Інструкція до препарату ЕЛІКВІС табл.п пл.об.5мг №60 (10х6) блист.

Склад:

діюча речовина: apixaban;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 5 мг апіксабану;

допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, Opadry® ІІ Pink (гіпромелоза 15 сР; лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); триацетин; заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: рожеві, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «894» з одного боку та «5» – з іншого.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні лікарські засоби. Прямі інгібітори фактора Ха. Код АТХ B01 AF02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Апіксабан є потужним оборотним прямим та високоселективним інгібітором активної ділянки фактора Ха, призначеним для перорального прийому. Для антитромботичної дії він не потребує антитромбіну ІІІ. Апіксабан пригнічує вільний та зв’язаний з тромбом фактор Ха, а також пригнічує активність протромбінази. Апіксабан не впливає безпосередньо на агрегацію тромбоцитів, але опосередковано пригнічує процес агрегації тромбоцитів, індукований тромбіном. За рахунок пригнічення фактора Ха апіксабан перешкоджає утворенню тромбіну та формуванню тромбу. Доклінічні дослідження апіксабану на тваринах показали ефективність антитромботичної дії препарату для профілактики артеріального та венозного тромбозу при прийомі в дозах, які не порушували процесів гемостазу.

Фармакодинамічні ефекти.

Фармакодинаміка апіксабану відображає його механізм дії (пригнічення фактора Xa). В результаті пригнічення фактора Ха апіксабан збільшує значення таких показників, як протромбіновий час (ПЧ), міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) та активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ). Зміни, що спостерігаються у показниках згортання крові при застосуванні в терапевтичних дозах, є незначними та надзвичайно варіативними, і їх не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних властивостей апіксабану. Під час проведення аналізу утворення тромбіну апіксабан знижував ендогенний потенціал тромбіну – кількісний показник утворення тромбіну в плазмі крові людини.

Апіксабан також виявляє активність щодо пригнічення фактора Ха, що підтверджується зниженням ферментативної активності фактора Ха за результатами оцінки із застосуванням різних комерційних наборів для виявлення пригнічення активності фактора Ха, хоча конкретні результати для різних наборів відрізнялись. Результати клінічних досліджень наявні лише для хромогенного аналізу Rotachrom^® heparin (результати наведено нижче). Активність щодо пригнічення фактора Ха пов’язана з концентрацією апіксабану у плазмі. Цей взаємозв’язок має наближений до лінійного характер, і максимальна активність щодо пригнічення фактора Ха спостерігається під час досягнення пікових концентрацій апіксабану у плазмі. Взаємозв’язок між концентрацією апіксабану в плазмі крові та активністю щодо пригнічення фактора Ха має приблизно лінійний характер у широкому діапазоні доз апіксабану.

Таблиця 1 (див. нижче) демонструє прогнозовану рівноважну концентрацію та анти-Ха активність для кожного показання. У пацієнтів з фібриляцією передсердь, яким застосовували апіксабан для профілактики інсультів та системної емболії, отримані результати свідчать про менше ніж 1,7-кратне коливання між піковим та мінімальним рівнями. У пацієнтів, яким застосовували апіксабан для лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) або профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА, спостерігалося менше ніж 2,2-кратне коливання між піковим та мінімальним рівнями.

Таблиця 1

Прогнозована рівноважна концентрація апіксабану та активність щодо пригнічення фактора Ха

* Дозування для популяції корегувалося з урахуванням 2 з 3 критеріїв зменшення дози в дослідженні ARISTOTLE..

2 р. д. – 2 рази на день.

Хоча лікування апіксабаном не потребує регулярного контролю рівнів експозиції, у виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень експозиції апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення (наприклад у разі передозування та невідкладного оперативного втручання), можна використати метод кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха Rotachrom®.

Клінічна ефективність та безпека.

Профілактика інсультів та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь.

У клінічній програмі (дослідження ARISTOTLE: апіксабан порівняно з варфарином та AVERROES: апіксабан у порівнянні з ацетилсаліциловою кислотою) було рандомізовано 23 799 пацієнтів, з яких 11 927 - у групи лікування апіксабаном. Програму було розроблено таким чином, щоб показати ефективність та безпеку застосування апіксабану для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь та наявністю одного чи декількох додаткових факторів ризику, а саме:

• наявність в анамнезі інсульту чи транзиторної ішемічної атаки;
• вік ≥ 75 років;
• артеріальна гіпертензія;
• цукровий діабет;
• симптоматична серцева недостатність (клас ≥ II за класифікацією NYHA).

Дослідження ARISTOTLE.

У дослідженні ARISTOTLE загалом було рандомізовано 18 201 пацієнта; учасників розподіляли між групами подвійно сліпого лікування апіксабаном по 5 мг 2 рази на день (або для деяких пацієнтів (4,7%) 2,5 мг 2 рази на день, див. розділ «Спосіб застосування та дози»), або варфарином (цільовий рівень МНС у межах 2,0 – 3,0). Пацієнти отримували досліджуваний препарат у середньому протягом 20 місяців. Середній вік учасників становив 69,1 року, середній індекс CHADS₂ – 2,1. В анамнезі 18,9% пацієнтів був інсульт або транзиторна ішемічна атака.

У цьому дослідженні лікування апіксабаном забезпечувало статистично достовірну перевагу за первинною кінцевою точкою профілактики інсульту (геморагічного або ішемічного) та системної емболії (див. таблицю 2) порівняно із застосуванням варфарину.

Таблиця 2

Ефективність у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які брали участь у дослідженні ARISTOTLE

У пацієнтів, що були розподілені у групу лікування варфарином, медіана часу у відсотках в межах терапевтичного інтервалу (МНС 2,0 – 3,0) становила 66%.

Апіксабан продемонстрував зниження частоти виникнення інсульту та системної емболії (порівняно з лікуванням варфарином) при різних значеннях середнього часу терапевтичного вікна. Для найвищого квартилю відносно середнього значення співвідношення ризиків для апіксабану та варфарину сягало 0,73 (95% ДІ 0,38, 1,40).

Основні вторинні кінцеві точки сильної кровотечі та загальної смертності вивчали за допомогою попередньо обраної стратегії ієрархічної перевірки гіпотез для контролю сумарної похибки І типу у дослідженні. Для основних вторинних кінцевих точок сильної кровотечі та загальної смертності також була отримана статистично достовірна перевага (див. таблицю 3). При більш ретельному контролі МНС переваги апіксабану над варфарином стосовно загальної смертності зменшувались.

Таблиця 3

Вторинні кінцеві точки у пацієнтів з фібриляцією передсердь у дослідженні ARISTOTLE

*Сильна кровотеча, визначена згідно з критеріями Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH).

Сумарна частота припинення лікування через небажані реакції у дослідженні ARISTOTLE становила 1,8% при застосуванні апіксабану та 2,6% при застосуванні варфарину.

Результати ефективності у попередньо обраних підгрупах (включаючи підгрупи за такими показниками, як індекс CHADS₂, вік, маса тіла, стать, стан функції нирок, наявність у анамнезі інсульту, транзиторної ішемічної атаки та діабету) узгоджувались з первинними результатами ефективності для загальної популяції дослідження.

Частота виникнення значних шлунково-кишкових кровотеч за класифікацією ISTH (включаючи кровотечі з верхніх, нижніх відділів шлунково-кишкового тракту та кровотечі з прямої кишки) становила 0,76% на рік при застосуванні апіксабану та 0,86% на рік при застосуванні варфарину.

Показники частоти сильних кровотеч у попередньо обраних підгрупах (включаючи підгрупи за такими показниками, як індекс CHADS₂, вік, маса тіла, стать, стан функції нирок, наявність у анамнезі інсульту, транзиторної ішемічної атаки та діабету) узгоджувались з результатами загальної популяції.

Дослідження AVERROES.

