дослідження більша кількість випадків раку передміхурової залози з показником 8-10 балів за шкалою Глісона була діагностована у групі дутастериду (n = 12, 0,5 %) порівняно з групою плацебо (n = 1, < 0,1%) (р = 0,0035). Немає даних про вплив на ризик розвитку раку простати у чоловіків, які приймають дутастерид понад 4 роки. Відсоток пацієнтів з діагнозом раку передміхурової залози з показником 8-10 балів за шкалою Глісона зберігався постійним в різні періоди дослідження (1–2-ий роки, 3–4-ий роки) в групі дутастериду (0,5 % у кожний період часу), у той час як у групі плацебо відсоток пацієнтів із низькодиференційованим раком простати (8-10 балів за шкалою Глісона) був нижчим у 3–4-тий роки, ніж в 1–2-ий роки (< 0,1 % і 0,5 %, відповідно) (див. розділ «Особливості застосування»). Не було ніякої різниці в частоті випадків раку передміхурової залози з показником 7-10 балів за шкалою Глісона (р = 0,81).
У 4-річному клінічному дослідженні лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози (Combat), де первинним протоколом не було передбачено обов’язкову біопсію і всі діагнози раку простати були встановлені на біопсії за показаннями, частота випадків раку передміхурової залози з показником 8-10 балів за шкалою Глісона була 0,5 % (n = 8) у групі дутастериду 0,7 % (n=11), у групі тамсулозину та 0,3% (n=5) у групі комбінованої терапії.
Зв’язок між застосуванням дутастериду та виникненням низькодиференційованого раку передміхурової залози залишається нез’ясованим.
Рак грудної залози у чоловіків
Два випадок-контрольовані епідеміологічні дослідження, одне проведено у США (n=339 випадків раку грудної залози і n=6780 у групі контролю), а інше у Великій Британії (n= 398 випадків раку молочної залози і n=3930 у групі контролю) у базах даних охорони здоров'я, не показали ніякого збільшення ризику розвитку раку грудної залози у чоловіків при застосуванні інгібіторів 5α-редуктази. Результати першого дослідження не виявили позитивний взаємозв’язок з раком грудної залози (відносний ризик для ³ 1 року застосування до встановлення діагнозу раку молочної залози порівняно з < 1 року застосування: 0,70: 95 % ДІ 0,34, 1,45). У другому дослідженні, оцінений відносний ризик раку молочної залози, пов'язаний зі застосуванням інгібіторів 5α-редуктази порівняно з відсутністю застосування становив 1,08: 95 % ДІ 0,62, 1,87).
Причинний взаємозв’язок між випадками раку грудної залози у чоловіків та довготривалим застосуванням дутастериду не встановлено.
Лікування помірних та тяжких симптомів доброякісної гіперплазії передміхурової залози.
Зменшення ризику виникнення гострої затримки сечі та необхідності хірургічного втручання у пацієнтів з помірними та тяжкими симптомами доброякісної гіперплазії передміхурової залози.
Дуодарт не застосовують для лікування жінок і дітей (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Дуодарт протипоказаний хворим з підвищеною чутливістю до дутастериду, інших інгібіторів 5a-редуктази, тамсулозину (включаючи тамсулозиніндукований ангіоневротичний набряк), інших компонентів препарату або до сої і арахісу.
Дуодарт протипоказаний хворим, які мають в анамнезі ортостатичну артеріальну гіпотензію.
Дуодарт протипоказаний хворим з тяжкою печінковою недостатністю.
Дослідження взаємодії препарату Дуодарт з іншими лікарськими засобами не проводилися. Далі подано наявну інформацію про окремі інгредієнти.
Для ознайомлення з інформацією про зниження рівнів простат-специфічного антигену (PSA) в сироватці крові під час лікування дутастеридом та з рекомендаціями відносно виявлення раку передміхурової залози див. розділ «Особливості застосування».
Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику дутастериду
Застосування разом з інгібіторами CYP3A4 та/або P-глікопротеїну
Дутастерид переважно виводиться шляхом метаболізму. Дослідження in vitro показують, що каталізаторами метаболізму є CYP3A4 і CYP3A5. Офіційні дослідження взаємодії з активними інгібіторами CYP3A4 не проводилися. Проте в дослідженні популяційної фармакокінетики концентрації дутастериду в сироватці крові були в середньому в 1,6-1,8 раза вищими у невеликої кількості тих пацієнтів, які одночасно лікувалися верапамілом або дилтіаземом (помірні інгібітори CYP3A4 та інгібітори P-глікопротеїну), ніж у інших пацієнтів.
При довгостроковому застосуванні комбінації дутастериду з лікарськими засобами, які є сильнодіючими інгібіторами ферменту CYP3A4 (наприклад: ритонавір, індинавір, нефазодон, ітраконазол, кетоконазол, які вводили перорально), концентрації дутастериду можуть підвищуватися в сироватці крові. Подальше інгібування 5-альфа-редуктази при підсиленій дії дутастериду є малоймовірним. Але можливе зменшення частоти введення доз дутастериду в тому випадку, якщо помічено побічні ефекти. Слід відзначити, що у випадку пригнічення активності ферменту довгий період напіввиведення може стати ще довшим, і супутня терапія може у такому випадку тривати понад 6 місяців до того, як буде досягнуто нової рівноважної концентрації.
Застосування 12 г холестираміну через одну годину після застосування одноразової 5 мг дози дутастериду не впливало на фармакокінетику дутастериду.
Вплив дутастериду на фармакокінетику інших лікарських засобів
У невеликому дослідженні (N=24) тривалістю в два тижні за участю здорових чоловіків дутастерид (0,5 на добу) не впливав на фармакокінетику тамсулозину або теразозину. У цьому дослідженні також не було виявлено ознак фармакодинамічної взаємодії.
Дутастерид не впливає на фармакокінетику варфарину або дигоксину. Це вказує на те, що дутастерид не інгібує/не індукує активність ферменту CYP2C9 або Р-глікопротеїну- переносника. Дані досліджень взаємодії in vitro вказують на те, що дутастерид не інгібує ферменти CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2CI9 або CYP3A4.
Одночасне застосування тамсулозину гідрохлориду з лікарськими засобами, які можуть знижувати артеріальний тиск, у тому числі разом зі знеболювальними лікарськими засобами, інгібіторами 5-фосфодіестерази та іншими альфа-1-адреноблокаторами може теоретично призводити до посиленої гіпотензивної дії. Дутастерид-тамсулозин не слід застосовувати в комбінації з іншими альфа-l-адреноблокаторами.
Одночасне застосування тамсулозину гідрохлориду та кетоконазолу (сильного інгібітора CYP3A4) збільшує Сmax та AUC тамсулозину гідрохлориду у 2,2 та 2,8 раза відповідно.
Сумісне застосування тамсулозину гідрохлориду та пароксетину (сильного інгібітора CYP2D6) збільшує Сmax та AUC тамсулозину гідрохлориду у 1,3 та 1,6 раза відповідно. Аналогічне збільшення очікується у пацієнтів зі слабким метаболізмом CYP2D6 порівняно з такими з інтенсивним метаболізмом при сумісному застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A4.
Ефект сумісного застосування обох інгібіторів CYP3A4 та інгібіторів CYP2D6 з тамсулозином клінічно не досліджувався, однак потенційно може суттєво збільшуватися концентрація тамсулозину (див. розділ «Особливості застосування»).
Одночасне застосування тамсулозину гідрохлориду (0,4 мг) і циметидину (400 мг кожні 6 годин протягом 6 днів) призводило до зниження кліренсу (26 %) і збільшення AUC (площі під фармакокінетичною кривою) (44 %) тамсулозину гідрохлориду. Дутастерид-тамсулозин слід з обережністю застосовувати в комбінації з циметидином.
Вичерпне дослідження взаємодії лікарських засобів тамсулозину гідрохлориду і варфарину не проводилося. Результати обмежених досліджень in vitro та in vivo є недостатніми. З обережністю слід проводити одночасне лікування варфарином і тамсулозину гідрохлоридом.
Ніякої взаємодії не спостерігалося, коли тамсулозину гідрохлорид вводився одночасно з атенололом або еналаприлом, або ніфедипіном, або теофіліном. Одночасне застосування фуросеміду призводить до зниження рівнів тамсулозину в сироватці крові, але, оскільки ці рівні залишаються у межах нормального діапазону, корекція дози не потрібна.
