діючі речовини: еналаприл; гідрохлоротіазид;
1 таблетка містить еналаприлу малеату 10 мг і гідрохлоротіазиду 12,5 мг
або еналаприлу малеату 10 мг і гідрохлоротіазиду 25 мг,
або еналаприлу малеату 20 мг і гідрохлоротіазиду 12,5 мг;
допоміжні речовини: натрію гідрокарбонат, лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, тальк, магнію стеарат, барвник хіноліновий жовтий (Е 104) – лише в Еналаприл 10/ гідрохлоротіазид 25 КРКА.
Таблетки.
Основні фізико-хімічні властивості:
ЕНАЛАПРИЛ 10/ ГІДРОХЛОРОТІАЗИД 12,5 КРКА: круглі плоскі таблетки білого кольору зі скошеними краями та насічкою з одного боку;
ЕНАЛАПРИЛ 20/ ГІДРОХЛОРОТІАЗИД 12,5 КРКА: круглі плоскі таблетки білого кольору зі скошеними краями та насічкою з одного боку;
ЕНАЛАПРИЛ 10/ ГІДРОХЛОРОТІАЗИД 25 КРКА: круглі плоскі таблетки жовтого кольору зі скошеними краями та насічкою з одного боку.
Комбіновані препарати інгібіторів АПФ. Еналаприл і діуретики. Код АТХ С09В А02.
Фармакодинаміка.
Еналаприлу малеат
Ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ) – це пептидилова дипептидаза, що каталізує перетворення ангіотензину І у пресорну субстанцію ангіотензин ІІ. Після абсорбції еналаприл гідролізується до еналаприлату, який пригнічує АПФ. Пригнічення АПФ призводить до зменшення рівня у плазмі крові ангіотензину ІІ, що призводить до збільшення активності реніну плазми крові (через пригнічення негативного зворотного зв’язку при вивільненні реніну) і зменшення секреції альдостерону.
АПФ ідентичний кініназі ІІ. Отже, еналаприл може також блокувати розпад брадикініну, який є потужним вазодепресорним пептидом. Однак роль цього факту в реалізації терапевтичних ефектів еналаприлу залишається нез’ясованою.
Механізм дії
Хоча механізм, через який еналаприл знижує артеріальний тиск, передусім пов’язують з пригніченням активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, яка відіграє основну роль в регуляції артеріального тиску, еналаприл може виявляти антигіпертензивний ефект навіть у пацієнтів з низькореніновою гіпертензією.
Еналаприлу малеат – гідрохлоротіазид
Гідрохлоротіазид – діуретичний та антигіпертензивний засіб, який збільшує активність реніну плазми. Хоча еналаприл чинить антигіпертензивну дію навіть у пацієнтів з низькореніновою гіпертензією, супутнє призначення гідрохлоротіазиду сприяє більшому зниженню артеріального тиску у цих пацієнтів.
Подвійна блокада
Два великих рандомізованих контрольованих дослідження (ONTARGET – поточне міжнародне дослідження застосування телмісартану окремо і в комбінації з раміприлом, VA NEPHRON-D – дослідження нефропатії при діабеті, що проводилось департаментом США у справах ветеранів, вивчали застосування комбінації інгібітору АПФ з блокатором рецептора ангіотензину II.
ONTARGET – дослідження, проведене за участю пацієнтів із серцево-судинними або цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або із цукровим діабетом II типу, який супроводжувався ознаками ураження органів-мішеней. VA NEPHRON-D – дослідження, проведене за участю пацієнтів із цукровим діабетом II типу та діабетичною нефропатією.
Ці дослідження не показали суттєвого результату щодо нирок або серцево-судинної системи і зниження смертності, у той же час спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотензії порівняно з монотерапією. З огляду на аналогічні фармакодинамічні властивості, ці результати також можуть стосуватися інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.
Таким чином, інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.
ALTITUDE, дослідження аліскірену при діабеті II типу з застосуванням кінцевих точок, пов’язаних із серцево-судинними та нирковими захворюваннями – дослідження, призначене для перевірки переваги додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину II у пацієнтів із цукровим діабетом II типу та хронічними захворюваннями нирок або серцево-судинної системи, або обома патологіями. Дослідження було припинено передчасно через підвищений ризик несприятливих результатів. Смертність через серцево-судинні захворювання та інсульт у групі аліскірену була вищою, ніж в групі плацебо, а зазначені побічні явища та серйозні побічні явища (гіперкаліємія, гіпотензія та порушення функції нирок) частіше спостерігалися в групі аліскірену, ніж у групі плацебо.
Гідрохлоротіазид
Гідрохлоротіазид – це сечогінний і антигіпертензивний засіб, що підвищує активність реніну плазми крові.
Немеланомний рак шкіри
На підставі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігався кумулятивний дозозалежний зв’язок між гідрохлоротіазидом та немеланомним раком шкіри (НМРШ). Одне дослідження охоплювало пацієнтів із 71533 випадками базальноклітинної карциноми (БКК) та 8629 випадками плоскоклітинної карциноми (ПКК), із 1430883 та 172462 пацієнтів групи контролю відповідно. Високі дози гідрохлоротіазиду (≥ 50000 мг кумулятивна доза) були пов’язані із скоригованим коефіцієнтом ризику (КР) 1,29 (95 % довірчий інтервал (ДІ): 1,23–1,35) для БКК та 3,98 (95% ДІ: 3,68–4,31) для ПКК. Спостерігався чіткий взаємозв’язок між сукупною дозою та результатами для БКК та ПКК. Інше дослідження показало можливий взаємозв’язок між раком губи (ПКК) та впливом гідрохлоротіазиду: 633 випадки раку губи виявлено на 63067 осіб контрольного населення, використовуючи стратегію випадкової вибіркової сукупності. Було продемонстровано чіткий взаємозв’язок із сукупною дозою для кожного пацієнта зі скоригованим КР 2,1 (95% ДІ: 1,7–2,6), КР 3,9 (3,0–4,9) - для високої сукупної дози (щонайменше 25000 мг) та КР 7,7 (5,7–10,5) - для найвищої сукупної дози (щонайменше 100000 мг) (див. розділ «Особливості застосування»).