Загалом у дослідженні AVERROES було рандомізовано 5598 пацієнтів, яким було неможливо застосовувати лікування антагоністами вітаміну К. Учасники дослідження були розподілені у групу лікування апіксабаном по 5 мг двічі на день (або для деяких пацієнтів (6,4%) по 2,5 мг двічі на день (див. розділ «Спосіб застосування та дози») чи ацетилсаліциловою кислотою. Ацетилсаліцилову кислоту застосовували 1 раз на день у дозі 81 мг (64%), 162 мг (26,9%), 243 мг (2,1%) або 324 мг (6,6%). Величину дози визначав дослідник. Пацієнти отримували досліджуваний препарат у середньому протягом 14 місяців. Середній вік учасників становив 69,9 років, середній індекс CHADS₂ – 2,0. 13,6% пацієнтів в минулому перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку.

Зазвичай до причин неможливості лікування антагоністами вітаміну К відносили: неможливість/низьку ймовірність досягнення необхідних рівнів міжнародного нормалізованого співвідношення у необхідний термін (42,6%), відмову пацієнта від лікування антагоністами вітаміну К (37,4%), індекс CHADS₂ = 1 та рекомендацію лікаря не проводити лікування антагоністами вітаміну К (21,3%), неможливість забезпечити дотримання пацієнтом інструкцій із застосування антагоніста вітаміну К (15%) та складність/прогнозовану складність виходу на зв’язок з пацієнтом у випадках необхідності негайної зміни дозування (11,7%).

Дослідження AVERROES було завершено достроково за рекомендаціями незалежного Комітету з моніторингу даних у зв’язку з отриманням переконливих доказів зниження частоти інсульту та системної емболії у поєднанні зі сприятливим профілем безпеки препарату.

Сумарна частота припинення лікування через небажані реакції у дослідженні AVERROES становила 1,5% при застосуванні апіксабану та 1,3% при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти.

У цьому дослідженні лікування апіксабаном забезпечувало статистично достовірну перевагу за первинною кінцевою точкою профілактики інсульту (геморагічного, ішемічного або неуточненого) чи системної емболії (див. таблицю 4) порівняно із застосуванням ацетилсаліцилової кислоти.

Таблиця 4

Ключові результати ефективності для пацієнтів з фібриляцією передсердь, що брали участь у дослідженні AVERROES

* Оцінка за допомогою стратегії послідовної перевірки гіпотез, розробленої таким чином, щоб контролювати сумарну похибку І типу у дослідженні.

† Вторинна кінцева точка.

Статистично достовірна різниця у частоті сильних кровотеч при застосуванні апіксабану та ацетилсаліцилової кислоти була відсутня.

Пацієнти із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) із гострим коронарним синдромом (ГКС) та/або такі, що підлягають черезшкірному коронарному втручанню (ЧКВ)

Дослідження AUGUSTUS – відкрите рандомізоване контрольоване дослідження, що мало факторіальний дизайн 2 на 2 – було залучено 4614 пацієнтів із НФП, які мали ГКС (43%) та/або перенесли ЧКВ (56%). Всі пацієнти отримували основне лікування інгібітором P2Y12 (клопідогрель: 90,3%), що призначався відповідно до місцевих стандартів лікування.

Пацієнтів до 14 діб після ГКС та/або ЧКВ рандомізували для отримання апіксабану у дозі 5 мг двічі на добу (2,5 мг двічі на добу, якщо пацієнт відповідав двом або більше критеріям зниження дози; 10% отримували нижчу дозу) або антагоніста вітаміну К (АВК) та ацетилсаліцилової кислоти (АСК) (81 мг раз на добу) або плацебо. Середній вік пацієнтів становив 69,9 року, 94% рандомізованих пацієнтів мали бал > 2 за шкалою CHA₂DS₂-VASc і 47% пацієнтів мали бал > 3 за шкалою HAS-BLED. Для пацієнтів, рандомізованих для отримання АВК, пропорція часу у терапевтичному діапазоні (ЧТД) (МНВ 2-3) становила 56%, при чому 32% мали час менше ЧТД і 12% мали час більше ЧТД.

Первинною метою дослідження AUGUSTUS було оцінити безпеку, а первинною кінцевою точкою була велика або невелика клінічно значуща кровотеча за критеріями ISTH. У групі порівняння апіксабану та АВК первинна кінцева точка – велика або невелика клінічно значуща кровотеча за критеріями ISTH через 6 місяців – відмічалась у 241 (10,5%) і 332 (14,7%) пацієнтів відповідно у групах апіксабану та АВК (ВР = 0,69, 95% ДІ: 0,58, 0,82, 2-стороннє р<0,0001 для не меншої ефективності та р< 0,0001 для вищої ефективності). Для АВК додатковий аналіз із використанням підгруп ЧТД показав, що найвища частота кровотеч була асоційована із найнижчим квартилем ЧТД. Частота кровотеч була однаковою при порівнянні застосування апіксабану iз застосуванням АВК у підгрупі при найвищому квартилю ЧТД. При порівнянні АСК із плацебо первинна кінцева точка – масивна або немасивна клінічно значуща кровотеча за критеріями ISTH через 6 місяців – відмічалась у 367 (16,1%) і 204 (9,0%) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо (ВР = 1,88, 95% ДІ: 1,58, 2,23, двостороннє р<0,0001).

Зокрема, у пацієнтів, які отримували лікування апіксабаном, велика або невелика клінічно значуща кровотеча наставала у 157 (13,7%) і 84 (7,4%) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо. У пацієнтів, які отримували лікування АВК, велика або невелика клінічно значуща кровотеча наставала у 208 (18,5%) та 122 (10,8%) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо.

Інші ефекти лікування оцінювались як вторинна мета дослідження із комбінованими кінцевими точками.

При порівнянні апіксабану з АВК комбінована комбінована кінцева точка – смерть або повторна госпіталізація – відмічалась у 541 (23,5%) та 632 (27,4%) пацієнтів відповідно у групах апіксабану та АВК. Комбінована кінцева точка – смерть або ішемічне ускладнення (інсульт, інфаркт міокарда, тромбоз стенту або невідкладна реваскуляризація) – відмічалась у 170 (7,4%) та 182 (7,9%) пацієнтів відповідно у групах апіксабану та АВК.

При порівнянні АСК з плацебо комбінована кінцева точка смерть або повторна госпіталізація відмічалась у 604 (26,2%) та 569 (24,7%) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо. Комбінована кінцева точка – смерть або ішемічне ускладнення (інсульт, інфаркт міокарда, тромбоз стента або невідкладна реваскуляризація) – відмічалась у 163 (7,1%) та 189 (8,2%) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо.

Пацієнти, яким проводять кардіоверсію

EMANATE – відкрите багатоцентрове дослідження, в якому брали участь 1500 пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП), які не приймали антикоагулянти або отримували лікування менше 48 годин і яким було заплановано проведення кардіоверсії.

Рандомізацію пацієнтів було проведено у співвідношенні 1:1 на групи, що приймали апіксабан або гепарин та / або антагоністи вітаміну К для профілактики серцево-судинних подій. Електричну та / або фармакологічну кардіоверсію проводили після принаймні 5 доз апіксабану по 5 мг 2 рази на день (або по 2,5 мг двічі на день у окремих пацієнтів*) або принаймні через 2 години після 10 мг навантажувальної дози (або 5 мг навантажувальної дози у окремих пацієнтів)*, якщо було необхідно провести кардіоверсію раніше (* див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У групі лікування апіксабаном 342 пацієнти отримували навантажувальну дозу (331 пацієнт отримував дозу 10 мг, а 11 отримували дозу 5 мг).

У групі лікування апіксабаном (n = 753) не було інсультів (0%), у групі лікування гепарином та / або антагоністами вітаміну К (n = 747, RR 0,00, 95% CI 0,00, 0,64) спостерігали 6 (0,80%) інсультів.

Смерть з усіх причин спостерігали у 2 пацієнтів (0,27%) у групі лікування апіксабаном та у 1 пацієнта (0,13%) у групі лікування гепарином та / або антагоністами вітаміну К. Про випадки системної емболії не повідомлялося.