В умовах in vitro ні діазепам, ні пропранолол, ні трихлорметіазид, ні хлормадинон, ні амітриптилін, ні диклофенак, ні глібенкламід, ні симвастатин не змінюють вільну фракцію тамсулозину у плазмі крові людини. Тамсулозин також не змінює вільні фракції діазепаму, пропранололу, трихлорметіазиду і хлормадинону.
Ніякої взаємодії на рівні печінкового метаболізму не спостерігалося під час досліджень in vitro з мікросомальними фракціями печінки (показовою є система пов’язаних з цитохромами Р450 ферментів, що метаболізують лікарські засоби) із застосуванням амітриптиліну, сальбутамолу і глібенкламіду. Проте диклофенак може підвищувати швидкість виведення тамсулозину.
Особливості застосування.
Комбіновану терапію призначають після ретельного аналізу співвідношення користь/ризик, у зв’язку з потенційним збільшенням ризику побічних реакцій (включаючи серцеву недостатність), та вивчення варіантів альтернативного лікування, включаючи монотерапію.
Побічні реакції з боку серцево-судинної системи
За даними двох 4-річних клінічних досліджень, частота виникнення серцевої недостатності (комбінований термін для всіх повідомлень, головним чином серцевої недостатності та застійної серцевої недостатності) була вищою серед суб’єктів, які лікувалися комбінацією дутастериду з альфа-блокатором, головним чином тамсулозином, порівняно із суб’єктами, які не лікувалися такою комбінацією. Частота серцевої недостатності була низькою (≤ 1 %) та варіабельною у межах цих досліджень. Диспропорції у частоті виникнення серцево-судинних побічних явищ немає в жодному з досліджень. Причинного взаємозв’язку між застосуванням дутастериду (самостійно або у комбінації з альфа-блокаторами) та виникненням серцевої недостатності встановлено не було («Фармакологічні властивості»)
Проведено мета-аналіз 12 рандомізованих, плацебо- або порівняльних контрольованих клінічних досліджень (n=18802), в якому оцінювали ризик розвитку побічних реакцій з боку серцево-судинної системи при застосуванні дутастериду (порівняно з контрольною групою). Не було встановлено стійкого статистично значущого збільшення ризику серцевої недостатності (RR 1,05; 95 % ДІ 0,71, 1,57), гострого інфаркту міокарда (RR 1,00; 95 % ДІ 0,77, 1,30) або інсульту (RR 1,20; 95 % ДІ 0,88, 1,64).
Рак передміхурової залози та пухлини високого ступеня градації за Глісоном (низько-диференційовані)
У ході 4-річного клінічного дослідження > 8000 чоловіків віком від 50 до 75 років з попередньою негативною біопсією на рак передміхурової залози та фоновим рівнем PSA між 2,5 нг/мл та 10,0 нг/мл (дослідження REDUCE) у 1517 чоловіків було діагностовано рак передміхурової залози. Відзначалась вища частота виникнення раку передміхурової залози з диференціюванням 8-10 балів за шкалою Глісона у групі дутастериду (n=29, 0,9 %) порівняно з групою плацебо (n=19, 0,6 %). Причинного взаємозв’язку між застосуванням дутастериду та виникненням низькодиференційованого раку передміхурової залози встановлено не було. Клінічна значущість цифрового дисбалансу не встановлена.
Чоловіки, які застосовують Дуодарт, мають регулярно проходити обстеження щодо визначення ризику розвитку раку передміхурової залози, включаючи тест на простат-специфічний антиген.
У додатковому послідовному 2-річному спостереженні оригінальних пацієнтів від застосуванням дутастериду в якості хімічної профілактики (дослідження REDUCE) була встановлена низька частота нових випадків раку передміхурової залози (група дутастериду [n=14, 1,2 %]) та група плацебо [n=7, 0,7 %]) з відсутністю нових ідентифікованих випадків раку передміхурової залози з диференціюванням 8-10 балів за шкалою Глісона.