Фармакокінетика.
Еналаприл
Всмоктування Після перорального застосування еналаприл швидко абсорбується, досягаючи максимальних концентрацій у сироватці крові протягом 1 години. Базуючись на показнику виведення з сечею, об’єм абсорбції еналаприлу при пероральному застосуванні становить приблизно 60–70 %.
Після абсорбції еналаприл швидко і екстенсивно гідролізується до еналаприлату – потужного інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту. Максимальні концентрації еналаприлату у сироватці крові досягаються через 3–4 години після перорального застосування еналаприлу малеату. Виводиться еналаприл головним чином нирками. Основними компонентами у сечі є еналаприлат, що становить приблизно 40 % дози, і еналаприл у незміненому вигляді. За винятком перетворення в еналаприлат, ознак істотного метаболізму еналаприлу немає. Профіль концентрації еналаприлату у сироватці крові характеризується пролонгованою термінальною фазою, що, імовірно, пов’язано зі зв’язуванням АПФ. В осіб із нормальною функцією нирок рівноважний стан концентрацій еналаприлату у сироватці крові досягається на 4-й день перорального застосування еналаприлу. Прийом їжі не впливає на абсорбцію еналаприлу у шлунково-кишковому тракті. Об’єм абсорбції і гідроліз еналаприлу є подібними при прийомі різних доз у межах рекомендованого терапевтичного діапазону.
Розподіл
Дослідження на собаках свідчать про те, що еналаприл не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр або проникає в незначній кількості; еналаприлат не потрапляє до мозку. Еналаприл перетинає плацентарний бар’єр. Гідрохлоротіазид перетинає плацентарний бар’єр, але не перетинає гематоенцефалічний бар’єр.
Біотрансформація
За винятком перетворення в еналаприлат, ознак істотного метаболізму еналаприлу немає. Гідрохлоротіазид не піддається метаболізму і швидко виводиться нирками.
Виведення
Еналаприлат виводиться переважно нирками. Основними компонентами препарату в сечі є еналаприлат, що становить близько 40 % від дози, та еналаприл у незміненому вигляді. Ефективний період напіввиведення для накопичення еналаприлату після багаторазового перорального прийому еналаприлу малеату становить 11 годин. У дослідженнях концентрації гідрохлоротіазиду в плазмі протягом принаймні 24 годин період напіввиведення з плазми змінювався в межах від 5,6 до 14,8 години. Гідрохлоротіазид не піддається метаболізму і швидко виводиться нирками. При пероральному застосуванні як мінімум 61 % дози виводиться у незміненому вигляді протягом 24 годин.
Ниркова недостатність
Еналаприлат виводиться із загального кровообігу за допомогою гемодіалізу.
Лактація
Після одноразової пероральної дози 20 мг у п’ятьох жінок після пологів середня пікова концентрація еналаприлу у грудному молоці становила 1,7 мкг/л (діапазон від 0,54 до 5,9 мкг/л) через 4–6 годин після прийому. Середня пікова концентрація еналаприлату становила 1,7 мкг/л (діапазон 1,2–2,3 мкг/л); піки спостерігалися в різний час протягом 24 годин. За даними пікової концентрації в грудному молоці, розрахункова максимальна доза, яку отримує немовля при грудному вигодовуванні, становить близько 0,16 % від материнської дози у перерахунку на масу тіла. Жінка, яка приймала еналаприл для перорального застосування по 10 мг на добу протягом 11 місяців, мала пікову концентрацію еналаприлу в молоці 2 мкг/л через 4 години після прийому та пікову концентрацію еналаприлату 0,75 мкг/л приблизно через 9 годин після прийому. Загальна кількість еналаприлу та еналаприлату, яку визначали в грудному молоці протягом 24 годин, становила 1,44 мкг/л та 0,63 мкг/л молока відповідно. Концентрація еналаприлату в грудному молоці не визначалася (< 0,2 мкг/л) через 4 години після одноразового прийому 5 мг еналаприлу у однієї жінки та 10 мг у двох жінок; рівні еналаприлу не визначалися.
Препарат показаний для лікування легкої та помірної гіпертензії у пацієнтів‚ у яких було досягнуто стабілізації стану під час застосування окремих компонентів у таких самих пропорціях (див. розділи «Фармакодинамічні властивості», «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)
У клінічних дослідженнях було продемонстровано, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену пов’язана з підвищеним ризиком побічних явищ, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і погіршення функції нирок (у тому числі гостра ниркова недостатність), порівняно із прийомом одного препарату, що блокує РААС (див. розділи «Фармакодинамічні властивості», «Протипоказання», «Особливості застосування»).
Інші антигіпертензивні препарати
Супутнє застосування бета-блокаторів, метилдопи, блокаторів кальцієвих каналів може підвищувати гіпотензивний ефект лікарського засобу. Одночасне застосування нітрогліцерину та інших нітратів або вазодилататорів може додатково знизити артеріальний тиск.