Випадки сильних та клінічно важливих несильних кровотеч спостерігали у 3 (0,41%) та 11 (1,50%) пацієнтів відповідно у групі лікування апіксабаном порівняно з 6 (0,83%) та 13 (1,80%) пацієнтами у групі лікування гепарином та / або антагоністами вітаміну К.

Проведене пошукове дослідження показало порівнювану ефективність та безпеку між групами лікування апіксабаном та гепарином та / або антагоністами вітаміну К під час кардіоверсії.

Лікування ТГВ, лікування ТЕЛА і профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл).

Клінічна програма (AMPLIFY: апіксабан порівняно з еноксапарином/варфарином, AMPLIFY-EXT: апіксабан порівняно з плацебо) була розроблена з метою демонстрації ефективності та безпеки апіксабану для лікування ТГВ та/або ТЕЛА (AMPLIFY) та розширених можливостей препарату у профілактиці рецидивів ТГВ та/або ТЕЛА після 6 – 12 місяців лікування ТГВ та/або ТЕЛА за допомогою антикоагулянтів (AMPLIFY-EXT). Обидва дослідження були рандомізованими подвійно сліпими міжнародними випробуваннями у паралельних групах, що проводилися за участю пацієнтів з симптоматичним проксимальним ТГВ або симптоматичною ТЕЛА. Усі основні кінцеві точки безпеки та ефективності оцінювалися незалежним комітетом на основі замаскованих даних.

Дослідження AMPLIFY.

У дослідженні AMPLIFY 5 395 пацієнтів були рандомізовані у групу лікування апіксабаном перорально по 10 мг 2 рази на добу протягом 7 днів з подальшим застосуванням апіксабану перорально по 5 мг 2 рази на добу протягом 6 місяців, групу лікування еноксапарином по 1 мг/кг 2 рази на добу підшкірно протягом принаймні 5 днів (до досягнення показника МНС (міжнародне нормалізоване співвідношення) ³ 2) та групу лікування варфарином (цільовий діапазон значень МНС 2,0 – 3,0) перорально протягом 6 місяців.

Середній вік пацієнтів становив 56,9 року, і у 89,8% рандомізованих пацієнтів спостерігалися непровоковані явища ВТЕ.

Для пацієнтів, які увійшли до групи варфарину, середній відсоток часу перебування у терапевтичному діапазоні показника МНС (2,0 – 3,0) становив 60,9. Апіксабан продемонстрував зниження частоти рецидивуючої симптоматичної ВТЕ або летальних випадків, пов’язаних з ВТЕ, при різних значеннях середнього часу терапевтичного вікна МНС. Для найвищого квартилю відносно до середнього значення, співвідношення ризиків для апіксабану та еноксапарину/варфарину становило 0,79 (95% ДІ 0,39; 1,61).

У цьому дослідженні було показано, що апіксабан не поступається еноксапарину/варфарину за такою комбінованою первинною точкою, як класифікована рецидивуюча симптоматична ВТЕ (ТГВ або PE без летальних наслідків) чи летальний наслідок, пов’язаний з ВТЕ.

Ефективність апіксабану під час початкового курсу лікування ВТЕ була порівнянною для пацієнтів, які одержували препарат з метою лікування ТЕЛА [відносний ризик 0,9; 95% ДІ (0,5; 1,6)] та ТГВ [відносний ризик 0,8; 95% ДІ (0,5; 1,3)]. Ефективність для різних підгруп, у тому числі класифікованих за віком, статтю, індексом маси тіла (ІМТ), функцією нирок, величиною показника PE, місцем розташування тромбу ТГВ, а також попереднім застосуванням парентерального гепарину, у цілому була подібною.

Основною первинною кінцевою точкою для аналізу безпеки була кровотеча. У цьому дослідженні апіксабан виявив статистично вагомі переваги порівняно з еноксапарином/ варфарином за первинною кінцевою точкою безпеки [відносний ризик 0,31, 95% довірчий інтервал (0,17; 0,55), величина P <0,0001] (див. таблицю 5).

Таблиця 5

Результати аналізу кровотеч у дослідженні AMPLIFY

Встановлена значна кровотеча та кровотеча КВНК (клінічно вагома невелика кровотеча) у будь-якій анатомічній ділянці, як правило, були нижчими у групі апіксабану порівняно з групою еноксапарину/варфарину. Класифікована за системою ISTH значна шлунково-кишкова кровотеча мала місце у 6 пацієнтів (0,2%), яким застосовували апіксабан, та у 17 пацієнтів (0,6%), які приймали еноксапарин/варфарин.

Дослідження AMPLIFY-EXT.

У дослідженні AMPLIFY-EXT 2482 пацієнти були рандомізовані в групу лікування апіксабаном по 2,5 мг двічі на добу перорально, в групу лікування апіксабаном по 5 мг двічі на добу перорально або в групу лікування плацебо протягом 12 місяців після завершення початкового курсу лікування антикоагулянтами протягом 6 – 12 місяців. Серед них 836 пацієнти (33,7%) брали участь у дослідженні AMPLIFY перед залученням до участі у дослідженні AMPLIFY-EXT.

Середній вік пацієнтів становив 56,7 року, і у 91,7% рандомізованих пацієнтів спостерігалися непровоковані явища ВТЕ.

У цьому дослідженні обидві дози апіксабану виявили статистично вагомі переваги порівняно з плацебо за такою первинною кінцевою точкою, як симптоматична рецидивуюча ВТЕ (ТГВ чи ТЕЛА без летальних наслідків) або летальні наслідки з будь-якої причини (див. таблицю 6).

Таблиця 6

Результати оцінки ефективності у дослідженні AMPLIFY-EXT

¥ значення p <0,0001.

* Для пацієнтів, у яких спостерігалося більше одного явища – складового комплексної кінцевої точки, у звіті зазначали лише перше явище (наприклад, якщо у учасника дослідження спостерігалося спочатку явище ТГВ, а потім ТЕЛА, до звіту вносили лише явище ТГВ).

† У окремих осіб могло виникнути більше одного явища, і вони могли бути зазначені в обох класифікаціях.

Ефективність апіксабану у профілактиці рецидиву ВТЕ залишалася стабільною у різних підгрупах, у тому числі класифікованих за такими ознаками, як вік, стать, індекс маси тіла та функція нирок.

Первинною кінцевою точкою безпеки була значна кровотеча протягом періоду лікування. У цьому дослідженні частота значних кровотеч для обох доз апіксабану не мала статистичних відмінностей від плацебо. Не було відзначено статистично вагомої різниці за частотою значних, незначних кровотеч, кровотеч КВНК та усіх кровотеч між групами застосування апіксабану у дозі 2,5 мг двічі на добу та плацебо.

Класифікована за системою ISTH значна шлунково-кишкова кровотеча спостерігалася у 1 (0,1%) пацієнта, який приймав апіксабан у дозі 5 мг двічі на добу, не спостерігалась у жодного з пацієнтів, які приймали апіксабан у дозі 2,5 мг двічі на добу, та була відмічена у 1 (0,1%) пацієнта, який приймав плацебо.

Діти.

Європейське агентство з оцінки лікарських препаратів відтермінувало обов’язкове надання результатів досліджень застосування препарату Еліквіс за участю пацієнтів, що належать до однієї або більше підгруп пацієнтів дитячого віку, з венозною або артеріальною тромбоемболією (інформацію про застосування дітям див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Абсолютна біодоступність апіксабану при застосуванні доз до 10 мг включно становить приблизно 50%. Апіксабан швидко всмоктується, максимальна концентрація (C_max) препарату досягається через 3 – 4 години після прийому таблетки. Прийом із їжею не впливає на AUC або C_max апіксабану при застосуванні дози 10 мг. Апіксабан можна приймати з їжею чи без їжі.