Довготривале послідовне (до 18 років) спостереження пацієнтів з клінічного дослідження із застосуванням іншого інгібітора 5α-редуктази (фінастериду) в якості хімічної профілактики не показало статистично значущої різниці між групами фінастериду та плацебо у частотах загального виживання (HR1,02, 95 % ДІ 0,97-1,08) або виживання після діагностування раку передміхурової залози (HR1,01, 95 % ДІ 0,85-1,20).
Вплив на простат-специфічний антиген (PSA)
Концентрація простат-специфічного антигену передміхурової залози (PSA) є важливим компонентом скринінгового процесу для виявлення раку передміхурової залози. Дутастерид здатний знижувати рівень сироваткового простат-специфічного антигену у хворих приблизно на 50 % через 6 місяців лікування.
Пацієнти, які приймають Дуодарт, повинні мати новий вихідний рівень PSA, встановлений через 6 місяців після лікування цим препаратом. Згодом цей рівень рекомендується перевіряти регулярно. Будь-яке підтверджене збільшення рівня PSA від найнижчого рівня під час застосування Дуодарту може бути свідченням наявності раку передміхурової залози або недотримання режиму лікування Дуодартом і потребує ретельного вивчення, навіть якщо показники PSA знаходяться у межах норми у чоловіків, які не лікувались інгібіторами 5-альфаредуктази. При інтерпретації показників PSA у хворих, які лікуються Дуодартом, слід зважати на попередні показники PSA для порівняння.
Застосування Дуодарту не впливає на використання рівня простат-специфічного антигену для діагностики раку передміхурової залози після встановлення його нового вихідного рівня.
Загальний рівень сироваткового простат-специфічного антигену повертається до вихідного рівня протягом 6 місяців після припинення лікування.
Співвідношення ж вільного простат-специфічного антигену і загального його рівня залишається сталим навіть під час лікування Дуодартом. Якщо для визначення раку передміхурової залози лікар вирішить використати відсоток вільного простат-специфічного антигену у хворого, який лікується Дуодартом, ніякого корегування значення вільного простат-специфічного антигену проводити не треба.
Перед початком курсу лікування Дуодартом та періодично під час лікування пацієнтам з доброякісною гіперплазією передміхурової залози треба робити пальцеве ректальне обстеження, а також застосовувати інші методи виявлення раку передміхурової залози.
Лікування хворих з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатинину < 10 мл/хв) потрібно проводити з обережністю, оскільки фармакокінетика дутастериду у таких хворих не вивчалась.
Артеріальна гіпотензія
Подібно до інших альфа1-адреноблокаторів, ортостатична гіпотензія може виникнути у пацієнтів, які лікувалися тамсулозином, яка у рідкісних випадках може призвести до синкопи.
При перших ознаках ортостатичної гіпотензії (запаморочення, слабкість) пацієнтів, які розпочали лікування Дуодартом, слід посадити на стілець або вкласти на ліжко, поки симптоми не минуть.
Слід дотримуватись обережності при сумісному застосуванні альфа-адреноблокаторів, включаючи тамсулозин, та інгібіторів 5-фосфодіестерази. Альфа-адреноблокатори та інгібітори 5-фосфодіестерази є вазодилататорами та можуть знижувати артеріальний тиск. Сумісне застосування цих двох класів лікарських засобів може потенційно спричинити симптоматичну артеріальну гіпотензію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій»).
Інтраопераційний синдром атонічної райдужки
Під час операції з приводу катаракти та глаукоми у деяких пацієнтів, які раніше отримували тамсулозин, був відзначений інтраопераційний синдром атонічної райдужки (ІСАР, варіант синдрому вузької зіниці). Інтраопераційний синдром атонічної райдужки може призвести до збільшення ризику очних ускладнень під час або після операції. Тому лікування Дуодартом не рекомендується пацієнтам, яким заплановано операцію з приводу катаракти.
Під час передопераційного обстеження хірург-офтальмолог і його бригада мають з'ясувати, чи призначали пацієнтові раніше або тепер Дуодарт, що дозволить передбачити можливу появу інтраопераційного синдрому атонічної райдужки під час операції.
Отримано поодинокі повідомлення про позитивний ефект відміни тамсулозину за 1-2 тижні до операції з приводу катаракти та глаукоми, однак переваги та строки припинення лікування до операції з приводу катаракти та глаукоми не встановлені.
