діюча речовина: lercanidipine;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить лерканідипіну гідрохлориду 10 мг, що еквівалентно лерканідипіну 9,4 мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію крохмальгліколят (тип А); повідон; магнію стеарат; оболонка Opadry OY-SR-6497; до складу якої входять: гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, заліза оксид (Е 172).
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: жовті круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з рискою для поділу з одного боку. Риска для поділу призначена лише для розламування з метою полегшення ковтання таблетки, вона не призначена для поділу таблетки на рівні дози.
Селективні антагоністи кальцію з основною дією на судини. Похідні дигідропіридину. Код АТХ С08С А13.
Фармакодинаміка.
Лерканідипін – це антагоніст кальцію дигідропіридинової групи, що пригнічує трансмембранний приплив кальцію у клітини серця та гладеньких м’язів. Механізм його антигіпертензивної дії обумовлений прямою релаксуючою дією на гладкі м’язи судин, внаслідок чого знижується загальний периферичний опір. Незважаючи на короткий період напіввиведення лерканідипіну, він має пролонговану антигіпертензивну дію за рахунок високого коефіцієнта мембранного розподілу і позбавлений негативної інотропної дії завдяки його високій судинній селективності. Оскільки вазодилатація, спричинена лерканідипіном, відбувається поступово, то гостра гіпотензія з рефлекторною тахікардією у хворих на артеріальну гіпертензію спостерігається рідко. Як і у інших асиметричних
1,4-дигідропіридинів, антигіпертензивна дія лерканідипіну обумовлена, головним чином, його (S)-енантіомером.
У доповнення до клінічних досліджень, проведених для підтвердження терапевтичних показань, було проведено ще одне невелике неконтрольоване, але рандомізоване дослідження за участю пацієнтів з тяжким ступенем гіпертензії (середнє значення ± стандартне відхилення діастолічного тиску крові становило 114,5 ± 3,7 мм рт. ст.). У ході цього дослідження артеріальний тиск нормалізувався у 40 % з 25 пацієнтів при застосуванні дози лерканідипіну гідрохлориду 20 мг один раз на добу і у 56 % з 25 пацієнтів при застосуванні два рази на добу 10 мг лерканідипіну гідрохлориду. У подвійному сліпому рандомізованому контрольованому дослідженні у пацієнтів із систолічною гіпертензією лерканідипіну гідрохлорид ефективно знижував систолічний артеріальний тиск від середнього значення 172,6 ± 5,6 мм рт. ст. до значення 140,2 ± 8,7 мм рт. ст.
Фармакокінетика.
Лерканідипін повністю всмоктується після перорального застосування 10-20 мг, а максимальна концентрація у плазмі крові, яка становить 3,30 нг/мл ± 2,09 стандартного відхилення та 7,66 нг/мл ± 5,90 стандартного відхилення відповідно, досягається через 1,5-3 години після прийому. Два енантіомери лерканідипіну демонструють схожий профіль концентрації у плазмі: час досягнення максимальної концентрації у плазмі є однаковим, максимальна концентрація в плазмі та AUC у середньому в 1,2 раза вище у (S)- енантіомера, а період напіввиведення двох енантіомерів в основному однаковий. Взаємоперетворення енантіомерів у дослідженнях in vivo не спостерігалось.
Внаслідок високого метаболізму при першому проходженні, абсолютна біодоступність лерканідипіну, прийнятого пацієнтом після їди, становить приблизно 10 %, при цьому вона зменшувалась до 1/3 цього значення, якщо препарат застосовували здорові добровольці натще. Біодоступність лерканідипіну після перорального прийому збільшується в 4 рази, якщо його приймати не пізніше як через 2 години після вживання дуже жирної їжі, тому лікарський засіб слід приймати перед прийомом їжі.
Розподіл з плазми у тканини і органи є швидким та широким.
Ступінь зв’язування лерканідипіну з білками сироватки перевищує 98 %.
Оскільки вміст білків плазми у пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок або печінки зменшений, то вільна фракція лікарського засобу може бути збільшена.
Лерканідипін активно метаболізується ферментом CYP3A4; незмінений препарат у сечі та калі не виявляється. Він перетворюється головним чином у неактивні метаболіти, і близько 50 % прийнятої дози виводиться з організму з сечею.