При пероральному прийомі у дозах, що не перевищують 10 мг, фармакокінетика апіксабану демонструє лінійний характер з дозопропорційним зростанням експозиції. У дозах ³ 25 мг для апіксабану характерно поглинання, обмежене розчинністю, та знижена біодоступність. Показникам експозиції апіксабану притаманна низька або помірна варіабельність, що відображається внутрішньою варіабельністю в одного учасника в межах ~20% коефіцієнта варіативності (КВ) та варіабельністю між багатьма учасниками в межах ~30% КВ.

Після перорального застосування 10 мг апіксабану у вигляді 2 подрібнених таблеток по 5 мг, суспендованих у 30 мл води, експозиція була порівнянна з експозицією після перорального застосування 2 цільних таблеток по 5 мг. Після перорального застосування 10 мг апіксабану у вигляді 2 подрібнених таблеток по 5 мг з 30 г яблучного пюре показники C_max і AUC були нижчими на 20 % і 16 % відповідно порівняно із застосуванням 2 цільних таблеток по 5 мг.

Зниження експозиції не вважається клінічно значущим.

Після застосування подрібненої таблетки апіксабану по 5 мг, суспендованої в 60 мл 5 % водного розчину декстрози і введеної через назогастральний зонд, експозиція була подібна до експозиції, що спостерігалася в інших клінічних дослідженнях за участю здорових добровольців, яким перорально застосовували одну таблетку апіксабану по 5 мг.

Ураховуючи прогнозований фармакокінетичний профіль апіксабану, що має пропорційну залежність від дози, результати проведених досліджень біодоступності застосовні до нижчих доз апіксабану.

Розподіл.

Зв’язування з білками плазми у людей становить приблизно 87%. Об’єм розподілу (Vs) становить приблизно 21 літр.

Біотрансформація та виведення.

Апіксабан виводиться з організму кількома шляхами. Приблизно 25% введеної в організм людини дози апіксабану виводилось у вигляді метаболітів, при чому більша частина метаболітів виводилася з калом. Нирковий кліренс апіксабану забезпечує приблизно 27% від загального кліренсу. У клінічних та доклінічних дослідженнях спостерігали додаткову роль біліарного та прямого кишкового шляхів виведення препарату.

Загальний кліренс апіксабану становить приблизно 3,3 л/год, а період напіввиведення приблизно дорівнює 12 годинам.

Основними механізмами біотрансформації є О-деметилювання та гідроксилювання 3-оксопіперидинілового ядра. Метаболізм апіксабану відбувається переважно за рахунок CYP3A4/5. Незначну роль у метаболізації препарату відіграють CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 та 2J2. У плазмі крові людини незмінений апіксабан є основною циркулюючою сполукою, пов’язаною з цим лікарським препаратом. Циркулюючих активних метаболітів препарату у плазмі крові немає. Апіксабан є субстратом транспортних білків, P-gp та білка резистентності раку молочної залози.

Порушення функції нирок.

Порушення функції нирок не впливало на пікову концентрацію апіксабану. За результатами оцінки кліренсу креатиніну було виявлено, що зростання експозиції апіксабану корелює зі зниженням функцій нирок. У осіб з легкою (кліренс креатиніну 51 – 80 мл/хв), помірною (кліренс креатиніну 30 – 50 мл/хв) та тяжкою (кліренс креатиніну 15 – 29 мл/хв) нирковою недостатністю концентрація апіксабану у плазмі порівняно з особами із нормальним кліренсом креатиніну зростала на 16%, 29% та 44% відповідно. Порушення функції нирок не мало вираженого впливу на взаємозв’язок між концентрацією апіксабану в плазмі крові та вираженістю пригнічення фактора Ха.

При застосуванні разової дози апіксабану (5 мг) одразу після гемодіалізу у пацієнтів з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності концентрація апіксабану зростала на 36% порівняно з особами із нормальним кліренсом креатиніну.

Порушення функції печінки.

У дослідженні, де 8 учасників з легким порушенням функції печінки (клас А за шкалою Чайлда – П’ю з індексом 5 (n = 6) та 6 (n = 2)) та 8 учасників з помірною печінковою недостатністю (клас В за шкалою Чайлда – П’ю з індексом 7 (n = 6) та 8 ( n= 2)) порівнювали з 16 здоровими добровольцями з контрольної групи, фармакокінетика та фармакодинаміка разової дози апіксабану (5 мг) не змінювалась при наявності порушення функції печінки. Зміни активності пригнічення фактора Ха та зміни міжнародного нормалізованого співвідношення були порівнянними у здорових добровольців та пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) спостерігали більш високу концентрацію препарату у плазмі порівняно з молодшими пацієнтами; середні значення AUC у пацієнтів літнього віку були вищими приблизно на 32%.

Стать.

Рівень експозиції апіксабану у жінок був приблизно на 18% більше, ніж у чоловіків.

Етнічне походження та расова приналежність.

Результати досліджень I фази свідчать про відсутність помітної різниці між показниками фармакокінетики апіксабану у представників європеоїдної, монголоїдної і негроїдної рас. Результати популяційного аналізу фармакокінетики, проведеного за участю пацієнтів, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із результатами досліджень I фази.

Маса тіла.

Якщо порівнювати експозицію апіксабану у осіб з різною масою тіла, то при масі тіла понад 120 кг експозиція знижувалась приблизно на 30% порівняно з такою при нормальній масі (65 – 85 кг), а для маси тіла нижче 50 кг було характерне зростання експозиції приблизно на 30%.

Фармакодинамічний/фармакокінетичний взаємозв’язок.

Фармакокінетичне/фармакодинамічне (ФК/ФД) співвідношення між концентрацією апіксабану у плазмі та деякими ФД кінцевими точками (активність щодо пригнічення фактора Ха, МНС, ПЧ, аЧТЧ) оцінювали після введення різних доз апіксабану в широкому діапазоні від 0,5 до 50 мг. Найкращим чином взаємозалежність між концентрацією апіксабану в плазмі крові та активністю пригнічення фактора Ха описує лінійна модель. Співвідношення фармакокінетичних/фармакодинамічних параметрів, виявлені у пацієнтів, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із показниками у здорових добровольців.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика інсультів та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які мають один або кілька факторів ризику, таких як наявність у анамнезі інсульту чи транзиторної ішемічної атаки, вік від 75 років, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, симптоматична серцева недостатність (щонайменше клас II за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації).

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих (інформація стосовно пацієнтів, які страждають на ТЕЛА та мають нестабільну гемодинаміку, наведена у розділі «Особливості застосування»).

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якого допоміжного компонента.

Клінічно значуща активна кровотеча.

Захворювання печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі.

Патологія або стан, що супроводжується значним ризиком сильної кровотечі (наприклад, наявна або нещодавно перенесена виразкова хвороба шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних новоутворень з високим ризиком кровотечі, свіжі травми головного або спинного мозку, нещодавно перенесені операції на головному, спинному мозку або офтальмологічні втручання, нещодавні внутрішньочерепні кровотечі, діагностоване або підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин, виражені внутрішньохребтові або внутрішньочерепні судинні аномалії).

Одночасне застосування будь-яких інших антикоагулянтів, наприклад нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (еноксапарин, дальтепарин тощо), похідних гепарину (фондапаринукс тощо), пероральних антикоагулянтів (варфарин, ривароксабан, дабігатран тощо), за винятком специфічних випадків зміни антикоагулянтної терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»): або введення нефракціонованого гепарину у дозах, необхідних для забезпечення прохідності центрального венозного або артеріального катетера, або введення нефракціонованого гепарину під час катетерної абляції для лікування фібриляції передсердь (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори CYP3A4 та Р-gp.

Одночасне застосування апіксабану та кетоконазолу (400 мг 1 раз на день), який є потужним інгібітором CYP3A4 та P-gp, призводило до 2-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшення середньої C_max апіксабану.

Еліквіс не рекомендовано призначати пацієнтам, які отримують системне лікування потужними інгібіторами CYP3A4 та P-gp такими як азольні антимікотики (наприклад кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол) або інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір) (див. розділ «Особливості застосування»).

