СКЛАД
діюча речовина: aprepitant;
1 капсула містить 80 мг або 125 мг апрепітанту;
допоміжні речовини: сахароза, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, натрію лаурилсульфат.
Оболонка капсули – желатин, титану діоксид (Е 171).
Оболонка капсули по 125 мг містить також оксид заліза червоний (Е 172) та оксид заліза жовтий (Е 172).
ЛІКАРСЬКА ФОРМА
Капсули.
Основні фізико-хімічні властивості:
капсули по 80 мг: біла непрозора тверда желатинова капсула з «461» і «80 mg», надрукованими радіально чорним чорнилом;
капсули по 125 мг: непрозора тверда желатинова капсула з білим корпусом та рожевою кришечкою з «462» і «125 mg», надрукованими радіально чорним чорнилом.
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНА ГРУПА
Протиблювальні засоби та препарати, що усувають нудоту.
Код АТХ А04А D12.
ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
Фармакодинаміка.
Апрепітант є селективним антагоністом рецепторів нейрокініну 1 (NK1) з високим ступенем спорідненості з речовиною Р (Р-нейропептид із сімейства тахікінінів) людини. Додаткові скринінгові дослідження показали, що апрепітант був принаймні у 3000 разів селективніший відносно рецепторів NK1 відносно іншого ферменту, переносника, іонного каналу і локалізації рецепторів, включаючи допамінові і серотонінові рецептори, які є об’єктами для проведення терапії нудоти і блювання, спичинених хіміотерапією.
Антагоністи NK1-рецепторів унаслідок дії на центральну нервову систему гальмують блювальний рефлекс, спричинений цитотоксичними хіміотерапевтичними препаратами, такими як цисплатин. У доклінічних дослідженнях і дослідженнях позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) людини із застосуванням апрепітанту було показано, що він проникає в мозок і зв’язується з NK1-рецепторами мозку. Дія апрепітанту на центральну нервову систему досить тривала, він пригнічує гостру та уповільнену фазу блювального рефлексу, спричиненого цисплатином, і збільшує протиблювальну активність антагоніста 5НТ3-рецепторів ондансетрону і кортикостероїду дексаметазону.
Фармакокінетика.
Абсорбція. Середня абсолютна пероральна біодоступність апрепітанту становить 67 % для капсули 80 мг та 59 % – для капсули 125 мг. Середня максимальна плазмова концентрація (Сmax) апрепітанту досягається приблизно через 4 години (tmax). Пероральний прийом капсули зі стандартним сніданком, що становить приблизно 800 кКал, призводить до 40-відсоткового підвищення AUC апрепітанту. Це підвищення вважається таким, що не має клінічної значущості.
Фармакокінетика апрепітанту в межах діапазону клінічних доз має нелінійний характер. У здорових дорослих осіб молодого віку підвищення AUC0-∞ було на 26 % більшим, ніж пропорційне до дози, при застосуванні одноразових доз 80 мг та 125 мг після їжі.
Після перорального прийому одноразової дози Еменду 125 мг у день 1-й та 80 мг один раз на добу у день 2-й та 3-й показник AUC0-24год (середнє ± СВ) становить 19,6 ± 2,5 мкг х год/мл та 21,2 ± 6,3 мкг × год/мл у день 1-й та 3-й відповідно. Сmax становила 1,6 ± 0,36 мкг/мл та 1,4 ± 0,22 мкг/мл у день 1-й та 3-й, відповідно.
Розподіл. Апрепітант активно, в середньому на 97 %, зв’язується з білками плазми крові. Середня геометрична величина уявного об’єму розподілу при стаціонарному стані (Vdss) у людини становить майже 66 л.
Метаболізм. Апрепітант підлягає екстенсивному метаболізму. У здорових молодих добровольців апрепітант становить близько 19 % радіоактивності у плазмі крові протягом 72 годин після разового внутрішньовенного введення 100 мг [14С]-фозапрепітанту (попередника апрепітанту), що вказує на наявність метаболітів у плазмі. Дванадцять метаболітів апрепітанту ідентифіковані у плазмі крові людини. Метаболізм апрепітанту відбувається насамперед шляхом окислення в морфоліновому кільці і його бокових ланцюгах, а метаболіти, які виникали у результаті цього, володіли лише слабкою активністю. Дослідження in vitro з використанням мікросом печінки людини показали, що більшою часткою апрепітант метаболізується CYP3A4 при незначній потенційній участі CYP1A2 та CYP2С19.