Експерименти in vitro з людськими мікросомами печінки продемонстрували, що лерканідипін дещо пригнічує CYP3A4 та CYP2D6 при концентраціях у 160 і 40 разів відповідно вищих, ніж його пікові концентрації у плазмі крові, які досягаються після застосування дози 20 мг. Крім цього, вивчення взаємодії у людей довело, що лерканідипін не модифікує рівень мідазоламу, типового субстрату CYP3A4, у плазмі крові або метопрололу, типового субстрату CYP2D6; таким чином, при застосуванні лерканідипіну у терапевтичних дозах біотрансформації препаратів, що метаболізуються CYP3A4 або CYP2D6, очікувати не слід.
Елімінація відбувається головним чином через біотрансформацію. Середній час термінальної елімінації, за розрахунками, становить 8-10 годин; через високу спорідненість з ліпідними мембранами терапевтична активність триває 24 годин. Після повторного застосування кумуляції не спостерігалося. При пероральному застосуванні лерканідипіну його концентрація у плазмі не є прямо пропорційною до прийнятої дози (нелінійна кінетика). Після прийому 10, 20 і 40 мг максимальні концентрації у плазмі крові, які спостерігалися, мали співвідношення 1:3:8, а площі під кривими залежності концентрації від часу у плазмі мали співвідношення 1:4:18, що вказує на поступове насичення метаболізму при першому проходженні. Таким чином, біодоступність лерканідипіну збільшується із підвищенням дози. Було показано, що фармакокінетика лерканідипіну у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів зі зниженими показниками функції нирок або печінки слабкого або середнього ступеня тяжкості подібна до такої, що спостерігається у загальній популяції. У хворих із тяжким ступенем дисфункції нирок або у хворих, яким проводяться сеанси гемодіалізу, концентрації ліків були вищими (приблизно 70 %). У хворих із середнім або тяжким ступенем порушення функції печінки системна біодоступність лерканідипіну, ймовірно, збільшується, оскільки зазвичай він екстенсивно метаболізується у печінці.
Дані, отримані в ході доклінічних стандартних фармакологічних досліджень з безпеки, досліджень з токсичності багаторазових доз, генотоксичності, канцерогенного потенціалу, а також репродуктивної токсичності, вказують на відсутність особливої небезпеки лікарського засобу для людини.
Фармакологічні дослідження з безпеки, які проводились на тваринах, показали відсутність впливу на вегетативну нервову систему, на центральну нервову систему або на шлунково-кишкову функцію при антигіпертензивних дозах.
Значні ефекти, які спостерігалися в тривалих дослідженнях на щурах і собаках, прямо або побічно були пов’язані з відомим впливом високих доз антагоністів кальцію, тобто були наслідком надмірно високої фармакодинамічної активності.
Лерканідипін не є генотоксичним та не виявляє канцерогенної небезпеки.
На фертильність і загальну репродуктивну здатність у щурів лерканідипін не впливав.
Лікування лерканідипіном не мало ніякого впливу на тератогенність у щурів та кролів, проте введення високих доз призводило до загибелі потомства в перед- і постімплантаційний період, а також до уповільнення внутрішньоутробного розвитку.
Застосування високих доз лерканідипіну гідрохлориду (12 мг/кг/добу) під час пологів може призводити до дистоції. Процес розподілу лерканідипіну та/або його метаболітів в організмі вагітних тварин та їх виділення з грудним молоком не вивчались.
Есенціальна гіпертензія легкого або помірного ступеня тяжкості.
Інгібітори CYРЗА4
Відомо, що лерканідипін метаболізується під впливом ферменту CYРЗА4, і тому інгібітори та індуктори ферменту CYРЗА4, що застосовуються разом із лерканідипіном, можуть впливати на процес його метаболізму та елімінації.
Слід уникати одночасного застосування лерканідипіну гідрохлориду з такими інгібіторами CYРЗА4, як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, еритроміцин, тролеандоміцин (див. розділ «Протипоказання»).
Дослідження взаємодії з сильним інгібітором CYРЗА4 кетоконазолом показало значне підвищення у плазмі крові концентрації лерканідипіну (15-разове збільшення значення AUC (площі під кривою) та 8-кратне збільшення значення Сmax еутомера S-лерканідипіну).
Циклоспорин
Циклоспорин та лерканідипін не слід застосовувати разом (див. розділ «Протипоказання»).