Очікується, що активні речовини, які не розглядаються як потужні інгібітори CYP3A4 та/або P-gp (наприклад аміодарон, кларитроміцин, дилтіазем, флуконазол, напроксен, квінідин, верапаміл), будуть менш інтенсивно підвищувати концентрацію апіксабану у плазмі. Немає потреби у корекції дози апіксабану при його одночасному застосуванні з речовинами, які не є сильними інгібіторами CYP3A4 та/або Р-gp. Наприклад, дилтіазем (у дозуванні 360 мг 1 раз на день), який вважається помірним інгібітором CYP3A4 та слабким інгібітором P-gp, призводив до 1,4-кратного збільшення середньої AUC та 1,3-кратного збільшення середньої C_max апіксабану. Напроксен (разова доза 500 мг) є інгібітором P-gp, але не впливає на CYP3A4. Цей препарат призводив до 1,5-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшення середньої C_max апіксабану. Кларитроміцин (500 мг, двічі на день), інгібітор Р-gp та сильний інгібітор CYP3A4 призводив до 1,6-разового та 1,3-разового збільшення середнього рівня AUC та C_max апіксабану відповідно.

Індуктори CYP3A4 та Р-gp.

Одночасне застосування апіксабану та рифампіцину (потужний індуктор CYP3A4 та P-gp) призводило до зниження середніх AUC та C_max апіксабану приблизно на 54% та 42% відповідно. Одночасне застосування апіксабану та інших потужних препаратів-індукторів CYP3A4 та Р-gp (наприклад фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу або препаратів звіробою) також може призвести до зниження концентрації апіксабану у плазмі крові. Корекція дози апіксабану не потрібна у разі його одночасного застосування з подібними препаратами.

Однак для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) та для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА пацієнтам, які одночасно застосовують лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, апіксабан слід застосовувати з обережністю.

Апіксабан не рекомендований для лікування ТГВ і ТЕЛА у пацієнтів, яким одночасно застосовують системне лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, оскільки його ефективність може бути порушена (див. розділ «Особливості застосування»).

Антикоагулянти, інгібітори агрегації тромбоцитів, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або інгібітори зворотного захоплення серотоніну/норадреналіну і (ІЗЗCН) та нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).

У зв’язку зі зростанням ризику кровотечі застосування пацієнтам будь-яких інших антикоагулянтів протипоказане, за винятком конкретних обставин зміни антикоагулянтної терапії, коли нефракціонований гепарин вводиться в дозах, необхідних для забезпечення прохідності центрального венозного або артеріального катетера, або нефракціонований гепарин вводиться під час катетерної абляції для лікування фібриляції передсердь (див. розділ «Протипоказання»).

Після комбінованого введення еноксапарину (разова доза 40 мг) та апіксабану (разова доза 5 мг) спостерігався кумулятивний ефект щодо активності анти-Ха фактора.

При одночасному застосуванні апіксабану та ацетилсаліцилової кислоти (325 мг 1 раз на день) виражені фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії були відсутні.

Одночасне застосування апіксабану з клопідогрелем (75 мг 1 раз на день) або з комбінацією 75 мг клопідогрелю та 162 мг ацетилсаліцилової кислоти 1 раз на день, або із прасугрелем (початкова доза – 60 мг, наступне дозування – 10 мг 1 раз на добу) у дослідженнях І фази не виявило значущого збільшення модельного часу кровотечі або додаткового інгібування агрегації тромбоцитів порівняно із застосуванням антитромбоцитарних препаратів без апіксабану. Підвищення показників згортання крові (ПЧ, МНС та аЧТЧ) узгоджувалось з ефектами апіксабану у монотерапії.

Напроксен (500 мг), який є інгібітором P-gp, призводив до 1,5-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшення середньої C_max апіксабану. Апіксабан спричиняв відповідне підвищення показників згортання крові. Одночасне застосування напроксену та апіксабану не змінювало ефект напроксену щодо агрегації тромбоцитів, обумовленої впливом арахідонової кислоти, та не призводило до клінічно значущого збільшення часу кровотечі. Незважаючи на це, у окремих осіб може розвиватись більш виражена фармакодинамічна відповідь на одночасне введення антитромбоцитарних препаратів та апіксабану. Еліквіс слід з обережністю застосовувати у поєднанні з СІЗЗС/ІЗЗНС, НПЗП, ацетилсаліциловою кислотою та/або інгібіторами P2Y12, оскільки ці лікарські препарати зазвичай збільшують ризик виникнення кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Наявний обмежений досвід одночасного застосування з іншими інгібіторами агрегації тромбоцитів (такими як антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, дипіридамол, декстран або сульфінпіразон) або тромболітичними засобами. Оскільки такі засоби підвищують ризик кровотеч, одночасне їхнє застосування із препаратом Еліквіс не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші супутні препарати.

При одночасному застосуванні апіксабану та атенололу або фамотидину клінічно виражені фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії не спостерігалися. Одночасне застосування 10 мг апіксабану та 100 мг атенололу не мало клінічно важливого впливу на фармакокінетику апіксабану. Після подальшого прийому двох лікарських препаратів одночасно середні значення AUC та C_max апіксабану були нижчими на 15% та 18% відповідно порівняно із застосуванням як монотерапії. Одночасне застосування 10 мг апіксабану та 40 мг фамотидину не впливало на значення AUC або C_max апіксабану.

Вплив апіксабану на інші лікарські препарати.

Дослідження апіксабану in vitro показали відсутність пригнічувального впливу цього препарату на активність CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4 (ІК50 > 45 мкмоль/л) та наявність слабкого інгібіторного впливу на активність CYP2C19 (ІК50 > 20 мкмоль/л) у концентраціях, значно більших за пікові концентрації препарату у плазмі крові пацієнтів. Апіксабан у концентраціях до 20 мкмоль/л не індукує активність CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4/5. Тому вважається, що апіксабан не змінюватиме показники метаболічного кліренсу супутніх препаратів, метаболізм яких відбувається за участю цих ферментів. Апіксабан не пригнічує значною мірою активність P-gp.

Як описано нижче, у дослідженнях за участю здорових добровольців апіксабан не призводив до значних змін фармакокінетики дигоксину, напроксену або атенололу.

Дигоксин. Одночасне застосування апіксабану (20 мг 1 раз на добу) та дигоксину, який є субстратом P-gp (0,25 мг 1 раз на добу), не змінювало AUC або C_max дигоксину. Таким чином, апіксабан не пригнічує транспорт субстратів, обумовлений P-gp.

Напроксен. Одночасне застосування разових доз апіксабану (10 мг) та типового НПЗП напроксену (500 мг) не впливало на AUC або C_max напроксену.

Атенолол. Одночасне застосування разових доз апіксабану (10 мг) та типового бета-блокатора атенололу (100 мг) не впливало на фармакокінетику атенололу.

Активоване вугілля.

Застосування активованого вугілля знижує рівні експозиції апіксабану (див. розділ «Передозування»).

Особливості застосування.

Ризик кровотечі.

Як і у разі прийому інших антикоагулянтів, пацієнти, які приймають Еліквіс, потребують ретельного нагляду з метою виявлення ознак кровотечі. Препарат необхідно застосовувати з обережністю при станах, які супроводжуються підвищеним ризиком кровотечі. У разі виникнення тяжкої кровотечі застосування препарату Еліквіс слід припинити (див. розділ «Побічні реакції» та «Передозування»).

Хоча лікування апіксабаном не потребує регулярного контролю рівнів експозиції, у виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень експозиції апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення (наприклад при передозуванні та невідкладному оперативному втручанні), може бути використаний метод кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха Rotachrom^® (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Існує лікарський засіб для нейтралізації активності інгібітора фактора Ха.

Пам’ятку пацієнта при застосуванні препарату Еліквіс можна знайти за посиланням www.pfizer.ua/node/2196.

Взаємодії з іншими лікарськими препаратами, що впливають на згортання крові.