Гангліоблокатори або адреноблокатори, поєднані з еналаприлом, слід вводити тільки під ретельним спостереженням за станом пацієнтів.
Літій
При одночасному застосуванні літію і інгібіторів АПФ оборотно підвищується концентрація літію у сироватці крові і збільшується його токсичність. Одночасне застосування з тіазидними діуретиками може ще підвищити рівень літію та збільшити ризик літієвої токсичності спричиненої інгібіторами АПФ. Застосування еналаприлу/гідрохлоротіазиду з літієм не рекомендується, але якщо супутнє застосування визначене як необхідне, слід ретельно перевіряти концентрації літію в сироватці.
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2 інгібітори)
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (інгібітори ЦОГ-2), можуть послаблювати ефекти діуретиків та інших антигіпертензивних препаратів. З цієї причини антигіпертензивний ефект антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, інгібіторів АПФ або діуретиків може бути ослаблений при застосуванні НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2.
Одночасне застосування НПЗП (включаючи інгібітори ЦОГ-2) та антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або інгібіторів АПФ демонструє додатковий ефект відносно збільшення рівня калію у сироватці крові та може призводити до порушення функції нирок. Ці ефекти, як правило, зворотні. Рідко може розвиватися ниркова недостатність, зокрема у пацієнтів з порушенням функції нирок (наприклад, у пацієнтів літнього віку або пацієнтів з дегідратацією, включаючи пацієнтів, які отримують діуретики). Тому таку комбінацію препаратів слід з обережністю призначати пацієнтам з ослабленою функцією нирок. Пацієнти повинні вживати достатню кількість рідини, слід ретельно контролювати функції нирок на початку та регулярно під час супутнього лікування.
Калійзберігаючі діуретики, добавки з калієм або замінники солі калію
Хоча рівень калію в сироватці крові зазвичай залишається в межах норми, у деяких пацієнтів, які отримують еналаприл, може виникати гіперкаліємія. Застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад спіронолактону, еплеренону, тріамтерену або амілориду), а також застосування харчових добавок або замінників солі, що містять калій, може призвести до істотного підвищення рівня калію у сироватці крові. Слід також дотримуватися обережності при сумісному застосуванні еналаприлу з іншими препаратами, що підвищують рівень калію в сироватці крові, наприклад триметоприм і котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки відомо, що триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик подібно амілориду. Тому комбінація еналаприлу з вищезазначеними препаратами не рекомендується. Якщо наведені вище засоби показані у зв’язку з гіпокаліємією, їх слід застосовувати з обережністю, регулярно визначаючи рівень калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).
Діуретики (тіазидні або петльові діуретики)
Попередня терапія високими дозами діуретиків може призвести до зниження об’єму циркулюючої крові в організмі, а потім до ризику артеріальної гіпотензії на початку терапії еналаприлом. Гіпотензивний ефект можна зменшити шляхом відміни діуретика, підвищенням вживання рідини або солі, або розпочинаючи лікування з низьких доз препарату.
Трициклічні антидепресанти/антипсихотичні засоби/наркотики
Одночасне застосування анестетиків, трициклічних антидепресантів і антипсихотичних засобів з інгібіторами АПФ може призводити до подальшого зниження артеріального тиску.
Препарати золота
Поодинокі реакції, подібні до реакцій на нітрити (симптоми вазодилатації, у тому числі припливи, набряк обличчя, запаморочення, нудота, блювання та артеріальна гіпотензія), спостерігалися у пацієнтів, які лікувалися ін’єкційними препаратами золота (натрію ауротіомалат) та сумісно інгібітором АПФ, у тому числі еналаприлом.
Інгібітори мішені рапаміцину у ссавців (mTOR)
Супутній прийом з інгібіторами mTOR (такими як темсиролімус, сиролімус, еверолімус) може підвищувати ризик виникнення ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).
Інгібітори неприлізину
Одночасне застосування з інгібіторами неприлізину (наприклад сакубітрил, рацекадотрил) підвищує ризик виникнення ангіоневротичного набряку. Застосування сакубітрилу/валсартану не можна починати протягом 36 годин після прийому останньої дози еналаприлу. Терапію еналаприлом не можна починати протягом 36 годин після застосування останньої дози сакуцитрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Циклоспорин. При одночасному застосуванні циклоспорину може посилюватись гіперурикемія, що може провокувати подагричні напади у пацієнтів з асимптомним перебігом захворювання.
Симпатоміметики
Симпатоміметики можуть зменшити антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ.
Алкоголь
Алкоголь потенціює гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ.
Антидіабетичні препарати
Епідеміологічні дослідження вказують на те, що супутнє застосування інгібіторів АПФ та антидіабетичних засобів (інсуліни, пероральні гіпоглікемічні засоби) може підвищити ефект зниження глюкози у крові з ризиком гіпоглікемії. Такий ефект, ймовірно, спостерігатиметься протягом перших тижнів супутнього лікування та у разі порушення функції нирок. Ацетилсаліцилова кислота, тромболітики, бета-блокатори
Еналаприл можна з обережністю застосовувати разом з ацетилсаліциловою кислотою (коли її застосовують як тромболітичний засіб), тромболітичними засобами і бета-блокаторами.
Недеполяризуючі міорелаксанти
Тіазидні діуретики можуть посилити реакцію у відповідь на тубокурарин.
Алкоголь, барбітурати, наркотичні аналгетики
Можливе потенціювання ортостатичної гіпотензії.
Антидіабетичні препарати (пероральні гіпоглікемічні препарати та інсулін)
Застосування антидіабетичних препаратів та тіазидних діуретиків може потребувати коригування дози антидіабетичного препарату (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).