Як для лерканідипіну, так і для циклоспорину спостерігалося збільшення їх концентрації в плазмі в результаті сумісного застосування. Дослідження, що проводилося на молодих здорових добровольцях, показало, що якщо прийом циклоспорину здійснювався через
3 години після прийому лерканідипіну, то концентрація лерканідипіну в плазмі не змінювалася, тоді як значення AUC для циклоспорину збільшувалося на 27 %. Однак сумісний прийом лерканідипіну гідрохлориду з циклоспорином викликає 3-кратне збільшення концентрації лерканідипіну в плазмі і збільшення значення AUC циклоспорину на 21 %.
Сік грейпфрута
Лерканідипін не слід приймати з грейпфрутом та соком грейпфрута (див. розділ «Протипоказання»).
Як і у інших дигідропіридинів, метаболізм лерканідипіну уповільнюється під впливом соку грейпфрута з подальшим підвищенням системної доступності лерканідипіну та підсиленням гіпотензивної дії.
Мідазолам
Одночасне застосування мідазоламу та лерканідипіну у дозі 20 мг у добровольців літнього віку призводило до збільшення приблизно на 40 % всмоктування лерканідипіну та зменшення швидкості його всмоктування (3 години замість 1,75 години до досягнення максимальної концентрації). Концентрація мідазоламу не змінювалась.
Субстрати CYРЗА4
Слід бути обережним при одночасному застосуванні лерканідипіну гідрохлориду з іншими субстратами CYРЗА4, такими як терфенадин, астемізол, з антиаритмічними засобами ІІІ класу, такими як аміодарон, квінідин.
Індуктори CYРЗА4
До одночасного застосування лерканідипіну гідрохлориду з індукторами CYРЗА4, такими як протисудомні засоби (наприклад фенітоїн, карбамазепін) і рифампіцин, слід підходити з обережністю, оскільки може зменшитись антигіпертензивна дія, тому у такому випадку слід частіше контролювати артеріальний тиск.
Метопролол
Одночасне застосування лерканідипіну гідрохлориду та метопрололу (β-блокатор, що виводиться із організму переважно через печінку) не виявило зміни біодоступності метопрололу, тоді як біодоступність лерканідипіну знижувалася на 50 %. Цей ефект може бути пов’язаний зі зменшенням печінкового кровотоку, що спричинюється β-адреноблокаторами та може виникати при застосуванні інших препаратів цього класу. Отже, лерканідипін можна без застережень застосовувати із β-адреноблокаторами, але при цьому може потребуватися коригування його дози.
Флуоксетин
Дослідження щодо взаємодії з флуоксетином, інгібітором CYP2D6 та CYРЗА4, яке проводилося за участю здорових добровольців віком 65 ± 7 років (середнє значення ± стандартне відхилення) не виявило клінічно значущої модифікації фармакокінетики лерканідипіну.
Циметидин
Одночасне застосування циметидину у добовій дозі 800 мг не спричиняє суттєвих змін концентрації лерканідипіну в крові, але при більшій дозі треба бути обережним, оскільки може збільшитись біодоступність і антигіпертензивна дія лерканідипіну.
Дигоксин
Одночасне застосування лерканідипіну у дозі 20 мг пацієнтами, які постійно приймали
β-метилдигоксин, не виявило ніякої фармакокінетичної взаємодії. У здорових добровольців одночасне застосування 20 мг лерканідипіну з дигоксином призводило до підвищення Сmax дигоксину на 33 %, тоді як не відбувалося значущих змін ні AUC, ні ниркового кліренсу. Хворі, які одночасно застосовують лерканідипін та дигоксин, повинні перебувати під суворим контролем щодо можливої появи ознак інтоксикації дигоксином.
Симвастатин
Коли лерканідипіну гідрохлорид у дозі 20 мг повторно одночасно застосовували із симвастатином у дозі 40 мг, показник AUC лерканідипіну змінювався незначно, тоді як показник AUC симвастатину збільшувався на 56 %, а показник AUC активного метаболіту b-гідроксикислоти – на 28 %. Малоймовірно, що такі зміни є клінічно значущими. Не очікується взаємодії, якщо лерканідипін приймати вранці, а симвастатин увечері, як це показано для цього лікарського засобу.
Варфарин
При одночасному застосуванні лерканідипіну у дозі 20 мг натще здоровими добровольцями змін фармакокінетики варфарину не спостерігалось.
