действующее вещество: metronidazolе;
100 мл раствора содержат метронидазол 0,5 г;
другие составляющие: натрия хлорид, динатрия эдетат, вода для инъекций.
Раствор для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная или слегка желтоватая жидкость.
Теоретическая осмолярность около 270 мосмоль/л.
Антибактериальные средства для системного использования. Производные имидазола. Код ATX J01Х D01.
Фармакодинамика.
Метронидазол – это антибактериальный и противопротозойный активный фармацевтический ингредиент, который относится к производным 5-нитроимидазола. В анаэробных условиях метронидазол образует с микробной пируват-фередоксин-оксидоредуктазой нитрозорадикалы путем окисления фередоксина и флаводоксина. Нитрозорадикалы образуют продукты присоединения с основными парами ДНК, что приводит к разрыву цепей ДНК и гибели бактериальных клеток.
Минимальная ингибирующая концентрация (МИС) установлена Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности, точки прерывания, отделяющих чувствительные организмы (S) от резистентных (R), следующие:
грамположительные анаэробы (S: < 4 мг/мл, R > 4 мг/мл);
грамотрицательные анаэробы (S: < 4 мг/мл, R > 4 мг/мл).
Список чувствительных и резистентных микроорганизмов
По данным Центрального управления по анализу данных по резистентности антибиотиков системного действия (Германия, декабрь 2009 года):
Обычно чувствительные штаммы
Анаэробы: Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, Clostridium perfringens * , Fusobacterium spp., Peptoniphilus spp., Peptostreptococcus spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp., Veillonella spp.
Другие микроорганизмы: Entamoeba histolyica, Gardnerella vaginalis, Giardia lamblia, Trichomonas vaginalis.
Штаммы, которые вследствие приобретенной резистентности могут быть нечувствительны при применении препарата:
Грамотрицательные аэробы: Helicobacter pylori
Штаммы, имеющие естественную резистентность к препарату
Все облигатные аэробы.
Грамположительные микроорганизмы: Enterococcus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp. Грамотрицательные микроорганизмы: Enterobacteriaceae, Haemophilus spp.
Примечание
* - можно применять только пациентам с аллергией на пенициллин.
Механизмы резистентности к метронидазолу
Механизмы резистентности к метронидазолу в настоящее время исследованы лишь частично. Резистентность к метронидазолу Н.руlori вызвана мутациями генов, кодирующих НАДФН-нитроредуктазу. Эти мутации приводят к обмену аминокислот, что приводит к инактивации энзимов. Таким образом, этап активации метронидазола активным нитрозорадикалом не происходит.
Штаммы Bacteroides резистентны к метронидазолу благодаря генам, кодирующим нитроимидазолредуктазы, которые превращают нитроимидазолы в аминоимидазолы, в результате чего ингибируется образование нитрозорадикалов, обладающих антибактериальной активностью.
Существует полная перекрестная резистентность между метронидазолом и другими нитроимидазольными производными (тинидазол, орнидазол, ниморазолом).
Распространение приобретенной резистентности индивидуальных штаммов может изменяться в зависимости от региона и времени. Поэтому необходимо использовать специфические местные информационные данные, особенно для эффективного лечения тяжелых инфекций. В случае сомнений в эффективности метронидазола, связанных с местной картиной резистентности, следует воспользоваться советом эксперта. Необходимо установить микробиологический диагноз, включая определение штаммов микроорганизмов и их чувствительность к метронидазолу, особенно в случае тяжелой инфекции или неэффективности лечения.
Фармакокинетика.
Поскольку Метронидазол следует вводить внутривенно, его биодоступность составляет 100%.
Деление.
Метронидазол после введения широко распределяется в тканях и жидкостях организма. Метронидазол обнаружен в большинстве тканей и жидкостей организма, включая желчь, кости, церебральный абсцесс, спинномозговую жидкость, печень, слюну, семенную жидкость и выделения из влагалища, где достигаются концентрации, близкие к концентрации в плазме крови. Он также проникает через плаценту и обнаруживается в материнском молоке в концентрациях, эквивалентных концентрациям в сыворотке крови. Связывание с протеинами составляет менее 20%, объем распределения составляет 36 литров.