Негерметичні капсули
Дутастерид абсорбується через шкіру, тому жінки та діти мають уникати контакту з негерметичними капсулами. Якщо рідина з капсули потрапила на шкіру, її слід негайно змити водою з милом.
Інгібітори СYP3A4 та CYP2D6
Сумісне застосування тамсулозину гідрохлориду з сильними інгібіторами СYP3A4 (наприклад, кетоконазолом) або у меншій мірі – з сильними інгібіторами CYP2D6 (наприклад, пароксетином) може збільшувати концентрацію тамсулозину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій»). Тому не рекомендується застосовувати тамсулозин пацієнтам, які лікуються сильними інгібіторами СYP3A4 та рекомендовано з обережністю застосовувати тамсулозин пацієнтам, які лікуються помірними інгібіторами СYP3A4 (наприклад, еритроміцин), сильними або помірними інгібіторами CYP2D6, комбінацією обох СYP3A4 та CYP2D6 інгібіторів або пацієнтам зі слабким метаболізмом CYP2D6.
Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику дутастериду не вивчався. Через активний метаболізм дутастериду та 3-5-ти тижневий період його напіввиведення, лікування дутастеридом хворих з легкою або середньою печінковою недостатністю слід проводити з обережністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», «Фармакологічні властивості»).
Допоміжні речовини
Дуодарт містить барвник Sunset Yellow (E 110), що може спричинити алергічні реакції.
Повідомлялося про рідкісні випадки раку грудної залози у чоловіків під час клінічних досліджень та у постмаркетинговому періоді. При цьому епідеміологічні дослідження вказують на відсутність підвищення ризику розвитку раку грудної залози у чоловіків при застосуванні інгібіторів 5α-редуктази. Лікарі повинні попередити своїх пацієнтів про необхідність негайно повідомляти про будь-які зміни у тканині грудної залози, наприклад виділення із соска або припухлість.
Дуодарт протипоказаний для лікування жінок. Дослідження з вивчення впливу Дуодарту на вагітність, лактацію та фертильність не проводили. Далі надається інформація про застосування кожного компонента окремо.
Фертильність.
Дутастерид впливає на характеристики еякуляту (зменшення кількості сперматозоїдів, об’єму еякуляту та рухомості сперматозоїдів). Не виключений ризик зниження чоловічої фертильності.
Оцінка впливу тамсулозину гідрохлориду на кількість сперматозоїдів або функцію сперматозоїдів не проводилася.
Вагітність.
Як і у випадку з іншими інгібіторами 5α-редуктази, дутастерид перешкоджає перетворенню тестостерону у дигідротестостерон, що може гальмувати розвиток зовнішніх статевих органів у плода чоловічої статі. Незначну кількість дутастериду було виявлено в еякуляті при проведені дослідження. Невідомо, чи впливає дутастерид, що потрапив до організму жінки з сім’ям чоловіка, який лікується Дуодартом, на плід чоловічої статі.
Як і у випадку з іншими інгібіторами 5α-редуктази, рекомендується користуватись презервативом під час статевого контакту, в разі якщо жінка вагітна, а чоловік лікується дуодартом, з метою запобігання потрапляння сім’я до організму жінки.
Немає доказів того, що введення тамсулозину гідрохлориду вагітним самкам щурів та кролів у дозах, що перевищують терапевтичні, негативно впливає на плід.
Годування груддю.
Невідомо, чи проникають дутастерид та тамсулозин у грудне молоко жінки.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Дослідження з вивчення впливу Дуодарту на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводилися. Однак пацієнти мають бути проінформовані про можливе виникнення симптомів, пов’язаних з ортостатичною артеріальною гіпотензією, а саме – запаморочення при застосуванні Дуодарту.
Дорослі (включаючи хворих літнього віку)
Рекомендована доза Дуодарту – 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) на добу. Препарат приймають перорально через 30 хвилин після споживання їжі в один і той же час. Капсулу слід ковтати цілою, не відкривати та не розжовувати, оскільки при контакті із вмістом капсули можливе подразнення слизової оболонки рота та глотки.