Виведення. Апрепітант не виводиться незміненим із сечею. Метаболіти виводяться з сечею та з жовчю у калові маси. Після одноразового внутрішньовенного введення дози 100 мг [14С]-фозапрепітанту (попередника апрепітанту) здоровим добровольцям, 57 % радіоактивності виявлялося у сечі та 45 % – у калових масах.
Плазмовий кліренс апрепітанту має дозозалежний характер, знижуючись при підвищенні дози та становить приблизно від 60 до 72 мл/хв в межах доз терапевтичного діапазону. Кінцевий період напіввиведення знаходиться в діапазоні приблизно від 9 до 13 годин.
Фармакокінетика в окремих групах
Літній вік. Після перорального застосування апрепітанту в разовій дозі 125 мг у день 1 і по
80 мг 1 раз на добу з дня 2 по 5, показник AUC0-24г апрепітанту був на 21 % вищим в день 1 і на 36 % вищим в день 5 у пацієнтів літнього віку (≥65 років) порівняно з молодшими дорослими. Показник Cmax був на 10 % вищим в день 1 і на 24 % вищим в день 5 у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими дорослими. Такі відмінності не розглядаються як клінічно значущі. Немає необхідності в корекції дози Еменду для пацієнтів літнього віку.
Стать. Після перорального застосування препарату Еменд у разовій дозі 125 мг показник Cmax апрепітанту на 16 % вищий у жінок, ніж у чоловіків. Період напіввиведення апрепітанту на 25 % нижчий у жінок, ніж у чоловіків, а показник Tmax досягається приблизно за однаковий час. Такі відмінності не розглядаються як клінічно значущі. Немає необхідності в корекції дози Еменду залежно від статі.
Порушення функції печінки. Порушення функції печінки легкого ступеня важкості (клас А за шкалою Чайлда-П’ю) не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику апрепітанту; для таких пацієнтів коригувати дозу не потрібно. Із наявних даних не можна зробити висновків щодо впливу порушення функції печінки середнього ступеня тяжкості (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) на фармакокінетику апрепітанту. Немає клінічних або фармакокінетичних даних відносно пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С за шкалою Чайлда-П’ю).
Порушення функції нирок. Апрепітант у разовій дозі 240 мг призначали пацієнтам з тяжкою формою порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) і пацієнтам з термінальною стадією захворювання нирок, які потребували гемодіалізу.
У пацієнтів з тяжкою формою порушення функції нирок показник AUС0-¥ загального апрепітанту (не зв’язаного і зв’язаного з білками) зменшився на 21 %, а Сmax зменшився на 32 %, порівняно з показниками у здорових добровольців. У пацієнтів із термінальною стадією захворювання нирок, яким проводився гемодіаліз, AUС0-¥ загального апрепітанту зменшився на 42 %, а Сmax – на 32 %. Внаслідок невеликого зниження зв’язування апрепітанту з білками плазми у пацієнтів із захворюванням нирок, показник AUС фармакологічно активного незв’язаного апрепітанту не змінювався значною мірою у пацієнтів з порушеннями функції нирок порівняно зі здоровими добровольцями. Гемодіаліз, який проводився через 4 або 48 годин після прийому препарату, значною мірою не впливав на фармакокінетику апрепітанту; менше 0,2 % дози виводилося з діалізатом.
Немає необхідності змінювати режим дозування Еменду для пацієнтів з порушенням функції нирок та пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок, яким проводиться гемодіаліз.
Взаємозв'язок між концентрацією та ефектом
Дослідження позитронно-емісійної томографії з використанням високоспецифічної мітки NK1 рецепторів, у яких брали участь здорові молоді чоловіки, продемонстрували, що апрепітант проникає в головний мозок і заповнює NK1- рецептори дозозалежно, а також залежно від концентрації у плазмі крові. Концентрації апрепітанту в плазмі крові, які досягаються при триденній схемі застосування апрепітанту, забезпечують 95%-ве заповнення NK1- рецепторів головного мозку.