Биотрансформация.
Метронидазол метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления боковых цепей и образования глюкуронида (конъюгации с глюкороновой кислотой). При этом образуются два неконъюгированных окисленных активных метаболита метронидазола (5-30% активности). Основной метаболит, 2-гидроксиметилметронидазол, имеет некоторую антипротизойную активность in vitro.
Элиминация.
Приблизительно 60-80% вещества выводится с мочой, из них менее 10-20% - в неизмененной форме. Небольшое количество выводится через кишечник (6-15%).
Время полувыведения метронидазола при введении однократной дозы составляет (7,3±1) часа.
Время полувыведения метронидазола при в/в введении при нормальной функции печени составляет 8 часов (от 6 до 12 часов). Почечный клиренс –10,2 мл/мин.
Характеристики в специальных группах пациентов.
Почечная недостаточность задерживает выделение лишь в незначительной степени.
При тяжелых заболеваниях печени следует ожидать снижения клиренса и удлинения времени полувыведения из плазмы (до 30 часов): при алкогольном поражении печени период полувыведения составляет в среднем 18 часов (от 10-29 часов).
Лечение и профилактика инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к метронидазолу (в основном анаэробными бактериями).
Лечение эффективно в случаях:
При смешанных аэробных и анаэробных инфекциях следует применять дополнительно к Метронидазол соответствующие антибиотики для лечения аэробных инфекций.
Профилактическое применение всегда показано перед операциями с высоким риском анаэробных инфекций (гинекологическими и интраабдоминальными операциями).
При применении метронидазола следует учитывать национальные и международные рекомендации по надлежащему применению антимикробных препаратов.
Гиперчувствительность к метронидазолу или другим нитроимидазольным производным, или к любому вспомогательному веществу, органические поражения ЦНС, заболевания системы крови, печеночная недостаточность (если необходимо назначить высокие дозы препарата).
Алкоголь
Во время терапии метронидазолом следует избегать употребления алкогольных напитков из-за возможности развития побочных реакций, таких как головокружение и тошнота (дисульфирамообразный эффект). Метронидазол ингибирует алькогольдегидрогеназу и другие ферменты, окисляющие этанол.
Амиодарон
При одновременном применении метронидазола и амиодарона сообщалось о удлинении интервала QT и двунаправленной веретеновидной желудочковой тахикардии. При применении амиодарона в комбинации с метронидазолом может быть целесообразным мониторинг интервала QТ на ЭКГ. Пациентам, которые лечатся амбулаторно, следует посоветовать обратиться к врачу при появлении симптомов, которые могут указывать на двунаправленную веретеновидную желудочковую тахикардию, таких как головокружение, учащенное сердцебиение или потеря сознания.
Барбитураты
Фенобарбитал может усиливать печеночный метаболизм метронидазола, снижая время полувыведения из плазмы до 3 часов.
Бусульфан
Одновременное применение метронидазола может повышать плазменную концентрацию бусульфана. Механизм их взаимодействия не описан. Из-за потенциального риска тяжелой токсичности и летального исхода, связанного с ростом плазменных уровней бусульфана, следует избегать его одновременного применения с метронидазолом.
Карбамазепин
Метронидазол может подавлять метаболизм карбамазепина и повышать его плазменные концентрации.
Циметидин
Одновременное применение циметидина в отдельных случаях может уменьшать выведение метронидазола и, соответственно, приводить к росту концентраций последнего в сыворотке крови.
Контрацептивы
Некоторые антибиотики в отдельных случаях могут снижать эффективность пероральных контрацептивов, воздействуя на бактериальный гидролиз стероидных конъюгатов в кишечнике и таким образом снижая повторное всасывание неконъюгированных стероидов, вследствие чего плазменные уровни активных стероидов снижаются. Это необычное взаимодействие может отмечаться у женщин с высоким уровнем выделения стероидных конъюгатов с желчью. Известные случаи неэффективности пероральных контрацептивов были связаны с применением различных антибиотиков, включая ампициллин, амоксициллин, тетрациклины, а также метронидазол.