Холестирамін та смоли колестиполу
Абсорбція гідрохлоротіазиду зменшується у присутності аніонно-обмінних смол. Разова доза препарату колестирамінової або колестиполової смоли зв’язується з гідрохлоротіазидом і знижує його абсорбцію зі шлунково-кишкового тракту на 85 % і 43 % відповідно.
Збільшення інтервалу QT (наприклад, хінідин, прокаїнамід, аміодарон, соталол)
Підвищений ризик тахікардії типу «пірует».
Глікозиди наперстянки
Гіпокаліємія може активізувати або посилювати реакцію з боку серця на токсичні ефекти наперстянки (наприклад, підвищення вентрикулярної збудливості).
Кортикостероїди, адренокортикотропний гормон
Одночасне застосування з тіазидними діуретиками призводить до інтенсивного зниження електролітів, зокрема до гіпокаліємії.
Калійуретичні діуретики (наприклад, фуросемід), карбеноксолон або зловживання проносними засобами
Гідрохлоротіазид може збільшувати втрати калію та/або магнію.
Пресорні аміни (наприклад, адреналін)
Ефект пресорних амінів може бути знижений (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Цитостатичні препарати (наприклад, циклофосфамід, метотрексат)
Тіазиди можуть знизити реакцію у відповідь на пресорні аміни, але недостатньо для того, щоб виключати супутній прийом.
Діти
Дослідження лікарських взаємодій проводили тільки за участю дорослих пацієнтів.
Еналаприл та гідрохлоротіазид
Подвійна блокада (наприклад, при додаванні інгібітору АПФ до антагоніста рецептора ангіотензину ІІ) повинна обмежуватися тільки окремими випадками з ретельним контролем артеріального тиску, функції нирок і рівнів електролітів. Під час декількох досліджень повідомлялося, що у пацієнтів зі встановленим атеросклеротичним ураженням судин, серцевою недостатністю або діабетом з ураженням органів-мішенів подвійна блокада РААС пов’язана з вищою частотою артеріальної гіпотензії, непритомних станів, гіперкаліємії і погіршення функції нирок (у тому числі гострою нирковою недостатністю) порівняно з такою при застосуванні одного препарату, що діє на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему. Не слід застосовувати еналаприл з аліскіреном пацієнтам з цукровим діабетом або з порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділи «Протипоказання» або «Особливості застосування»).
Не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II пацієнтам з діабетичною нефропатією.
Гіпотензія та порушення водно-електролітного балансу
Симптоматичну артеріальну гіпотензію рідко спостерігають у пацієнтів із неускладненою артеріальною гіпертензією. Серед пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які отримують еналаприл/гідрохлоротіазид, артеріальна гіпотензія розвивається частіше у пацієнтів із сольовим виснаженням/зменшенням об’єму рідини, наприклад унаслідок терапії діуретиками, обмеження вживання солі, діалізу, діареї або блювання (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Побічні реакції»). Необхідно проводити регулярний контроль рівня електролітів у сироватці крові таких пацієнтів. Симптоматична артеріальна гіпотензія спостерігалася у пацієнтів із серцевою недостатністю, яка супроводжувалася або не супроводжувалася нирковою недостатністю. Артеріальна гіпотензія розвивалася частіше у пацієнтів із тяжкими формами серцевої недостатності, яким застосовували вищі дози петльових діуретиків, з гіпонатріємією або порушеннями функції нирок. Таким пацієнтам лікування препаратом слід розпочинати під наглядом лікаря. При зміні дози еналаприлу/гідрохлоротіазиду та/або діуретика нагляд має бути особливо ретельним. Аналогічним чином слід вести спостереження за пацієнтами з ішемічною хворобою серця, а також із захворюваннями судин мозку, в яких різке зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.
При розвитку артеріальної гіпотензії пацієнта слід покласти на спину та, якщо необхідно, ввести внутрішньовенно 0,9 % розчин натрію хлориду. Транзиторна артеріальна гіпотензія при прийомі препарату не є протипоказанням для лікування, яке можна продовжувати після нормалізації артеріального тиску та відновлення об’єму рідини.
У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю і нормальним або зниженим артеріальним тиском препарат може додатково знизити рівень артеріального тиску. Таку реакцію на прийом препарату можна очікувати, і її не слід розцінювати як підставу для припинення лікування. У тих випадках, коли артеріальна гіпотензія стає резистентною до лікування, слід знизити дозу та/або припинити лікування діуретиком та або препаратом із еналаприлом/гідрохлоротіазидом.
Порушення функції нирок
Повідомлялося про порушення функції нирок, спричинене еналаприлом, особливо у пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю або захворюваннями нирок, включаючи стеноз ниркових артерій. Якщо діагноз встановлено швидко і проведено відповідне лікування, ниркова недостатність, пов’язана з терапією еналаприлом, зазвичай оборотна.
Еналаприл/гідрохлоротіазид не слід призначати пацієнтам з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 80 мл/хв та > 30 мл/хв), доки титрування еналаприлу не досягне дози препарату в даній лікарській формі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією без ниркової недостатності при прийомі еналаприлу разом з діуретиком спостерігається підвищення рівня сечовини і креатиніну у сироватці крові. Може бути потрібне зниження дози еналаприлу та/або припинення прийому діуретиків. У такому разі необхідно враховувати можливість існування стенозу ниркових артерій.
Гіперкаліємія
Комбінація еналаприлу та діуретика в низьких дозах може спричинити виникнення гіперкаліємії.