ПОКАЗАННЯ
У складі комбінованої терапії:
ПРОТИПОКАЗАННЯ
Еменд протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до будь-якого компонента препарату.
Еменд не слід застосовувати одночасно з пімозидом, терфенадином, астемізолом і цизапридом.
ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ ТА ІНШІ ВИДИ ВЗАЄМОДІЙ
Апрепітант (125 мг/80 мг) є субстратом, помірним інгібітором та індуктором CYP3A4. Крім того, апрепітант є індуктором CYP2С9. Під час лікування Емендом активність CYP3A4 пригнічується. Після закінчення лікування Еменд спричиняє легку тимчасову індукцію CYP2С9, CYP3A4 та глюкуронізацію. Умовно, апрепітант не вступає у взаємодію з переносником Р-глікопротеїну, що підтверджує відсутність взаємодії апрепітанту з дигоксином.
Вплив апрепітанту на фармакокінетику інших активних речовин.
Пригнічення активності CYP3A4
Як помірний інгібітор CYP3A4, апрепітант (125 мг/80 мг) при супутньому застосуванні може підвищувати плазмові концентрації активних речовин, які метаболізуються через CYP3A4. Загальна експозиція субстратів CYP3A4, що приймаються перорально, може підвищуватися приблизно в 3 рази під час триденного лікування Емендом ; припускається, що вплив апрепітанту на плазмові концентрації субстратів CYP3A4, які вводяться внутрішньовенним шляхом, буде менш вираженим. Еменд не слід застосовувати одночасно з пімозидом, терфенадином, астемізолом або цизапридом. Пригнічення активності CYP3A4 апрепітантом може призводити до підвищення плазмових концентрацій цих активних речовин, потенційно спричиняючи розвиток серйозних реакцій або реакцій, що загрожують життю. Рекомендовано з обережністю одночасно приймати Еменд з активними речовинами, які приймаються перорально і метаболізуються більшою мірою через CYP3A4 та мають вузький терапевтичний діапазон, такими як циклоспорин, такролімус, сіролімус, еверолімус, алфентаніл, діерготамін, ерготамін, фентаніл та квінідин.
Кортикостероїди
Дексаметазон. При сумісному застосуванні з Емендом у дозах 125 мг/80 мг звичайну пероральну дозу дексаметазону слід зменшити приблизно на 50 %. Доза дексаметазону у клінічних дослідженнях профілактики нудоти та блювання, спричинених хіміотерапією, обиралась з урахуванням взаємодії активних речовин. Еменд , при застосуванні у дозі 125 мг сумісно з пероральним дексаметазоном у дозі 20 мг у 1-й день, та Еменд , при застосуванні у дозі 80 мг сумісно з пероральним дексаметазоном у дозі 8 мг у дні з 2-го по 5-й, підвищував площу під кривою «концентрація-час» (AUC) дексаметазону (субстрату CYP3A4) у 2,2 раза у день 1-й та 5-й.
Метилпреднізолон. При сумісному прийомі з Емендом у дозах 125 мг/80 мг звичайну внутрішньовенну дозу метилпреднізолону слід зменшити приблизно на 25 %, а звичайну пероральну дозу метилпреднізолону слід зменшити приблизно на 50 %. Еменд , при застосуванні у дозі 125 мг у день 1-й та 80 мг/добу у дні 2-й та 3-й підвищував AUC метилпреднізолону (субстрату CYP3A4) у 1,3 раза у день 1-й та у 2,5 раза у день 3-й, при сумісному внутрішньовенному введенні метилпреднізолону у дозі 125 мг у день 1-й та пероральному прийомі у дозі 40 мг у день 2-й та 3-й.
Під час тривалого лікування метилпреднізолоном AUC метилпреднізолону може знижуватись, найпізніше через 2 тижні після початку застосування Еменду внаслідок активуючої дії апрепітанту на CYP3A4. Очікується, що цей ефект буде більш виражений при пероральному застосуванні метилпреднізолону.