Антикоагулянты
Варфарин и другие производные кумарина. Одновременное применение метронидазола при пероральном и внутривенном введении может усиливать антикоагулянтный эффект оральных антикоагулянтов, повышать значение МЧС (международное нормализованное соотношение) в связи с удлинением протромбинового времени и таким образом повышать риск кровотечения вследствие ингибирования метаболизма последних, а также путем связи с альбуминатами Поэтому показатель МЧС (протромбиновое время) следует контролировать, а дозировка антикоагулянтов корректироваться при совместном применении метронидазола и оральных антикоагулянтов. При возможности необходимо избегать их совместного применения. Рекомендуется корректировать дозу перорального антикоагулянта во время приема метронидазола и в течение 8 дней после его отмены.
Не было зарегистрировано взаимодействие с антикоагулянтами гепаринового типа. Однако антикоагулянтную активность следует постоянно контролировать.
Циклоспорин
При одновременном лечении циклоспорином и метронидазолом существует риск роста сывороточных концентраций циклоспорина. Необходим частый мониторинг уровней циклоспорина и креатинина.
дисульфирам
Одновременное применение дисульфирама может повлечь за собой состояние спутанности сознания или даже психотические реакции. Комбинации этих препаратов следует избегать. Метронидазол не следует назначать пациентам, которые в течение двух последних недель принимали дисульфирам.
Фторурацил
Метронидазол ингибирует метаболизм фторурацила при их одновременном применении, то есть плазменные концентрации фторурацила возрастают.
Литий
При одновременном применении метронидазола с солями лития следует соблюдать осторожность, поскольку во время терапии метронидазолом наблюдались повышенные сывороточные концентрации лития.
Микофенолят мофетил
Изменяющие желудочно-кишечную флору вещества (например, антибиотики) могут снижать оральную биодоступность препаратов микофеноловой кислоты. Во время терапии антиинфекционными средствами рекомендуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг для выявления уменьшения иммуносупрессивного эффекта микофеноловой кислоты.
Фенитоин
Метронидазол ингибирует метаболизм фенитоина при одновременном применении, то есть плазменные концентрации фенитоина увеличиваются. Кроме того, эффективность метронидазола снижается при одновременном применении с фенитоином.
Примидон
Ускоряющий метаболизм метронидазола приводит к снижению концентрации в плазме крови.
Такролимус
Одновременное применение метронидазола может приводить к увеличению концентрации такролимуса в крови. Вероятный механизм угнетения печеночного метаболизма такролимуса проходит с помощью СYР ЗА4. Следует часто проверять уровни такролимуса в крови и функции почек и соответственно корректировать дозировку, особенно после начала отмены терапии метронидазолом пациентам, стабилизированным в режиме приема такролимуса.
Воздействие на параклинические тесты.
Метронидазол может иммобилизовать трепонемы, что приводит к ложно-положительному тесту Нельсона.
Осторожно назначать препарат больным эпилепсией, с заболеваниями ЦНС с пониженным судорожным порогом.
Пациентам с тяжелыми поражениями печени, нарушенным гемопоэзом (включая гранулоцитопению), метронидазол следует применять только в случае, если ожидаемая польза превосходит потенциальную опасность.
Из-за риска ухудшения состояния метронидазол следует применять пациентам с активными или хроническими тяжелыми расстройствами периферической или центральной нервной системы только в случае, если ожидаемая польза значительно превосходит потенциальную опасность. У пациентов, получавших лечение метронидазолом, отмечались конвульсивные приступы и периферическая нейропатия, последняя характеризовалась онемением или парестезией конечностей. Появление аномальных неврологических признаков требует срочной оценки соотношения польза/риск для продолжения терапии.
В случае тяжелых реакций гиперчувствительности (включая анафилактический шок) лечение метронидазолом необходимо немедленно прекратить и начать общую неотложную терапию.