Супутній прийом еналаприлу та літію зазвичай не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пацієнти літнього віку
Ефективність і переносимість еналаприлу малеату і гідрохлоротіазиду, що застосовуються одночасно, подібні як у пацієнтів літнього віку, так і у молодших дорослих пацієнтів з артеріальною гіпертензією.
Аортальний або мітральний стеноз/гіпертрофічна кардіоміопатія
Як і усі вазодилататори, інгібітори АПФ необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам із стенозом мітрального клапана і блокадою відтоку з лівого шлуночка. Їх застосуванню слід запобігати у разі кардіогенного шоку та обструкції вихідного отвору лівого шлуночка.
Повідомлялося про розвиток ниркової недостатності, пов’язаної з застосуванням еналаприлу, що спостерігалася переважно у пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю або основним захворюванням нирок, включаючи стеноз ниркових артерій. При своєчасній діагностиці та відповідному лікуванні ниркова недостатність, пов’язана із застосуванням еналаприлу, як правило, оборотна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Реноваскулярна гіпертензія
У пацієнтів із двобічним стенозом ниркових артерій або зі стенозом аорти єдиної здорової нирки, які приймають АПФ-інгібітори, існує підвищений ризик розвитку артеріальної гіпотензії. Навіть при слабких змінах креатиніну сироватки крові може погіршитися функція нирок. У цих пацієнтів лікування слід розпочинати під суворим медичним контролем, з низьких доз і при ретельному коригуванні доз та контролі функції нирок.
Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі
Застосування еналаприлу протипоказано пацієнтам, яким необхідне проведення діалізу при нирковій недостатності. У пацієнтів, які перебували на діалізі з використанням мембран із високою проникністю (наприклад AN 69) і супутньо застосовували інгібітори АПФ, у деяких випадках розвивалися анафілактоїдні реакції. Тому для таких пацієнтів рекомендується застосування діалізних мембран іншого типу або антигіпертензивних засобів іншої групи.
Трансплантація нирки
Досвід застосування еналаприлу/гідрохлоротіазиду пацієнтам із нещодавно перенесеною пересадкою нирки відсутній. Тому лікування препаратом для них не рекомендується.
Порушення функції печінки
Дуже рідко із застосуванням інгібіторів АПФ пов’язують синдром, який розпочинається з холестатичної жовтяниці і прогресує до некрозу печінки, іноді з летальним наслідком. Механізм цього синдрому невідомий. Пацієнтам, які отримують інгібітори АПФ, при виникненні жовтяниці або значному підвищенні печінкових ферментів слід припинити їх прийом і отримати відповідну медичну допомогу.
Нейтропенія/агранулоцитоз
Були повідомлення про нейтропенію/агранулоцитоз, тромбоцитопенію та анемію у пацієнтів, які отримують терапію інгібіторами АПФ. Нейтропенія рідко виникає у пацієнтів із нормальною функцією нирок і без особливих факторів ризику. Еналаприл слід дуже обережно застосовувати пацієнтам із колагенозом, при імунонодепресивній терапії, при лікуванні алопуринолом або прокаїнамідом або при комбінації вищевказаних факторів ризику, особливо якщо раніше встановлено порушення функції нирок. У деяких з таких пацієнтів розвиваються тяжкі інфекції, які іноді не реагують на інтенсивну терапію антибіотиками.
При застосуванні еналаприлу цим пацієнтам рекомендується періодичний моніторинг лейкоцитів, а пацієнта слід попередити щодо інформування лікаря про будь-які ознаки інфекції.
У деяких пацієнтів при прийомі інгібіторів АПФ, включаючи еналаприл, відзначалося збільшення концентрації калію у сироватці крові. До факторів ризику виникнення гіперкаліємії належать ниркова недостатність або зниження функції нирок, вік понад 70 років, цукровий діабет, інтеркурентні стани, такі як дегідратація, гостра серцева недостатність, метаболічний ацидоз та одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків (таких як спіронолактон, еплеренон, триамтерен або амілорид), харчових добавок, що містять калій, або замінників солі з калієм; або інших препаратів, що викликають підвищення концентрації калію у сироватці крові (наприклад гепарину). Застосування харчових добавок, що містять калій, калійзберігаючих діуретиків або замінників солі з калієм, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок, може призвести до значного збільшення рівня калію в сироватці крові. Гіперкаліємія може спричинити виникнення серйозної, іноді летальної аритмії. При одночасному застосуванні еналаприлу/гідрохлоротіазиду і будь-якого з зазначених засобів слід регулярно перевіряти рівень калію у сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Гіпоглікемія
Пацієнтам, хворим на цукровий діабет, які приймають пероральні антидіабетичні препарати або інсулін, необхідний ретельний глікемічний контроль, особливо у перший місяць лікування інгібіторами АПФ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Підвищена чутливість/ангіоневротичний набряк
У пацієнтів, яких лікували інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, включаючи еналаприл/гідрохлоротіазид, у деяких випадках з’являвся ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані. Він може виникати у будь-який час протягом лікування. У такому випадку застосування еналаприлу/гідрохлоротіазиду необхідно негайно припинити і встановити постійне спостереження за пацієнтом, щоб упевнитися у повному зникненні симптомів. Навіть якщо відзначається лише набряк язика при відсутності дихального дистресу, пацієнту може бути потрібне тривале спостереження, оскільки лікування антигістамінними і кортикостероїдними агентами може бути недостатнім.