Діуретики та інгібітори АПФ
Лерканідипіну гідрохлорид можна безпечно застосовувати разом з діуретиками і з інгібіторами АПФ.
Алкоголь
Слід уникати вживання алкоголю, оскільки він може підвищувати дію судинорозширювальних антигіпертензивних препаратів (див. розділ «Особливості застосування»).
Слід бути особливо обережним на початку лікування хворих літнього віку. При лікуванні пацієнтів з дисфункцією нирок або печінки слабкого чи середнього ступеня слід виявляти особливу обережність. Хоча рекомендований зазвичай дозовий режим може нормально переноситися цією групою пацієнтів, до збільшення дози до 20 мг на добу потрібно підходити з обережністю. Гіпотензивна дія препарату може посилюватися у пацієнтів з дисфункцією печінки; отже, в цих випадках може потребуватися коригування дози. Лерканідипін не рекомендується застосовувати пацієнтам с тяжким ступенем дисфункції печінки або нирок (ШКФ < 30 мл/хв) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Індуктори CYP3A4, такі як протисудомні засоби (наприклад фенітоїн, карбамазепін) і рифампіцин, можуть знижувати концентрацію лерканідипіну в плазмі, і тому ефективність дії лерканідипіну може виявитися нижче очікуваної (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Треба бути особливо обережним при застосуванні Леркамену® 10 хворим із синдромом слабкості синусового вузла, яким не імплантований кардіостимулятор. Обережність також необхідна при застосуванні лікарського засобу хворим із дисфункцією лівого шлуночка та хворим з ішемічною хворобою серця. Деякі дигідропіридини можуть у поодиноких випадках спричинити виникнення болю в області серця чи стенокардії. Дуже рідко пацієнти із вже наявною стенокардією можуть відзначати збільшення частоти, тривалості та тяжкості її нападів. В окремих випадках може спостерігатися інфаркт міокарда (див. розділ «Побічні реакції»). Слід уникати одночасного вживання алкоголю та Леркамену® 10, тому що це може призвести до посилення судинорозширювальної антигіпертензивної дії лікарського засобу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
1 таблетка містить 30 мг лактози, тому препарат не слід призначати хворим із дефіцитом лактази Лаппа, галактоземією та порушенням всмоктування глюкози/галактози.
Застосування у період вагітності або годування груддю. Досвід клінічного застосування в період вагітності та лактації відсутній. Оскільки інші дигідропіридини виявили тератогенний ефект у дослідах на тваринах, препарат не рекомендовано застосовувати протягом вагітності або у жінок дітородного віку, якщо вони мають бажання завагітніти та не застосовують ефективну контрацепцію. У зв’язку з високою ліпофільністю лерканідипіну можлива його поява в грудному молоці, тому препарат не рекомендовано застосовувати в період годування груддю.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Лерканідипін має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Проте слід бути обережним, оскільки можуть виникати запаморочення, астенія, втомлюваність, а в рідкісних випадках – сонливість.
Лікарський засіб слід застосовувати переважно вранці, принаймні за 15 хвилин до сніданку. Таблетки Леркаменуâ 10 приймати перорально, 1 раз на добу, принаймні за
15 хв до їди. Цей лікарський засіб не слід приймати з соком грейпфрута. Рекомендована доза становить 10 мг, але її можна підвищити до 20 мг. Дозування встановлюється поступово, оскільки максимальна антигіпертензивна дія може проявитися через 2 тижні після початку лікування.
Для деяких осіб, у яких не вдається адекватно контролювати рівень тиску одним антигіпертинзивним препаратом, може бути доцільним лікування лерканідипіном разом з блокатором β-адренорецепторів (атенолол), діуретиком (гідрохлоротіазид) або інгібітором ангіотензинперетворювального ферменту (каптоприл або еналаприл).
Оскільки крива залежності «доза-відповідь» крута та має плато при дозах 20-30 мг, малоймовірно, що ефективність буде вища при застосуванні більш високих доз; в той час як частота побічних ефектів може збільшуватися.
Пацієнти літнього віку: хоча фармакокінетичні дані і клінічний досвід свідчать, що коригування добової дози не потрібне, слід проявляти особливу увагу та обережність на початку лікування пацієнтів літнього віку.