Тяжёлая персистирующая диарея, появляющаяся во время лечения или в течение последующих недель, может быть следствием псевдомембранозного колита (во многих случаях вызванного Clostridium difficile), см. См. раздел «Побочные реакции». Это заболевание кишечника вызвано антибиотиками, может угрожать жизни и требует немедленного лечения. Нельзя принимать препараты, подавляющие перистальтику.
Продолжительность лечения метронидазолом или препаратами, содержащими другие нитроимидазолы, не должна превышать 10 дней. Лишь в особых случаях при необходимости период лечения можно продлить в сопровождении соответствующего клинического и лабораторного мониторинга. Повторную терапию следует максимально ограничить до отдельных избранных случаев. Следует четко соблюдать эти ограничения, поскольку нельзя исключать возможной мутагенной активности метронидазола, а также из-за повышения частоты развития определенных опухолей, что было зафиксировано в исследованиях на животных.
Длительная терапия метронидазолом может быть связана с угнетением функции костного мозга, что может привести к нарушению гемопоэза. Его проявления приведены в разделе «Побочные реакции». При длительной терапии следует контролировать формулу крови. Если развивается лейкопения, лечение следует продолжить только в случае, если ожидаемая польза значительно превосходит потенциальную опасность.
В случае длительного лечения следует наблюдать появление признаков развития побочных эффектов, таких как центральная и периферическая нейропатии (парестезия, атаксия, головокружение или конвульсивный криз).
Это лекарственное средство содержит 275 мг натрия на 100 мл, что следует учитывать пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.
Воздействие на лабораторные показатели
Метронидазол влияет на результаты энзиматически-спектрофотометрического определения аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, триглицеридов и глюкозогексокиназы, снижая их значение (возможно, до нуля).
Метронидазол имеет высокие значения поглощения при длине волны, на которой определяют никотинамидадениндинуклеотид (NADH). Поэтому при измерении NADH методом постоянного потока, основанного на определении конечной точки снижения восстановленного NADH, метронидазол может маскировать повышенные концентрации печеночных энзимов. Могут отличаться необычайно низкие концентрации печеночных энзимов, включая нулевые значения.
Метронидазол раствор для инфузий 0,5% предназначен только для однократного применения. Неиспользованные остатки в контейнере необходимо немедленно уничтожить.
Препарат можно разводить в 0,9% растворе хлорида натрия или 5% растворе глюкозы. Во время процедуры разведения следует принять обычные меры антисептики.
Раствор следует применять только в том случае, если он прозрачный, а контейнер или вторичная упаковка не имеют видимых признаков повреждения.
Пациенты должны воздерживаться от употребления алкоголя и этанолсодержащих лекарственных средств в течение по крайней мере 48 часов после прекращения терапии с метронидазолом, поскольку возможна дисульфирамоподобная (тетурамовидная) реакция с проявлениями гипотонии, покраснения лица, головной боли, тошноты, рвоты, абдоминации.
Следует с осторожностью применять пациентам с порфирией. Высокие дозы метронидазола могут маскировать симптомы сифилиса.
У пациентов, находящихся на гемодиализе, метронидазол и его метаболитов эффективно удаляются в течение восьмичасового диализа. Поэтому метронидазол необходимо назначить повторно сразу после завершения гемодиализа. Метронидазол в основном метаболизируется окислением в печени. Поэтому корректировка дозы метронидазола не требуется для больных с почечной недостаточностью, находящихся на периодическом диализе (ППД) или на непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе (НАПД). Существенное снижение дозы метронидазола может потребоваться при прогрессировании печеночной недостаточности. У больных с печеночной энцефалопатией может возникнуть кумуляционный эффект, и высокая концентрация метронидазола в плазме крови может способствовать усилению симптомов энцефалопатии. Поэтому метронидазол следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной энцефалопатией. Суточную дозу следует сократить до одной трети и вводить один раз в сутки.