Дуодарт можна застосовувати для заміщення комбінованої терапії дутастеридом та тамсулозину гідрохлоридом з метою полегшення лікування.
Заміна Дуодартом дутастериду або тамсулозину гідрохлориду при монотерапії можлива, якщо це клінічно обґрунтовано.
Фармакокінетика дутастериду-тамсулозину у хворих з нирковою недостатністю не вивчалась. Змінювати дозу препарату для лікування таких хворих не потрібно (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Фармакокінетика дутастериду-тамсулозину у хворих з печінковою недостатністю не вивчалась, тому препарат слід застосовувати з обережністю при легкій та помірній печінковій недостатності (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Хворим з тяжкою печінковою недостатністю препарат протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).
Застосування протипоказано.
Даних про випадки передозування Дуодартом немає. Далі надається інформація про застосування кожного компонента окремо.
За даними клінічних досліджень, у волонтерів разові дози дутастериду до 40 мг/добу (у 80 разів вищі за терапевтичні) протягом 7 днів не викликали занепокоєнь з огляду на безпеку їх застосування. Під час клінічних досліджень застосовували дози дутастериду по 5 мг/добу протягом 6 місяців без появи додаткових побічних реакцій порівняно з застосуванням дутастериду у дозах 0,5 мг/добу.
Специфічного антидоту немає, тому у випадку можливого передозування проводиться симптоматична та підтримувальна терапія.
Надходили повідомлення щодо гострого передозування тамсулозину гідрохлоридом у дозі 5 мг, в результаті якого спостерігалась гостра артерільна гіпотензія (систолічний артеріальний тиск 70 мм/Hg), блювання та діарея, які лікували інфузією рідини, після чого пацієнт відчув полегшення у той самий день. У випадку гострої артерільної гіпотензії, яка виникає після передозування тамсулозину гідрохлоридом, слід забезпечити підтримку діяльності серцево-судинної системи. Пацієнту в такому стані слід прийняти горизонтальне положення, щоб відновити артеріальний тиск і нормалізувати частоту серцевих скорочень. Якщо це не допоможе, слід призначити плазмозаміщувальні засоби, а у разі необхідності – судинозвужувальні засоби. Треба стежити за функцією нирок і проводити загальнопідтримувальну терапію. Діаліз може виявитися неефективним, оскільки тамсулозину гідрохлорид майже повністю зв’язується з білками плазми.
При передозуванні, щоб запобігти абсорбції, у пацієнта необхідно викликати блювання. Якщо прийнято великі дози препарату, необхідно провести промивання шлунка, дати активоване вугілля та проносне, наприклад сульфат натрію.
Клінічні дослідження застосування Дуодарту не проводилися, однак було продемонстровано біоеквівалентність Дуодарту при сумісному застосуванню дутастериду та тамсулозину. Інформацію про одночасне застосування одержано з дослідження CombAT (комбінація Аводарту та тамсулозину), в якому порівнювали комбінації дутастериду в дозі 0,5 мг та тамсулозину 0,4 мг один раз на добу протягом 4 років або монотерапії цими препаратами.
Інформацію про побічні реакції кожного компонента окремо (дутастерид та тамсулозин) також наведено нижче. Не про всі побічні реакції, що відмічали при застосуванні кожного компонента окремо, повідомляли при застосуванні Дуодарту, і тому інформацію про побічні реакції при застосуванні окремих компонентів Дуодарту також включено в дану Інструкцію.
За даними 4-річного дослідження CombAT, відсоток побічних реакцій, визначених дослідниками протягом першого, другого, третього та четвертого років лікування змінювався відповідно: 22 %, 6 %, 4 % та 2 % при комбінованій терапії дутастерид + тамсулозин; 15 %, 6 %, 3 % та 2 % при монотерапії дутастеридом; 13 %, 5 %, 2 %, та 2 % при монотерапії тамсулозином. Вищий відсоток побічних реакцій у групі, яка отримувала комбіновану терапію, протягом першого року лікування зумовлений вищими показниками репродуктивних порушень, а саме порушення еякуляції, які спостерігались у групі.