У зв’язку зі зростанням ризику кровотечі паралельне лікування пацієнтів будь-якими іншими антикоагулянтами протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування Еліквісу одночасно з антитромбоцитарними препаратами підвищує ризик кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід проявляти обережність, якщо пацієнти паралельно отримують лікування СІЗЗС або ІЗЗСН, або НПЗП, включаючи ацетилсаліцилову кислоту.

Після оперативного втручання не рекомендовано одночасно з апіксабаном призначати інші інгібітори агрегації тромбоцитів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Для пацієнтів з фібриляцією передсердь та станами, які потребують проведення моно- або подвійної антитромбоцитарної терапії, до початку комбінування такої терапії з апіксабаном слід ретельно зважити потенційну користь та ризики.

Під час клінічного дослідження за участю пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти підвищувало ризик виникнення сильної кровотечі, пов’язаної з лікуванням апіксабаном, – з 1,8% на рік до 3,4% на рік, а ризик, пов’язаний з варфарином, з 2,7% на рік до 4,6% на рік. У цьому клінічному дослідженні паралельне застосування подвійної антитромбоцитарної терапії було обмеженим (2,1%) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У клінічне дослідження були залучені пацієнти із фібриляцією передсердь із ГКС та/або такі, що підлягають ЧКВ із плановим періодом лікування інгібітором P2Y12, із або без АСК, та пероральним антикоагулянтом (апіксабан або антагоністом вітаміну К (АВК)) протягом 6 місяців. Одночасний прийом АСК у суб’єктів, які отримували апіксабан, підвищував ризик масивної або немасивної клінічно значущої кровотечі за критеріями Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH) на 16,4–33,1% на рік (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів групи високого ризику, після перенесеного гострого коронарного синдрому без фібриляції передсердь, які мали одночасно кілька супутніх захворювань кардіологічного та некардіологічного характеру, та отримували ацетилсаліцилову кислоту або комбінацію ацетилсаліцилової кислоти та клопідогрелю, застосування апіксабану супроводжувалось значним зростанням ризику сильних кровотеч за класифікацією ISTH – 5,13% на рік порівняно з групою плацебо, для якої цей ризик становив 2,04% на рік.

Застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту.

Досвід застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту у пацієнтів, що приймали апіксабан, надзвичайно обмежений (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти зі штучним клапаном серця.

Безпека та ефективність препарату Еліквіс не досліджувались у пацієнтів, які мають штучний клапан серця з або без артеріальної фібриляції. Тому застосування апіксабану не рекомендується у цьому випадку.

Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом

Пероральні антикоагулянти прямої дії, включаючи апіксабан, не рекомендуються пацієнтам з тромбозом в анамнезі, у яких діагностовано антифосфоліпідний синдром. Зокрема, у пацієнтів, позитивних за трьома факторами (вовчаковий антикоагулянт, антитіла проти кардіоліпіну та бета-2-глікопротеїну I), лікування пероральними антикоагулянтами прямої дії може бути пов’язане зі збільшенням частоти повторних тромботичних подій у порівнянні з терапією антагоністами вітаміну К.

Хірургічні втручання та інвазивні процедури.

Лікування препаратом Еліквіс слід припинити щонайменше за 48 годин до проведення планової операції або інвазивних процедур з помірним чи високим ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань для яких розвиток клінічно значущих кровотеч не може бути виключений та процедур, для яких ризик розвитку кровотечі є неприйнятним.

Лікування препаратом Еліквіс слід припинити щонайменше за 24 години до проведення планової операції або інвазивних процедур з незначним ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань, під час проведення яких будь-які можливі кровотечі очікуються незначними за обсягом, некритичними для цієї ділянки або легко контрольованими.

Якщо операцію чи інвазивну процедуру неможливо відкласти, необхідно вжити відповідних застережних заходів, враховуючи підвищений ризик кровотечі. Слід зважити ризик виникнення кровотечі та ступінь невідкладності втручання.

Слід відновити лікування препаратом Еліквіс якомога швидше після хірургічного втручання або інвазивної процедури, за умови, що це дозволяє клінічна ситуація та були вжиті належні заходи для забезпечення гемостазу (для кардіоверсії див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтам, які проходять катетерну абляцію для лікування фібриляції передсердь, немає потреби переривати лікування препаратом Еліквіс (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тимчасове припинення лікування препаратом.

Припинення лікування антикоагулянтами (у тому числі апіксабаном) у зв’язку з активною кровотечею, проведенням планової операції або інвазивних процедур підвищує ризик розвитку тромбозу у пацієнтів. Слід уникати перерви у лікуванні, а у випадках, коли лікування Еліквісом необхідно тимчасово припинити (з будь-яких причин), слід якомога швидше відновити прийом препарату.

Пацієнти, які страждають на ТЕЛА, та мають нестабільну гемодинаміку, або пацієнти, які потребують тромболізу чи легеневої емболектомії.

Еліквіс не рекомендується застосувати як альтернативу нефракціонованому гепарину пацієнтам, які страждають на тромбоемболію легеневої артерії та мають нестабільну гемодинаміку або можуть проходити тромболіз чи легеневу емболектомію, оскільки безпека та ефективність апіксабану у зазначених клінічних ситуаціях не встановлені.

Пацієнти з активним раком.

Ефективність та безпека апіксабану у лікуванні ТГВ, лікуванні ТЕЛА та профілактиці рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл) для пацієнтів з активним раком не встановлені.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Деякі клінічні дані свідчать про те, що концентрація апіксабану у плазмі крові підвищена у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 15 – 29 мл/хв), що може підвищувати ризик кровотеч. Для профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ) під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба (ВТЕл), для лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл) апіксабан слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 15 – 29 мл/хв) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП), у яких наявні тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну 15 – 29 мл/хв) або рівень сироваткового креатиніну ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у поєднанні з такими факторами, як вік понад 80 років або маса тіла менше 60 кг, потрібно застосовувати нижчу дозу апіксабану – 2,5 мг двічі на добу (див. розділ «Спосіб застосування»).

Клінічний досвід застосування апіксабану пацієнтам з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв або пацієнтам, які знаходяться на діалізі, відсутній, тому апіксабан не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку.

З віком може підвищуватися ризик виникнення кровотеч (див. розділ «Фармакокінетика»).

Також препарат Еліквіс у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою для лікування пацієнтів літнього віку слід застосовувати з обережністю через підвищення ризику виникнення кровотечі.

Маса тіла.

Знижена маса тіла (< 60 кг) може підвищити ризик виникнення кровотеч (див. розділ «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність

Еліквіс протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).

Препарат не рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Фармакокінетика»).

Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів з легкою або помірною печінковою недостатністю (клас А або В за Чайлдом – П’ю) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів печінки (аланінамінотрансфераза/ аспартатамінотрансфераза (АЛТ/АСТ) перевищують верхню межу норми у більше ніж 2 рази) або загальним білірубіном, вищим за верхню межу норми в 1,5 або більше разів, не допускали до участі у клінічних дослідженнях. Тому Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування цієї популяції пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»). До початку лікування апіксабаном необхідно провести дослідження функцій печінки.

Взаємодії з інгібіторами як цитохрому P450 3A4 (CYP3A4), так і Р-глікопротеїну (P-gp).

Еліквіс не рекомендовано призначати пацієнтам, які отримують системне лікування потужними інгібіторами одночасно CYP3A4 та P-gp, такими як азольні антимікотики (наприклад кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол) або інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір). Ці лікарські засоби можуть збільшити експозицію апіксабану вдвічі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») або навіть більше за наявності додаткових факторів, здатних підвищувати експозицію апіксабану (таких як тяжке порушення функцій нирок).

Взаємодії з препаратами, які одночасно є індукторами CYP3A4 та P-gp.