Хіміотерапевтичні препарати
Під час фармакокінетичних досліджень Еменд , при застосуванні у дозі 125 мг у день 1-й та 80 мг/добу у дні 2-й та 3-й, не впливав на фармакокінетику доцетакселу, який вводився внутрішньовенним шляхом у день 1-й, або вінорелбіну, який вводився внутрішньовенним шляхом у день 1-й або день 8-й. Оскільки вплив препарату Еменд на фармакокінетику пероральних субстратів CYP3A4 більше виражений, ніж вплив на фармакокінетику внутрішньовенних субстратів CYP3A4, взаємодію з хіміотерапевтичними препаратами, які вводяться пероральним шляхом та метаболізуються в основному або частково CYP3A4 (наприклад, етопозид, вінорелбін), не можна виключати. Рекомендовано дотримуватися обережності і проводити додатковий моніторинг у пацієнтів, які приймають препарати, що метаболізуються первинно або частково CYP3A4. У постмаркетинговому періоді повідомлялося про випадки нейротоксичності (потенціальна побічна реакція іфосфаміду) при одночасному застосуванні апрепітанту та іфосфаміду.
Імуносупресанти
Під час проведення триденного курсу терапії нудоти та блювання, спричинених хіміотерапією, очікується тимчасове помірне підвищення, за яким слідує незначне зниження експозиції імуносупресантів, які метаболізуються CYP3A4 (наприклад, циклоспорин, такролімус, еверолімус та сіролімус). Враховуючи короткий триденний курс лікування та обмежені зміни експозиції, що залежать від часу, під час триденного сумісного прийому з Емендом знижувати дозу імуносупресантів не рекомендується.
Мідазолам
Слід враховувати потенційні ефекти підвищених плазмових концентрацій мідазоламу або інших бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A4 (алпразолам, тріазолам), при сумісному прийомі цих препаратів з Емендом (125 мг/80 мг).
Еменд підвищував AUC мідазоламу, чутливого субстрату CYP3A4, у 2,3 раза у день 1-й та у 3,3 рази у день 5-й при сумісному прийомі одноразової пероральної дози мідазоламу у 2 мг у день 1-й та 5-й під час проведення курсу лікування Емендом у дозі 125 мг у день 1-й та у дозі 80 мг/добу у дні з 2-го по 5-й.
Під час проведення іншого дослідження з внутрішньовенним введенням мідазоламу, Еменд приймали у дозі 125 мг у день 1-й та 80 мг/добу у день 2-й та 3-й, та мідазолам вводили внутрішньовенним шляхом у дозі 2 мг перед проведенням триденного курсу лікування Емендом та у день 4-й, 8-й та 15-й. Еменд підвищував AUC мідазоламу на 25 % у день 4-й та знижував AUC мідазоламу на 19 % у день 8-й та на 4 % – у день 15-й. Вважалося, що ці ефекти не мали клінічної значущості.
Під час проведення третього дослідження з внутрішньовенним та пероральним введенням мідазоламу Еменд приймали у дозі 125 мг у день 1-й та 80 мг/добу у день 2-й та 3-й, разом з ондансетроном у дозі 32 мг у день 1-й, дексаметазоном – у дозі 12 мг у день 1-й та 8 мг у дні 2-4-й. Така комбінація (тобто Еменд , ондансетрон та дексаметазон) знижувала AUC мідазоламу на 16 % у день 6-й, на 9 % у день 8-й, на 7% у день 15-й та на 17 % у день 22-й. Вважалося, що ці ефекти не мали клінічної значущості.
Було проведено додаткове дослідження з внутрішньовенним введенням мідазоламу та Еменду . Мідазолам вводився внутрішньовенним шляхом у дозі 2 мг через 1 годину після перорального прийому одноразової дози Еменду у 125 мг. Плазмова AUC мідазоламу підвищувалась у 1,5 раза. Вважалося, що цей ефект не мав клінічної значущості.