Побічні реакції, що виникали з частотою ≥1 % протягом першого року застосування, за даними дослідницьких аналізів CombAT, REDUCE а також клінічних досліджень монотерапій компонентів Дуодарту, наведені в таблиці.
Інформація щодо побічних реакцій тамсулозину базується на даних, що доступні на відповідних медичних ресурсах. Частота їх виникнення може зростати при одночасному застосуванні дутастериду та тамсулозину.
Частота виникнення побічних реакцій, виявлених у клінічних дослідженнях: часто (≥ 1/100 ̶ < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 ̶ < 1/100), рідко (≥ 1/10000 ̶ < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000). Побічні реакції, класифіковані за класами систем органів, представлені у порядку зниження їх ступеня тяжкості.
a Дутастерид + тамсулозин: у дослідженні CombAT частота цих побічних реакцій знижується з кожним наступним роком з 1-го до 4-го.
b З досліджень монотерапії доброякісної гіперплазії передміхурової залози дутастеридом.
с З основної інформації з безпеки тамсулозину для країн ЕС.
d Дослідження REDUCE.
1 Збірне поняття «серцева недостатність» включає в себе застійну серцеву недостатність, серцеву недостатність, недостатність лівого шлуночка, гостру серцеву недостатність, кардіогенний шок, гостру недостатність лівого шлуночка, недостатність правого шлуночка, гостру недостатність правого шлуночка, недостатність шлуночка, кардіопульмональну недостатність, застійну кардіопатію.
2 Включаючи гіперестезію та збільшення грудних залоз.
3 побічні реакції, пов’язані з порушенням сексуальної функції, асоціюються з лікуванням дутастеридом (включаючи монотерапію та комбінацію з тамсулозином). Ці побічні реакції можуть тривати після припинення лікування. Роль дутастериду в їх тривалості невідома.
Дані постмаркетингових досліджень
У постмаркетинговому спостереженні побічні реакції фіксувалися з спонтанних повідомлень, тому точна частота таких реакцій невідома.
Монотерапія дутастеридом
З боку імунної системи
Частота невідома: алергічні реакції, включаючи висип, свербіж, кропив’янку, локалізований набряк та ангіоневротичний набряк.
З боку психіки
Частота невідома: депресія.
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Рідко: алопеція (головним чином, втрата волосся на тілі), гіпертрихоз.
З боку репродуктивної системи та грудних залоз
Частота невідома: тестикулярний біль та набряк.
Монотерапія тамсулозином
За даними постмаркетингового спостереження під час операції з приводу катаракти та глаукоми у деяких пацієнтів, які раніше отримували альфа1-адреноблокатори, включаючи тамсулозин, був відзначений інтраопераційний синдром атонічної райдужки (ІСАР, варіант синдрому вузької зіниці) (див. «Особливості застосування»).
Під час післяреєстраційного застосування були додаткові повідомлення про випадки фібриляції передсердь, аритмії, тахікардії, диспное, носових кровотеч, порушень зору, в т. ч. у вигляді зниження його гостроти, мультиформної еритеми, ексфоліативного дерматиту та сухості в ротовій порожнині, асоційовані із застосуванням тамсулозину.
Інші дані
У ході клінічного дослідження (дослідження REDUCE) у чоловіків, які лікувалися дутастеридом, відзначалась вища частота виникнення раку передміхурової залози (за шкалою Глісона – 8-10) порівняно з групою плацебо (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»). Причинного зв’язку між застосуванням дутастериду та виникненням раку передміхурової залози високої градації за Глісоном встановлено не було.
За даними клінічних досліджень та постмаркетинговим спостереженням були повідомлення про випадки раку молочних залоз у чоловіків (див. розділ «Особливості застосування»).
2 роки.
Зберігати при температурі не вище 25 °С.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Непрозорі флакони з поліетилену високої щільності білого кольору з поліпропіленовими кришками, що мають захист від відкриття дітьми, по 30 або по 90 капсул у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.
За рецептом.
Каталент Джермені Шорндорф ГмбХ, Німеччина/
Catalent Germany Schorndorf GmbH, Germany.
Штайнбайштрассе 1 і 2, 73614 Шорндорф, Німеччина/
Steinbeisstrasse 1 & 2, 73614 Schorndorf, Germany.
Людям із порушеннями зору 