Ниркова або печінкова недостатність: слід бути особливо обережним на початку лікування пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості. Незважаючи на те, що, як правило, ці пацієнти переносять препарат нормально, збільшення добової дози до 20 мг слід проводити з обережністю. Антигіпертензивний ефект може бути посилений у пацієнтів з порушенням функції печінки, отже в таких випадках необхідне коригування дози.
Леркамен® 10 не рекомендується застосовувати для пацієнтів з тяжкою печінковою або тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ < 30 мл/хв).
Діти. Застосування лерканідипіну дітям (віком до 18 років) не рекомендується, оскільки відсутній клінічний досвід.
Під час післяреєстраційного досвіду повідомлялося про три випадки передозування
(150 мг, 280 мг та 800 мг лерканідипіну відповідно, спричинені спробою самогубства).
Як і у випадку інших дигідропіридинів, можна було очікувати, що передозування спричинить надмірну периферичну вазодилатацію із помітною артеріальною гіпотензією та рефлекторною тахікардією. У випадку тяжкої артеріальної гіпотензії, брадикардії та втрати свідомості може бути корисна кардіоваскулярна підтримка із внутрішньовенним введенням атропіну для лікування брадикардії.
Враховуючи пролонговану фармакологічну дію лерканідипіну, важливо спостерігати за станом серцево-судинної системи пацієнтів із передозуванням протягом мінімум 24 годин. Інформація щодо оцінки діалізу відсутня. Оскільки лікарський засіб є високоліпофільним, найімовірніше, що його концентрація у плазмі крові не є параметром, який відображає тривалість періоду ризику, а діаліз може бути неефективним.
Приблизно у 1,8 % пацієнтів спостерігались побічні реакції.
У нижченаведеній таблиці показана частота виникнення побічних реакцій, які можливо виникли внаслідок застосування цього лікарського засобу. Вони розподілені за органами і системами органів згідно з MedDRA та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100
до < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 до <1/100), рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко
(< 1/10 000), невідомо (оцінка за наявними даними неможлива).
У кожній групі за частотою побічні реакції, що виникали, представлені в порядку зменшення серйозності.
Як видно з таблиці, найбільш частими побічними реакціями під час проведення контрольованих клінічних досліджень були такі: головний біль, запаморочення, периферичні набряки, тахікардія, посилене серцебиття, припливи, кожна з яких зустрічалась не менше ніж у 1 % пацієнтів.
Після появи лікарського засобу на ринку, згідно зі спонтанними повідомленнями дуже рідко (<1/10000) спостерігалися такі небажані ефекти: гіпертрофія ясен, оборотне збільшення кількості трансаміназ печінки в сироватці крові, гіпотензія, збільшення частоти сечовипускання, біль у грудях. Деякі дигідропіридини рідко можуть призводити до болю в області серця або стенокардії. Дуже рідко у хворих із вже наявною стенокардією може збільшуватись частота, тривалість чи тяжкість цих нападів. Можуть спостерігатися поодинокі випадки інфаркту міокарда. Лерканідипін не має ніякого побічного впливу на рівень цукру та ліпідів у крові.
Повідомлення про передбачувані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дозволяє продовжувати моніторинг відношення користь/ризик лікарського засобу. Працівників медичної галузі просять повідомляти про будь-які побічні реакції.
3 роки.
Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці!
Спеціальні умови зберігання не вимагаються. Препарат зберігати в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці!
По 7, або по 14, або по 15 таблеток у блістері; 1 блістер по 7 таблеток, або 1 чи 2 блістери по 14 таблеток, або 4 чи 6 блістерів по 15 таблеток у картонній коробці.
За рецептом.
Менаріні Інтернешонал Оперейшонс Люксембург С.А., Люксембург
Menarini International Operations Luxembourg S.A., Luxembourg.
Місцезнаходження. 1, Авеню де ла Гар, Л-1611, Люксембург/ 1, Avenue de la Gare, L-1611, Luxembourg.
Виробництво «in bulk»:
БЕРЛІН-ХЕМІ АГ/ BERLIN-CHEMIE AG.
Темпельхофер Вег 83, 12347 Берлін, Німеччина/
Tempelhofer Weg 83, 12347 Berlin, Germany.
Пакування, контроль та випуск серій:
Глінікер Вег 125, 12489 Берлін, Німеччина/ Glienicker Weg 125, 12489 Berlin, Germany.
Людям із порушеннями зору 