Одночасне застосування препарату Еліквіс та потужних препаратів-індукторів CYP3A4 та P-gp (наприклад рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал або препаратів звіробою) може призвести до зниження експозиції апіксабану приблизно на 50%. У клінічному дослідженні за участю пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування апіксабану та потужних індукторів одночасно CYP3A4 та P-gp знижувало ефективність антикоагулянту та підвищувало ризик кровотечі порівняно із застосуванням апіксабану як монотерапії.

Для пацієнтів, які одночасно отримують лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, застосовуються нижчезазначені рекомендації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

- апіксабан слід застосовувати з обережністю для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з НФП та для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА;

- не слід застосовувати апіксабан для лікування ТГВ та ТЕЛА, оскільки його ефективність може бути порушена.

Лабораторні показники.

Результати аналізів згортання крові (наприклад протромбіновий час (ПЧ), міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) та активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ)) змінюються відповідно до очікувань у зв’язку з механізмом дії апіксабану. Зміни, виявлені у результатах цих аналізів при застосуванні терапевтичних доз, є незначними та надзвичайно варіативними (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Інформація про допомiжнi речовини.

Еліквіс містить лактозу. Цей лікарський препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, повною недостатністю лактази або синдромом порушення всмоктування глюкози та галактози.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Даних про застосування апіксабану вагітним жінкам немає. Дослідження на тваринах не виявили безпосереднього або опосередкованого шкідливого впливу на репродуктивну функцію. Апіксабан не рекомендовано призначати під час вагітності.

Період годування груддю. Наразі невідомо, чи виділяється апіксабан або його метаболіти з грудним молоком людини. Інформація, отримана під час досліджень на тваринах, свідчить про виділення апіксабану у молоко. Неможливо виключити ризик для новонароджених та немовлят, яких годують груддю.

Слід прийняти рішення щодо припинення годування груддю або припинення/відмови від лікування апіксабаном.

Вплив на репродуктивну функцію. Дослідження на тваринах, яким безпосередньо вводили апіксабан, не виявили впливу цього препарату на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Еліквіс не впливає або майже не впливає на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Спосіб застосування.

Препарат застосовують перорально. Еліквіс слід приймати, запиваючи водою, з їжею чи без їжі.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути цілі таблетки, таблетки препарату Еліквіс можна подрібнити і суспендувати у воді, 5%-му водному розчині декстрози або у яблучному соку, а також можна змішати з яблучним пюре; після цього одразу застосувати препарат перорально (див. розділ «Фармакокінетика»). Також таблетки препарату Еліквіс можна подрібнити і суспендувати у 60 мл води або 5%-му водному розчині декстрози і одразу ввести через назогастральний зонд (див. розділ «Фармакокінетика»).

Препарат Еліквіс у формі таблеток після подрібнення є стабільним у воді, 5%-му водному розчині декстрози, яблучному соку або яблучному пюре до 4 годин.

Дозування.

Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь.

Рекомендована доза препарату Еліквіс становить 5 мг перорально двічі на день.

Зниження дози.

Для пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь та щонайменше двома з таких характеристик як: вік ≥ 80 років, маса тіла ≤ 60 кг або рівень креатиніну сироватки ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендована доза препарату Еліквіс становить 2,5 мг перорально двічі на день (необхідно застосовувати препарат у дозуванні 2,5 мг).

Лікування слід проводити протягом тривалого часу.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА.

Рекомендована доза препарату Еліквіс для лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) становить 10 мг перорально двічі на день протягом перших 7 днів. Потім препарат застосовують у дозуванні 5 мг перорально двічі на день. Згідно з діючими медичними настановами, коротка тривалість лікування (щонайменше 3 місяці) повинна враховувати фактори ризику, що минають (наприклад нещодавнє хірургічне втручання, травма, іммобілізація).

Рекомендована доза препарату Еліквіс для профілактики рецидиву ТГВ та ТЕЛА становить 2,5 мг перорально двічі на добу. Якщо пацієнту показана профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА, дозу 2,5 мг двічі на добу слід починати приймати після завершення 6-місячного курсу лікування препаратом Еліквіс у дозі 5 мг двічі на добу або курсу лікування іншим антикоагулянтом, як зазначено у таблиці 7 (також див. «Фармакодинаміка»).

Таблиця 7

Тривалість загального курсу лікування визначають індивідуально після ретельної оцінки переваг від лікування та ризику кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Пропуск прийому дози.

Якщо прийом препарату було пропущено, пацієнтові слід негайно прийняти Еліквіс та продовжувати лікування у звичайному режимі двічі на день.

Заміна препаратів.

Переведення з парентерального введення антикоагулянтів на лікування апіксабаном (і навпаки) можна проводити в момент прийому наступної запланованої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ці лікарські засоби не слід застосовувати одночасно.

Переведення з лікування антагоністами вітаміну К на лікування препаратом Еліквіс.

При переведенні пацієнтів зі схеми лікування антагоністом вітаміну К на лікування препаратом Еліквісом слід припинити застосування варфарину або іншого антагоніста вітаміну К та розпочати лікування препаратом Еліквіс, коли міжнародне нормалізоване співвідношення становитиме < 2,0.

Переведення з лікування препаратом Еліквіс на лікування антагоністами вітаміну К.

Переводячи пацієнтів з лікування препаратом Еліквіс на лікування антагоністом вітаміну К, слід продовжувати прийом Еліквісу щонайменше протягом 2 днів після призначення антагоніста вітаміну К. Після двох днів одночасного прийому апіксабану та антагоніста вітаміну К перед прийомом наступної дози Еліквісу визначають міжнародне нормалізоване співвідношення. Комбіноване лікування Еліквісом та антагоністом вітаміну К продовжують, доки міжнародне нормалізоване співвідношення не досягне рівнів ≥ 2,0.

Порушення функції нирок.

Щодо пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок існують такі рекомендації:

- для лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ або ТЕЛА (ВТЕл) корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»);

• для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) та рівнем сироваткового креатиніну ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у комплексі з такими факторами, як вік понад 80 років або маса тіла менше 60 кг слід застосовувати нижчу дозу апіксабану, як описано вище. У разі відсутності інших критеріїв для зниження дози (вік, маса тіла) корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15 – 29 мл/хв) існують такі рекомендації (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»):

• для лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ або ТЕЛА (ВТЕл) апіксабан слід застосовувати з обережністю;
• для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) слід застосовувати нижчу дозу апіксабану – по 2,5 мг двічі на добу.

Клінічний досвід застосування апіксабану пацієнтам з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв або пацієнтам, які знаходяться на діалізі, відсутній, тому апіксабан не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки.

Еліквіс протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).

Препарат не рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки (клас А або В за класифікацією Чайлда – П’ю); такі пацієнти не потребують корекції дози препарату (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів печінки (АЛТ/АСТ перевищують верхню межу норми (ВМН) більш ніж у 2 рази) або загального білірубіну (перевищення ВМП в 1,5 і більше разів) не допускали до участі у клінічних дослідженнях. Тому Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування цієї групи пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Перед початком лікування апіксабаном необхідно провести дослідження функції печінки.

Маса тіла.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії ТЕЛА, а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих: немає потреби в корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Неклапанна фібриляція передсердь: корекція дози не потрібна, за винятком випадків, зазначених вище (див. «Зниження дози» у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Стать.

Немає потреби в корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих: немає потреби в корекції дози (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Неклапанна фібриляція передсердь: корекція дози не потрібна, за винятком випадків, зазначених вище (див. «Зниження дози» у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти, які проходять процедуру катетерної абляції.

Пацієнти можуть продовжувати отримувати апіксабан під час катетерної абляції (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Кардіоверсія (неклапанна фібриляція передсердь).

Лікування апіксабаном можна починати або продовжувати у пацієнтів з НФП, які можуть потребувати кардіоверсії.

У пацієнтів, які раніше не отримували антикоагулянти, слід виключити наявність тромбу лівого передсердя за допомогою методів візуалізації (наприклад, трансезофагеальна ехокардіографія (TEE) або комп’ютерна томографія (КТ)) перед кардіоверсією відповідно до встановлених медичних рекомендацій.