Індукція
Як слабкий індуктор CYP2С9, CYP3A4 та глюкуронізації, апрепітант може знижувати плазмові концентрації субстратів, що виводяться таким шляхом, впродовж 2 тижнів після початку лікування. Цей ефект може проявлятися тільки після завершення лікування Емендом . Для субстратів CYP2С9 та CYP3A4 індукція є тимчасовою з досягненням максимального ефекту через 3-5 днів після закінчення триденного лікування Емендом . Даний ефект зберігається впродовж декількох днів, після чого повільно слабшає і не має клінічної значущості через два тижні після закінчення лікування Емендом . Також спостерігається слабка індукція глюкуронізації при пероральному прийомі 80 мг апрепітанту впродовж 7 днів. Інформації відносно впливу на CYP2С8 та CYP2С19 немає. Рекомендовано з обережністю застосовувати в цей період варфарин, аценокумарол, толбутамід, фенітоїн або інші активні речовини, що метаболізуються CYP2С9.
Варфарин. У пацієнтів, які отримують тривалу терапію варфарином, під час лікування Емендом та впродовж 2 тижнів після кожного триденного курсу Еменду , який застосовується для профілактики нудоти для блювання, спричинених хіміотерапією, слід проводити пильний моніторинг протромбінового часу (МНВ). При прийомі одноразової дози 125 мг Еменду у день 1-й та 80 мг/добу у день 2-й та 3-й здоровими добровольцями, стан яких був стабілізований постійним прийомом варфарину, впливу Еменду на плазмові AUC R(+) або S(-) варфарину, які визначались у день 3-й, не спостерігалося; однак спостерігалося 34 % зниження мінімальної концентрації S(-) варфарину (субстрату CYP2С9), яке супроводжувалось 14 % зниженням МНВ через 5 днів після закінчення застосування Еменду .
Толбутамід. Еменд , який приймався у дозі 125 мг у день 1-й та 80 мг/добу у день 2-й та 3-й, знижував AUC толбутаміду (субстрату CYP2С9) на 23 % у день 4-й, на 28 % у день 8-й та на 15 % у день 15-й при пероральному прийомі одноразової дози толбутаміду у 500 мг перед застосуванням 3-денного курсу Еменду та у день 4-й, 8-й та 15-й.
Гормональні контрацептиви
Під час та протягом 28 днів після застосування Еменду ефективність гормональних контрацептивів може знижуватися. Під час лікування Емендом та впродовж 2 місяців після останньої дози Еменду слід застосовувати альтернативні або додаткові методи контрацепції. Під час проведення клінічного дослідження застосовувалися одноразові дози пероральних контрацептивів, що містили етинілестрадіол та норетиндрон, з 1-го по 21-й день з Емендом , який приймали в дозі 125 мг у день 8-й та 80 мг/добу у день 9-й та 10-й з внутрішньовенним ондансетроном у дозі 32 мг у день 8-й та пероральним дексаметазоном у дозі 12 мг у день 8-й та 8 мг/добу у дні 9-й, 10-й та 11-й. Впродовж днів з 9-го по 21-й даного дослідження зниження мінімальних концентрацій етинілестрадіолу досягало 64 % та зниження мінімальних концентрацій норетіндрону досягало 60 %.
Антагоністи 5-НТ3. У клінічних дослідженнях взаємодій апрепітант не виявляв клінічно значущого впливу на фармакокінетику ондансетрону, гранісетрону або гідродоласетрону (активний метаболіт доласетрону).
Вплив інших препаратів на фармакокінетику апрепітанту.
Слід з обережністю застосовувати Еменд одночасно з активними речовинами, які пригнічують активність CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон та інгібітори протеаз), оскільки очікується, що така комбінація призведе до підвищення плазмових концентрацій апрепітанту.
Слід уникати супутнього застосування Еменду з активними речовинами, які інтенсивно індукують активність CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал), оскільки така комбінація призводить до зниження плазмових концентрацій апрепітанту, що може спричиняти зниження ефективності Еменду . Супутнє застосування Еменду з рослинними препаратами, що містять звіробій (Hypericum perforatum) не рекомендоване.
Людям із порушеннями зору 