діюча речовина: ерлотиніб;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ерлотинібу 25 мг або 100 мг, або 150 мг у формі ерлотинібу гідрохлориду 27,32 мг або 109,28 мг, або 163,93 мг;
допоміжні речовини: лактоза, натрію крохмальгліколят (тип А), целюлоза мікрокристалічна, натрію лаурилсульфат, натрію стеарилфумарат, кремнію діоксид колоїдний гідрофобний, гіпромелоза 6 мПа.с, титану діоксид (Е 171), макрогол 8000.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості:
таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 25 мг: білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з однорідним зовнішнім виглядом та неушкодженими краями, з тисненням А105 на одній стороні.
таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 100 мг: білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з однорідним зовнішнім виглядом та неушкодженими краями, з тисненням А116 на одній стороні.
таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 150 мг: білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з однорідним зовнішнім виглядом та неушкодженими краями, з тисненням А127 на одній стороні.
Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Ерлотиніб. Код АТХ L01X E03.
Фармакодинаміка.
Ерлотиніб – інгібітор тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту/рецептора 1 типу епідермального фактора росту людини (EGFR, також відомого як HER1). Ерлотиніб спричиняє виражене пригнічення внутрішньоклітинного фосфорилювання EGFR. EGFR експресується на клітинній поверхні як нормальних, так і ракових клітин. На доклінічних моделях інгібування фосфотирозину EGFR призводить до зупинки росту клітин і/або їх загибелі.
Мутації EGFR можуть призводити до постійної активації антиапоптозних і проліфераційних сигнальних шляхів. Висока ефективність ерлотинібу для блокування EGFR-опосередкованого передавання сигналів у таких позитивних на мутацію EGFR пухлинах пояснюється міцним зв’язуванням ерлотинібу з ділянкою зв’язування аденозинтрифосфату (АТФ) у мутованому домені кінази EGFR. Завдяки блокуванню низхідного передавання сигналів проліферація клітин зупиняється і відбувається індукція загибелі клітин шляхом природного апоптозу. На мишачих моделях посиленої експресії цих мутацій, що активують EGFR, спостерігається регресування пухлин.
Фармакокінетика.
Всмоктування. Максимальна концентрація ерлотинібу у плазмі крові досягається приблизно через 4 години після перорального прийому. Дослідження з участю здорових добровольців дозволило оцінити абсолютну біодоступність препарату, що становить 59%. Експозиція після перорального прийому може підвищуватися під впливом їжі.
Розподіл. Ерлотиніб має середній уявний об’єм розподілу 232 л і розподіляється у пухлинній тканині людини. У дослідженні з участю 4 пацієнтів (3 з недрібноклітинним раком легень та 1 з раком гортані), які приймали ерлотиніб у дозі 150 мг на добу, зразки пухлини, отримані під час операції на 9-й день, містили у тканині ерлотиніб у середньому у концентрації 1185 нг/г тканини. Це відповідає загалом у середньому 63% (діапазон від 5 до 161%) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Первинні активні метаболіти були присутні у пухлині в середньому у концентрації 160 нг/г тканини, що відповідає загальному середньому значенню 113% (діапазон 88‑130%) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Звʼязування з білками плазми становить близько 95%. Ерлотиніб зв’язується з сироватковим альбуміном та альфа-1-кислим глікопротеїном (ААG).
Біотрансформація. Ерлотиніб метаболізується в печінці під впливом печінкових цитохромів, головним чином з участю CYРЗА4, меншою мірою – CYP1А2. Позапечінковий метаболізм ерлотинібу відбувається під впливом CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях і 1В1 у пухлинній тканині також можуть бути задіяні у метаболічному кліренсі ерлотинібу. Виділяють три основні шляхи метаболізму: 1) О‑диметилювання одного або обох бічних ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленової частини з подальшим гідролізом до арилкарбонової кислоти; 3) ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової частини. Первинні метаболіти ерлотинібу OSI-420 та OSI-413, що утворюються в результаті О‑деметилювання одного з бічних ланцюгів, є порівнянними з ерлотинібом за активністю у доклінічних аналізах in vitro та на моделях пухлин in vivo. Вони присутні у плазмі крові в концентраціях, що становлять <10% концентрації ерлотинібу, їх фармакокінетика є подібною фармакокінетиці ерлотинібу.
Виведення. Метаболіти ерлотинібу виводяться переважно з калом (>90%), нирками – невелика кількість перорально прийнятої дози (приблизно 9%). Менше 2% перорально прийнятої дози виводиться у вигляді вихідної речовини. Популяційний фармакокінетичний аналіз з участю 591 пацієнта при застосуванні ерлотинібу у вигляді монотерапії показав, що середній уявний кліренс становить 4,47 л/год з медіаною періоду напіввиведення 36,2 год. Отже, можна очікувати, що час до досягнення рівноважної плазматичної концентрації становитиме приблизно 7-8 днів.