Беременность
Безопасность применения метронидазола в период беременности недостаточно. В частности, сообщения о его применении противоречивы. Некоторые исследования выявили повышение частоты пороков развития. В исследованиях на животных не выявлено тератогенных эффектов метронидазола.
Метронидазол противопоказан в I триместре беременности, поскольку он проходит через гемато-плацентарный барьер и появляется в системе кровообращения плода.
В течение II и III триместров метронидазол можно использовать для лечения трихомониаза, если местное лечение метронидазолом неэффективно.
В ситуациях, угрожающих жизни, необходимо оценить пользу/риск от применения лекарственного средства, однако в этих ситуациях не следует использовать короткие режимы с высокой дозировкой.
Период кормления грудью.
Поскольку метронидазол экскретируется в материнское молоко, во время лечения следует прекратить кормление грудью. Кормление следует возобновлять не ранее чем через 2-3 дня после окончания терапии, поскольку метронидазол имеет удлиненный период полувыведения.
Пациентов следует предупредить о возможности возникновения сонливости, головокружения, спутанности сознания, галлюцинаций, судорог или переходных расстройств зрения, поэтому следует воздержаться на период лечения от управления автотранспортом и механизмами.
Дозу корректируют в соответствии с индивидуальным ответом пациента на лечение, его возрастом и массой тела, а также типом и тяжестью заболевания.
Следуйте следующим инструкциям по дозировке:
Взрослые и дети от 12 лет
Обычная доза составляет 500 мг каждые 8 часов. При наличии медицинских показаний в начале лечения можно назначить погрузочную дозу 15 мг метронидазола/кг массы тела.
Дети от 2 до 12 лет
Метронидазол следует назначать каждые 8 часов по 7-10 мг метронидазола/кг массы тела, что соответствует суточной дозе 20-30 мг метронидазола/кг массы тела.
Пациенты с почечной недостаточностью
Нет необходимости в снижении дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Поскольку при тяжелой печеночной недостаточности период полувыведения метронидазола удлиняется, а его клиренс задерживается, таким пациентам необходимы более низкие дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Продолжительность лечения
Продолжительность лечения зависит от его эффективности. В большинстве случаев достаточным будет семидневный курс. При наличии клинических показаний лечение может быть продолжено (см. также раздел «Особенности применения»).
Пред- и послеоперационная профилактика инфекций
Взрослые и подростки
500 мг, введение заканчивать примерно за 1 час перед операцией. Дозу повторно вводить через 8 и 16 часов.
Дети (от 2 до 11 лет)
15 мг метронидазола/кг массы тела, введение заканчивать примерно за 1 час перед операцией, затем по 7,5 мг метронидазола/кг массы тела через 8 и 16 часов.
Способ ввода
Применять в виде внутривенной инфузии.
Следует вводить содержимое контейнера 1 внутривенно медленно, то есть максимум 100 мл в течение по меньшей мере 20 минут, но обычно в течение 1 часа.
Метронидазол можно также разводить перед введением, добавляя другие препараты или растворы для разведения, такие как 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы.
Назначающие одновременно антибиотики следует вводить отдельно.
Дети.
Метронидазол можно применять детям старше 2 лет по показаниям.
Симптомы
При передозировке могут наблюдаться тошнота, рвота, диарея, анорексия, металлический привкус во рту, головные боли, головокружение, иногда бессонница и сонливость.
Могут усилиться проявления побочных эффектов, описанных выше.
Лечение.
Специфического антидота нет, лечение симптоматическое. Эффективный гемодиализ.
Побочные эффекты в основном связаны с длительным применением высоких доз. Чаще наблюдаются тошнота, изменение вкусовых ощущений и риск нейропатии в случае длительного применения.
Инфекции и инвазии.
Генитальные и оральные суперинфекции, вызванные Candida; псевдомембранозный колит, который может возникать во время или после терапии и проявляется в виде тяжелой персистирующей диареи. Подробное описание неотложного лечения приведено в разделе «Особенности применения».
Со стороны крови и лимфатической системы.