Пацієнтів, які починають лікування апіксабаном, слід призначати 5 мг препарату двічі на добу протягом щонайменше 2,5 дня (5 разових доз) перед кардіоверсією, щоб забезпечити адекватну антикоагуляцію (див. розділ «Фармакодинаміка»). Якщо пацієнт відповідає критеріям зменшення дози (див. вище підрозділи «Зниження дози» і «Порушення функції нирок»), дозу потрібно знизити до 2,5 мг апіксабану двічі на добу протягом щонайменше 2,5 дня (5 разових доз).

Якщо необхідна кардіоверсія, перед прийомом 5 доз апіксабану слід призначити навантажувальну дозу 10 мг, потім приймати 5 мг двічі на добу. Режим дозування потрібно зменшити до навантажувальної дози 5 мг, а потім 2,5 мг двічі на добу, якщо пацієнт відповідає критеріям зменшення дози (див. вище підрозділи «Зниження дози» і «Порушення функції нирок»). Навантажувальну дозу слід приймати щонайменше за 2 години до кардіоверсії (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Для всіх пацієнтів, які проходять процедуру кардіоверсії, слід мати підтвердження того, що пацієнт отримував апіксабан згідно з призначенням. Рішення про початок і тривалість лікування необхідно приймати згідно зі встановленими рекомендаціями щодо застосування антикоагулянтів пацієнтам, які проходять процедуру кардіоверсії.

Пацієнти із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) або гострим коронарним синдромом (ГКС) та/або черезшкірним коронарним втручанням (ЧКВ)

Існує обмежений досвід застосування апіксабану у рекомендованій дозі пацієнтам із НФП, у комбінації із антитромбоцитарними засобами – пацієнтам із ГКС та/або тим, хто підлягає ЧКВ після досягнення гемостазу (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Діти.

Ефективність та безпека застосування препарату Еліквіс дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Передозування.

Передозування апіксабану може призвести до зростання ризику виникнення кровотечі. У разі виникнення геморагічних ускладнень необхідно припинити лікування та провести обстеження джерела кровотечі. Слід розглянути ініціювання відповідного лікування, наприклад проведення хірургічного гемостазу, переливання свіжої замороженої плазми або застосування нейтралізуючого засобу для інгібітора фактора Ха.

У ході контрольованих клінічних дослідженнях пероральне застосування апіксабану здоровим добровольцям в дозах до 50 мг на добу щоденно протягом 3–7 днів (25 мг двічі на день протягом 7 днів або 50 мг один раз на день протягом 3 днів) не призводило до виникнення клінічно важливих небажаних явищ.

У здорових осіб застосування активованого вугілля через 2 та 6 годин після прийому 20 мг апіксабану призводило до зниження середньої AUC апіксабану на 50% та 27% відповідно і не впливало на C_max препарату. Застосування активованого вугілля через 2 або 6 годин після прийому апіксабану призводило до зниження періоду напіввиведення апіксабану, який при монотерапії становив 13,4 години, до 5,3 та 4,9 години, відповідно. Таким чином, застосування активованого вугілля може бути корисним для лікування передозування апіксабану або випадкового прийому цього препарату.

Для нейтралізації у разі необхідності антикоагуляції через кровотечу, що становить небезпеку для життя, або неконтрольовану кровотечу існує нейтралізуючий лікарський засіб інгібітора фактора Ха (див. розділ «Особливості застосування»). Можна також розглянути введення концентратів факторів протромбінового комплексу або рекомбінантного фактора VIIа. Оборотність фармакодинамічних ефектів препарату Еліквіс, підтверджена змінами в аналізі утворення тромбіну, була очевидна наприкінці інфузії та досягала вихідних значень у здорових добровольців протягом 4 годин після початку 30-хвилинної інфузії концентрату 4 факторів протромбінового комплексу. Однак клінічний досвід застосування концентрату 4 факторів протромбінового комплексу для усунення кровотечі у осіб, які отримували препарат Еліквіс, відсутній. Досвід застосування рекомбінантного фактора VIIa для лікування осіб, що отримують апіксабан, наразі відсутній. Слід розглянути можливість повторного введення рекомбінантного фактора VIIa та підбору дози залежно від нормалізації кровотечі.

У разі значної кровотечі необхідно розглянути можливість консультації лікаря-гематолога.

При однократному застосуванні 5 мг апіксабану перорально, гемодіаліз знижував AUC апіксабану на 14% у осіб з термінальною стадією ниркової недостатності. Тому малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним засобом для лікування передозування апіксабану.

Побічні реакції.

Безпеку апіксабану досліджували у ході 4 клінічних випробувань фази III за участю понад 15 000 пацієнтів: понад 11 000 пацієнтів у дослідженнях НФП та понад 4 000 пацієнтів у дослідженнях лікування ВТЕ (ВТЕл); середня загальна тривалість застосування становила 1,7 року і 221 день відповідно (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Частими небажаними реакціями були кровотеча, контузія, носова кровотеча та гематома (профіль небажаних явищ та частота, класифіковані за показаннями, наведені у Таблиці 11).

У дослідженнях NVAF загальна частота небажаних реакцій, пов’язаних з кровотечами, у групі апіксабану становила 24,3% у дослідженні порівняння апіксабану з варфарином та 9,6% у дослідженні порівняння апіксабану з аспірином. У дослідженні порівняння апіксабану з варфарином частота значних шлунково-кишкових кровотеч за класифікацією ISTH (Міжнародне товариство з проблем тромбозу та гемостазу) (у тому числі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, нижніх відділів шлунково-кишкового тракту, а також прямої кишки) у пацієнтів, яким застосовували апіксабан, становила 0,76%/рік. Частота значних внутрішньоочних кровотеч за класифікацією ISTH у пацієнтів, яким застосовували апіксабан, становила 0,18 % на рік.

У дослідженнях ВТЕл загальна частота побічних реакцій, пов’язаних з кровотечами, у групі апіксабану становила 15,6% у дослідженні порівняння апіксабану з еноксапарином/варфарином та 13,3% у дослідженні порівняння апіксабану з плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У таблиці 8 наведено небажані реакції за класами систем органів та частотою: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1 000 до <1/100), рідко (від ≥1/10 000 до <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (неможливо встановити з наявної інформації) для НФП та ВТЕл відповідно.

Таблиця 8

* У дослідженні CV185057 (довгострокова профілактика ВТЕ) випадки генералізованого свербежу не спостерігалися.

^† Термін «Крововилив у мозок» об’єднує всі внутрішньочерепні або внутрішньоспінальні крововиливи (наприклад, геморагічний інсульт, путаменальні, церебелярні, інтравентикулярні або субдуральні крововиливи).

Застосування препарату Еліквіс може бути пов’язане зі збільшенням ризику прихованої або явної кровотечі з будь-яких тканин або органів, що може призвести до постгеморагічної анемії. Симптоми та їх тяжкість будуть змінюватись залежно від локалізації, ступеню та тривалості кровотечі (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Звітування про підозрювані побічні реакції.

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дозволяє здійснювати безперервний моніторинг співвідношення між користю та ризиками, пов’язаними із застосуванням лікарського засобу. Просимо медичних працівників звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Не потребує спеціальних умов зберігання.

Упаковка. Таблетки по 5 мг, по 10 таблеток у блістері. По 3, по 6 або по 10 блістерів у пачці з картону. Таблетки по 5 мг, по 14 таблеток у блістері. По 2 блістери у пачці з картону.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Брістол Майєрс Сквібб С.р.л / Bristol Myers Squibb S.r.l.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Лок.Фонтана дель Керасо - 03012 Анагні (ФР), Італія /

Loc. Fontana del Ceraso - 03012 Anagni (FR), Italy.

або٭

Виробник.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ /

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Німеччина /

Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.

٭ В інструкції, що буде вкладена в картонну упаковку, буде зазначений лише один виробник (той, що був задіяний для випуску серії).