Фармакокінетика в особливих популяціях.
За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, не було виявлено клінічно значущих залежностей між прогнозованим уявним кліренсом та віком, масою тіла, статтю чи етнічною належністю пацієнта. Фармакокінетика ерлотинібу залежала від таких показників, як концентрації загального білірубіну сироватки, альфа-1-кислого глікопротеїну (AAG) та куріння на даний час. Зниження кліренсу ерлотинібу відзначено при підвищенні концентрації загального білірубіну сироватки і альфа-1-кислого глікопротеїну. Клінічне значення цього явища невідоме. Однак у курців спостерігається прискорений кліренс ерлотинібу. Це було підтверджено в ході фармакокінетичного дослідження застосування одноразової дози ерлотинібу 150 мг пацієнтам, які не курять, і курцям, які курять на даний час. Середнє геометричне максимальної концентрації становило 1056 нг/мл у осіб, які не курять, і 689 нг/мл у осіб, які курять, при цьому середнє співвідношення між курцями і особами, які не курять – 65,2% (95% довірчий інтервал (ДІ): 44,3-95,9; р=0,031). Середнє геометричне AUC0-inf становило 18726 нг·год/мл у осіб, які не курять, і 6718 нг·год/мл у осіб, які курять, із середнім співвідношенням 35,9% (95% ДІ: 23,7-54,3; р<0,0001). Середнє геометричне для C24 год становило 288 нг/мл у осіб, які не курять, і 34,8 нг/мл у курців із середнім співвідношенням 12,1% (95% ДІ: 4,82-30,2; р=0,0001).
У базовому дослідженні ІІІ фази у пацієнтів-курців з недрібноклітинним раком легень мінімальна рівноважна плазматична концентрація ерлотинібу становила 0,65 мкг/мл (n=16), що майже в 2 рази нижче, ніж у колишніх курців або у пацієнтів, які ніколи не курили (1,28 мкг/мл, n=108). Це супроводжувалося збільшенням уявного плазматичного кліренсу ерлотинібу на 24%.
У дослідженні фази І з підвищенням дози з участю пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які курили під час дослідження, фармакокінетичний аналіз у рівноважному стані показав дозопропорційне зростання експозиції ерлотинібу після збільшення дози ерлотинібу від 150 мг до максимальної переносимої дози 300 мг. Рівноважна мінімальна плазматична концентрація після прийому дози 300 мг у тих, хто продовжував курити, у цьому дослідженні дорівнювала 1,22 мкг/мл (n=17).
Враховуючи результати фармакокінетичних досліджень, тим, хто курить, рекомендується припинити курити під час прийому ерлотинібу, оскільки інакше можливе зменшення плазматичної концентрації препарату.
За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, в присутності опіоїдних препаратів експозиція ерлотинібу збільшувалася приблизно на 11%.
Другий популяційний фармакокінетичний аналіз проводився із залученням даних щодо ерлотинібу, отриманих у 204 пацієнтів з раком підшлункової залози, які приймали ерлотиніб у комбінації з гемцитабіном. Цей аналіз показав, що коваріати, які впливали на кліренс ерлотинібу у пацієнтів з раком підшлункової залози, були практично такими ж, як і у попередніх фармакокінетичних аналізах в умовах монотерапії. Нових ефектів коваріат виявлено не було. Одночасний прийом гемцитабіну не впливав на плазматичний кліренс ерлотинібу.
Діти. Спеціальні дослідження з участю дітей не проводилися.
Пацієнти літнього віку. Спеціальні дослідження з участю літніх пацієнтів не проводилися.
Порушення функції печінки. Ерлотиніб переважно виводиться через печінку. У пацієнтів із солідними пухлинами та помірним порушенням функції печінки (оцінка 7-9 балів за шкалою Чайлда–Пʼю) середні геометричні значення AUC0-t та Cmax ерлотинібу становили 27000 нг·год/мл та 805 нг/мл відповідно порівняно з 29300 нг·год/мл та 1090 нг/мл у пацієнтів з нормальною функцією печінки, в тому числі у пацієнтів з первинним раком печінки або печінковими метастазами. Хоча Cmax була статистично значуще нижчою у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки, ця відмінність не вважається клінічно значущою. Немає даних стосовно впливу тяжкої дисфункції печінки на фармакокінетику ерлотинібу. В ході популяційного фармакокінетичного аналізу підвищення концентрації загального білірубіну в сироватці крові асоціювалося зі сповільненою швидкістю виведення ерлотинібу.
Порушення функції нирок. Ерлотиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначних кількостях, менше 9% одноразової дози виводиться з сечею. В ході популяційного фармакокінетичного аналізу клінічно значущий звʼязок не спостерігався між кліренсом ерлотинібу і кліренсом креатиніну, однак немає даних щодо пацієнтів із кліренсом креатиніну
Людям із порушеннями зору 