Во время терапии метронидазолом отмечалось понижение количества лейкоцитов и тромбоцитов (лейкопения, гранулоцитопения и тромбоцитопения), агранулоцитоз, апластическая анемия. При длительном применении обязательно проводить регулярный контроль формулы крови.
Во время терапии метронидазолом возможно угнетение функции костного мозга, таких как апластическая анемия, агранулоцитоз, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения, что в большинстве случаев является обратимым и возобновляется после отмены применения препарата.
Со стороны иммунной системы.
Реакции гиперчувствительности от легкой до умеренной степени, включая кожные реакции (см. «Расстройства кожи и подкожных тканей» ниже), ангионевротический отек и медикаментозную лихорадку; тяжелые системные реакции гиперчувствительности: анафилаксия вплоть до анафилактического шока; тяжелые кожные реакции см. «Расстройства кожи и подкожных тканей». Тяжелые реакции требуют немедленного терапевтического вмешательства.
Психические расстройства.
Психотические расстройства, включая утрату ориентации и галлюцинации; подавленное настроение, понижение либидо.
Со стороны нервной системы.
Раздражительность, депрессия, головная боль, головокружение, сонливость или бессонница, приступы судорог, периферическая нейропатия, проявляющаяся в виде парестезии, боли, ощущения тяжести и покалывания в конечностях, энцефалопатия (например состояние спутанности сознания), эпилептиформные приступы, подострый , атаксия, дизартрия, нарушение походки, нистагм, тремор), асептический менингит. При появлении судорог или признаков периферической нейропатии следует немедленно сообщить врачу.
Со стороны органов зрения.
Расстройства зрения (диплопия (удвоение видения), миопия (близорукость), невропатия зрительного нерва (неврит), окулогирный криз (отдельные случаи).
Со стороны сердца.
Изменения ЭКГ, подобные выравниванию зубца Т.
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Рвота, тошнота, диарея, глоссит и стоматит, оральный мукозит, отрыжка с горьким привкусом, чувство тяжести и боль в эпигастральной области, потеря аппетита, металлический привкус во рту, обложенный язык, панкреатит (отдельные случаи), абдо; запор.
Со стороны гепатобилиарной системы.
Аномальные значения печеночных энзимов и билирубина, отклонение от нормы показателей функций печени, имеющих обратимый характер, холестатический гепатит, желтуха. Указанные проявления носят обратимый характер и обычно исчезают после окончания лечения или отмены препарата. Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности, требовавшей трансплантации печени у пациентов, получавших метронидазол в сочетании с другими антибиотиками.
Со стороны органов дыхания.
Синусит, фарингит.
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Аллергические кожные реакции, вклчая зуд, уртикарию, мультиформную эритему; пустулезная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона (отдельные сообщения), токсический эпидермальный некролиз (отдельные сообщения). Две последние реакции требуют немедленного терапевтического вмешательства.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани.
Артралгия, миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящей системы.
Темный цвет мочи, вызванный выделением метаболита метронидазола); дизурия, цистит, недержание мочи.
Со стороны половых органов и молочной железы.
Дисменорея.
Расстройства и нарушения в месте введения.
Боль, гиперемия или отек в месте инъекции, раздражение вен (вплоть до тромбофлебита) после введения, слабость.
В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или при отсутствии терапевтического действия необходимо сообщить ГП «Фарматрейд» по адресу: ул. Самборская, 85, г. Дрогобыч, Львовская область, Украина, 82111 или по тел.: /03244/2-40-27, 3-80-71; Факс É: / 03244/ 3-99-94 E-mail: pharmatrade @mail.lviv.ua, natali_gudz@ukr.net
Срок годности лекарственного средства в предлагаемой упаковке. 2 года.
Срок годности после первого вскрытия контейнера.
Неиспользованное содержимое контейнера следует уничтожить, его нельзя хранить для дальнейшего применения.
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».
100 мл в контейнерах.
По рецепту.
ГП "Фарматрейд".
ул. Самборская, 85, г. Дрогобыч, Львовская область, Украина, 82111.
Людям із порушеннями зору 