Дуже рідко повідомлялося про летальний ангіоневротичний набряк гортані або язика. При виникненні набряку язика, голосової щілини або гортані ймовірне виникнення обструкції дихальних шляхів, особливо у пацієнтів, які перенесли операцію на органах дихання. У цих випадках необхідне застосування невідкладної терапії, яка може включати підшкірне введення розчину адреналіну 1:1000 (0,3-0,5 мл) та/або заходи для забезпечення вільної прохідності дихальних шляхів.
У представників негроїдної раси, які застосовували інгібітори АПФ, частіше виникав ангіоневротичний набряк порівняно з пацієнтами інших рас.
Пацієнти, які мають в анамнезі ангіоневротичний набряк, який не пов’язують із застосуванням інгібіторів АПФ, мають підвищений ризик його виникнення і при застосуванні інгібіторів АПФ (див. розділ «Протипоказання»).
Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакуцитрилом/валсартаном протипоказано в зв’язку з підвищеним ризиком виникнення ангіоневротичного набряку. Застосування сакубітрилу/валсартану не можна починати протягом 36 годин після прийому останньої дози еналаприлу. Терапію еналаприлом не можна починати протягом 36 годин після застосування останньої дози сакуцитрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Супутнє застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад: сиролімус, еверолімус, темсиролімус) і вілдагліптином підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку (наприклад, набряк дихальних шляхів або язика з порушенням дихання або без нього) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Необхідно дотримуватися обережності на початку застосування рацекадотрилу, інгібіторів mTOR (наприклад, сиролімусу, еверолімусу, темсиролімусу) і вілдагліптину пацієнтам, які вже приймають інгібітор АПФ.
Анафілактоїдні реакції під час проведення десенсибілізації отрутою перетинчастокрилих
Зрідка у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, під час проведення десенсибілізації алергеном з отрути перетинчастокрилих, розвивалися анафілактоїдні реакції, що могли бути загрозливими для життя пацієнтів. Подібних реакцій можна уникнути, якщо до початку гіпосенсибілізації тимчасово припинити прийом інгібітора АПФ.
Анафілактоїдні реакції при аферезі ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ)
Рідко при аферезі ЛПНЩ за допомогою декстрину сульфату у пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, можуть проявлятися небезпечні для життя анафілактоїдні реакції. Таких реакцій можна уникнути при тимчасовій відміні терапії інгібітором АПФ перед кожним аферезом.
Кашель
Повідомлялося про виникнення кашлю при лікуванні інгібіторами АПФ. Зазвичай кашель носить непродуктивний, стійкий характер і припиняється після відміни препарату. Кашель у зв’язку з лікуванням інгібітором АПФ необхідно враховувати при диференційній діагностиці кашлю.
Хірургічні операції/анестезія
Під час великих хірургічних операцій або при анестезії із застосуванням препаратів, які спричиняють артеріальну гіпотензію, еналаприл блокує утворення ангіотензину ІІ вторинно до компенсаторного вивільнення реніну. Якщо при цьому розвивається артеріальна гіпотензія, яку можна пояснити цими механізмами взаємодії, вона коригується шляхом збільшення об’єму рідини.
Вагітність
Не слід розпочинати прийом інгібіторів АПФ у період вагітності. Якщо продовження терапії інгібіторами АПФ не вважається важливим, пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативні антигіпертензивні препарати, які мають затверджений профіль безпеки для застосування у період вагітності. Якщо вагітність встановлена, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити та, якщо це необхідно, слід розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Етнічні відмінності
Як і інші інгібітори АПФ, еналаприл є менш ефективним щодо зниження артеріального тиску у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами інших рас. Можливо, це пояснюється більш високим показником превалювання низькоактивної ренінової системи серед пацієнтів негроїдної раси, хворих на гіпертензію.
Тіазиди можуть виявитися недостатньо ефективними діуретиками для лікування пацієнтів з порушенням функції нирок, а також коли рівень кліренсу креатиніну 30 мл/хв і нижче (тобто при помірній або вираженій нирковій недостатності).
Таблетки еналаприл/гідрохлоротіазид не слід призначати пацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 80 мл/хв), доки титрування окремих компонентів не досягне дози препарату в комбінованій таблетці.
Тіазиди слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушеннями функції печінки або прогресуючим захворюванням печінки, оскільки навіть при незначних відхиленнях рідинного та електролітного балансу може виникнути печінкова кома.
Метаболічні та ендокринні ефекти
Терапія тіазидами може змінювати толерантність до глюкози. Може бути потрібною корекція доз антидіабетичних препаратів, включаючи інсулін.
На тлі терапії тіазидами може проявлятися латентний цукровий діабет.
Тіазиди можуть знижувати рівні натрію, магнію та калію у сироватці крові.
Підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів може асоціюватися з терапією тіазидними діуретиками; однак протягом застосування малих доз (12,5 мг) повідомлялося про мінімальний ефект або про його відсутність.
Тіазиди можуть знизити виділення кальцію з сечею та спричинити періодичне незначне підвищення кальцію у сироватці крові. Виражена гіперкальціємія може бути проявом прихованого гіперпаратиреоїдизму. Застосування тіазидів слід припинити перед проведенням тестів щодо функції щитовидної залози.
Тіазиди можуть зменшити екскрецію кальцію з сечею та викликати переривчасте і незначне підвищення рівня кальцію в сироватці крові за відсутності відомих порушень метаболізму кальцію. Значна гіперкальціємія може бути свідченням латентного гіперпаратиреозу. Перед перевіркою функції паращитовидних залоз прийом тіазидів слід припинити.
Терапія тіазидними діуретиками може спричиняти гіперурикемію та/або загострення подагри у деяких пацієнтів. Однак еналаприл може підвищувати рівень сечової кислоти у сечі і, таким чином, послабити гіперурикемічний ефект гідрохлоротіазиду. У пацієнтів, які отримують діуретичну терапію, слід періодично вимірювати рівні електролітів у сироватці крові через відповідні проміжки часу.
Тіазиди (включаючи гідрохлоротіазид) можуть спричиняти дисбаланс рідини та електролітів (гіпокаліємія, гіпонатріємія і гіпохлоремічний алкалоз). Небезпечними ознаками порушення водно-електролітного балансу є ксеростомія, спрага, слабкість, летаргічний сон, сонливість, втомлюваність, м’язовий біль або судоми, м’язова слабкість, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікардія, порушення з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання).
Хоча протягом застосування тіазидних діуретиків може виникнути гіпокаліємія, сумісна терапія з еналаприлом може зменшити гіпокаліємію, спричинену застосуванням діуретика. Ризик гіпокаліємії підвищується у пацієнтів з цирозом печінки, у пацієнтів з підвищеним діурезом, у пацієнтів, у яких пероральне вживання електролітів є недостатнім, та у пацієнтів, які одночасно отримують терапію кортикостероїдами або адренокортикотропним гормоном (АКТГ) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
У спекотну погоду у пацієнтів, які схильні до набряків, може виникнути гіпонатріємія. Дефіцит хлоридів зазвичай буває помірний та не потребує лікування.
Тіазиди підвищують виведення магнію з сечею, що може призвести до гіпомагніємії.
Гідрохлоротіазид може впливати на результати лабораторних аналізів:
За даними двох епідеміологічних досліджень, які внесені до Датського національного реєстру раку, спостерігався підвищений ризик розвитку немеланомного раку шкіри (НМРШ) [базальноклітинної карциноми (БКК) та плоскоклітинної карциноми (ПКК)] пов’язаний із впливом підвищених кумулятивних доз гідрохлоротіазиду. Фотосенсибілізуюча дія гідрохлоротіазиду може бути потенційним механізмом розвитку НМРШ.
Пацієнтів, які приймають гідрохлоротіазид, слід проінформувати про ризик розвитку НМРШ, їм слід рекомендувати регулярно перевіряти їхню шкіру на наявність нових уражень та негайно повідомляти про будь-які підозрілі ураження шкіри. Рекомендовано запобіжні заходи, такі як обмеження впливу сонячного світла та ультрафіолетових променів, відповідні заходи захисту, щоб мінімізувати ризик розвитку раку шкіри. Підозрілі ураження шкіри слід негайно досліджувати, включаючи гістологічні дослідження методом біопсії. Доцільність застосування гідрохлоротіазиду також слід повторно оцінити у пацієнтів, які раніше перенесли НМРШ (див. розділ «Побічні реакції»).
Підвищена чутливість
У пацієнтів, схильних до алергії, або у хворих на бронхіальну астму в анамнезі можуть виникати реакції підвищеної чутливості до гідрохлоротіазиду.
При застосуванні тіазидних діуретиків спостерігалося загострення або активація системного червоного вовчака.
Особливі попередження щодо неактивних компонентів препарату.
Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими порушеннями, такими як галактозна недостатність, лактозна недостатність Лаппа чи синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції, не слід застосовувати цей препарат.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Інгібітори АПФ протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують вагітність (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування, яке має затверджений профіль безпеки застосування під час вагітності. Якщо вагітність встановлена, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити та, якщо це можливо, розпочати альтернативну терапію.
Період годування груддю
Еналаприл і тіазидні діуретики проникають у грудне молоко. Застосування еналаприлу/гідрохлоротіазиду у період годування груддю не рекомендовано.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Під час керування автомобілем та іншими механізмами слід бути обережними та враховувати можливість виникнення небажаних реакцій з боку нервової системи, таких як запаморочення або сонливість.
Артеріальна гіпертензія
Таблетки з фіксованою комбінацією еналаприлу малеату та гідрохлоротіазиду призначають пацієнтам, у яких артеріальний тиск недостатньо контролюється тільки одним еналаприлом.
Фіксовану комбінацію еналаприлу малеату і гідрохлоротіазиду не застосовують для початкової терапії. Зазвичай така комбінація рекомендується після коригування доз індивідуальних компонентів. При клінічній доцільності можна переходити одразу від монотерапії до фіксованої комбінації.
Режим дозування встановлюють індивідуально, залежно від стану хворого та ступеня тяжкості артеріальної гіпертензії. Лікування слід розпочинати з низьких доз препарату з поступовим збільшенням дозування. Препарат застосовують перорально незалежно від прийому їжі. Встановлену добову дозу слід приймати вранці разом із великою кількістю рідини.
Зазвичай доза становить 1 таблетку на добу. При необхідності дозу можна збільшити до 2 таблеток 1 раз на добу.
Таблетки з фіксованою комбінацією 10 мг/25 мг та 20 мг/12,5 мг можуть замінити терапію, що складається з прийому окремо 10 або 20 мг еналаприлу та відповідно 25 або 12,5 мг гідрохлоротіазиду, у пацієнтів, стан яких стабілізовано лікуванням індивідуальними компонентами.
Попереднє лікування діуретиками. Симптоматична гіпотензія може виникнути на початку терапії еналаприлом/гідрохлоротіазидом. Частіше вона спостерігається у пацієнтів‚ у яких попередня терапія діуретиками викликала порушення водно-електролітного балансу. Терапію діуретиками слід припинити за 2-3 дні до початку терапії препаратами.
Дозування при порушенні функції нирок
Кліренс креатиніну понад 30 мл/хв
Для пацієнтів із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв) перед переходом на фіксовану комбінацію необхідне коригування дози еналаприлу шляхом титрування. Для таких пацієнтів петльові діуретики більш прийнятні, ніж тіазиди. Доза еналаприлу та гідрохлоротіазиду має бути найменшою. Необхідний періодичний контроль калію і креатиніну, наприклад, кожні 2 місяці, коли стан пацієнта стабілізувався.
Кліренс креатиніну менше 30 мл/хв
Застосування препарату протипоказане.
Спеціальні популяції
Для пацієнтів із сольовим виснаженням/зменшенням об’єму рідини початкова доза еналаприлу становить 5 мг або менше і рекомендується титрування монокомпонентів.
Дозування для пацієнтів літнього віку
Пацієнтам літнього віку препарат застосовують у таких же самих дозах, як і молодшим пацієнтам. У разі фізіологічної ниркової недостатності перед переходом до фіксованої комбінації необхідне коригування дози еналаприлу шляхом титрування.
Немає обмеження у часі щодо тривалості лікування.
Діти.
Безпека і ефективність застосування лікарського засобу дітям не встановлені.
Немає специфічної інформації щодо лікування передозування еналаприлу/гідрохлоротіазиду. Лікування симптоматичне і підтримуюче. Лікування еналаприлом/гідрохлоротіазидом слід припинити, і за станом пацієнта необхідно встановити ретельне спостереження. Пропоновані заходи включають викликання блювання та/або промивання шлунка, корекцію дегідратації та електролітного дисбалансу, а також артеріальної гіпотензії.
Симптоми Найбільш частими ознаками передозування, згідно з наявними даними, є виражена артеріальна гіпотензія, яка починається приблизно через 6 годин після прийому препарату і збігається з блокадою РААС, і ступор. Симптоми, пов’язані з передозуванням інгібіторів АПФ, можуть включати циркуляторний шок, порушення електролітного балансу, ниркову недостатність, гіпервентиляцію, тахікардію, прискорене серцебиття, брадикардію, запаморочення, тривожність та кашель. Рівні еналаприлату у плазмі крові, які перевищують у 100 і 200 разів максимальні рівні, що досягаються при прийомі терапевтичних доз, реєструвалися після прийому відповідно 300 мг і 440 мг еналаприлу.
Лікування Після прийому внутрішньо великої кількості таблеток рекомендується припинення прийому препарату, моніторинг життєво важливих параметрів у лікарні, промивання шлунка, застосування активованого вугілля і проносного засобу. Лікування симптоматичне. Артеріальна гіпотензія корегується інфузією 0,9 % розчину натрію хлориду. Зазвичай достатньо надати пацієнту горизонтального положення з низьким узголів’ям. У більш тяжких випадках слід зробити інфузію 0,9 % розчину натрію хлориду і у разі необхідності – інфузії ангіотензину II та/або внутрішньовенне введення катехоламінів. Слід перевіряти артеріальний тиск пацієнта, пульс, дихання, концентрації сечовини, креатиніну та електролітів у сироватці крові і діурез.
У більш тяжких випадках токсичні кількості еналаприлу та/або еналаприлату необхідно видалити з кровообігу за допомогою гемодіалізу. Терапія за допомогою кардіостимулятора призначена при брадикардії, резистентній до терапевтичних засобів. Постійно слід контролювати життєві показники, концентрації електролітів та креатиніну в сироватці крові.
Гідрохлоротіазид Найпоширенішими є симптоми, викликані недостатністю електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) та дегідратацією внаслідок надмірного діурезу. Якщо також застосовувалися серцеві глікозиди, гіпокаліємія може спровокувати серцеву аритмію. Так само проявами передозування може бути тахікардія, артеріальна гіпотензія, шок, слабкість, сплутаність свідомості, запаморочення, спазми м’язів, парестезія, виснаження, розлади свідомості, нудота, блювання, спрага, поліурія, олігурія, анурія, алкалоз, підвищений рівень азоту сечовини в крові (в основному ниркова недостатність).
Слід постійно контролювати важливі показники життєдіяльності, концентрації електролітів та рівень креатиніну в сироватці крові.
Найчастішими побічними реакціями були запаморочення і підвищена втомлюваність, що зазвичай зникали при зниженні дози і рідко вимагали відміни препарату.
1)Немеланомний рак шкіри: за даними епідеміологічних досліджень спостерігався кумулятивний дозозалежний зв’язок між застосуванням гідрохлоротіазиду та НМРШ (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).
2)Див. розділ «Особливості застосування»
3)Спостерігалися тільки при застосуванні гідрохлоротіазиду в дозах 12,5 і 25 мг.
4)Показник частоти був порівнянним з таким у групах плацебо і активного контролю в клінічних дослідженнях.
5)Частота реакції «м’язові судоми» визначена як «часто» при застосуванні гідрохлоротіазиду в дозах 12,5 і 25 мг, хоча частота цієї реакції при застосуванні гідрохлоротіазиду в дозі 6 мг визначена як «нечасто».
Звіт про підозрювані побічні реакції.
Звіт про передбачувані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу вести безперервне спостереження балансу «користь/ризик» лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані подавати інформацію про будь-які передбачувані побічні реакції за допомогою національної системи звітності
5 років.
Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.
10 таблеток у блістері; 2 або 6 блістерів у картонній коробці.
За рецептом.
КРКА, д.д., Ново место, Словенія/ KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.
Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.
Людям із порушеннями зору 