Інструкція до препарату Реагіла капсули тверді по 3 мг №28

Состав:

Капсулы твердые по 1,5 мг

Действующее вещество: карипразин;

1 капсула содержит карипразин 1,5 мг (в виде гидрохлорида карипразина 1,635 мг).

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, стеарат магния.

Капсулы жесткие: титана диоксид, Е 171; желатин; чернила черного цвета для печати: железа оксид черный, Е 172; шеллок; этанол; вода; пропиленгликоль; изопропанол; бутанол; аммиак водный; калия гидроксид.

Капсулы твердые по 3 мг

Действующее вещество: карипразин;

1 капсула содержит карипразин 3 мг (в виде гидрохлорида карипразина 3,270 мг).

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, стеарат магния.

Капсулы твердые: титана диоксид, Е 171; желатин; специальный красный АС, Е 129; бриллиантовый синий FCF, Е 133; железа оксид желтый, Е 172; чернила черного цвета для печати: железа оксид черный, Е 172; шеллок; этанол; вода; пропиленгликоль; изопропанол; бутанол; аммиак водный; калия гидроксид.

Капсулы твердые по 4,5 мг

Действующее вещество: карипразин;

1 капсула содержит карипразин 4,5 мг (в виде гидрохлорида карипразина 4,905 мг).

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, стеарат магния.

Капсулы твердые: титана диоксид, Е 171; желатин; специальный красный АС, Е 129; бриллиантовый синий FCF, Е 133; железа оксид желтый, Е 172; чернила белого цвета для печати: глазурь фармацевтическая (шелок раствор в этаноле); титана диоксид, Е 171; изопропанол; бутанол; аммиак водный; пропиленгликоль; симетикон.

Капсулы твердые по 6 мг

Действующее вещество: карипразин;

1 капсула содержит карипразин 6 мг (в виде гидрохлорида карипразина 6,540 мг).

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, стеарат магния.

Капсулы твердые: титана диоксид, Е 171; желатин; специальный красный АС, Е 129; бриллиантовый синий FCF, Е 133; чернила черного цвета для печати: железа оксид черный, Е 172; шеллок; этанол; вода; пропиленгликоль; изопропанол; бутанол; аммиак водный; калия гидроксид.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы 1,5 мг. Твердые желатиновые капсулы, размер №4. Крышечка капсулы – белая непрозрачная, корпус капсулы – белый непрозрачный. На корпус капсулы нанесен надпись «GR 1.5» черным цветом. Содержимое капсул – порошок белого или желтовато-белого цвета.

Капсула 3 мг. Твердые желатиновые капсулы, размер №4. Крышечка капсулы – зеленая непрозрачная, корпус капсулы – белый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись GR 3 черным цветом. Содержимое капсул – порошок белого или желтовато-белого цвета.

Капсулы 4,5 мг. Твердые желатиновые капсулы, размер №4. Крышечка капсулы – зеленая непрозрачная, корпус капсулы – зеленый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись GR 4.5 белым цветом. Содержимое капсул – порошок белого или желтовато-белого цвета.

Капсулы 6 мг. Твердые желатиновые капсулы, размер №3. Крышечка капсулы – фиолетовая непрозрачная, корпус капсулы – белый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись GR 6 черным цветом. Содержимое капсул – порошок белого или желтовато-белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Психолептические средства и другие антипсихотические средства.

Код ATX N05A X15.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Механизм действия карипразина еще не полностью известен. Однако терапевтический эффект карипразина может опосредовываться через комбинацию действия частичного агониста на D3-, D2-дофаминовые (значение Ki соответственно в пределах 0,085-0,3 нМ против 0,49-0,71 нМ) и 5-HT1A-серотониновые рецепторы (значение Ki в пределах 1,4-2,6 нМ) и действия антагониста на 5-HT2B-, 5-HT2A-серотониновые и H1-гистаминовые рецепторы (значение Ki соответственно в пределах 0,58-1,1 нМ, 18,8 нМ и 23,3 нМ). Карипразин имеет низкую аффинность в отношении 5-HT2C-серотониновых и α1-адренорецепторов (значение Ki соответственно 134 нМ и 155 нМ). Карипразин не имеет значительной аффинности в отношении холинергических мускариновых рецепторов (IC50 > 1000 нМ). Два основных активных метаболита – дезметил-карипразин и дидезметил-карипразин – связываются с рецепторами и имеют профиль функциональной активности in vitro, аналогичный исходному препарату

Фармакодинамические эффекты

Доклинические исследования in vivo показывают, что карипразин связывается с D3-рецепторами в той же степени, что и с D2-рецепторами в фармакологически эффективных дозах. Выявлялось зависимое от дозы связывания с D3- и D2-дофаминовыми рецепторами головного мозга (с преимущественным связыванием в участках с повышенным синтезом D3) у пациентов с шизофренией, принимавших терапевтические дозы карипразина в течение 15 дней.

Влияние карипразина на интервал QT было оценено у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Результаты холтеровского мониторирования ЭКГ были собраны у 129 пациентов в течение 12-часового периода на исходном уровне и в равновесном состоянии. При использовании субтерапевтических доз (9 мг/сут или 18 мг/сут) не было отмечено удлинение интервала QT. Ни у одного из пациентов, лечившихся карипразином, не отмечалось удлинение интервала QT ≥ 60 мс от исходного уровня, и ни один пациент не имел удлинения интервала QT > 500 мс во время исследования.

Клиническая эффективность

Эффективность при кратковременном применении

Эффективность карипразина в лечении острой шизофрении была изучена в трех много центровых международных рандомизированных двойных слепых плацебоконтролированных 6-недельных исследованиях, в которых принимали участие 1754 пациента в возрасте от 18 до 60 лет. Во всех исследованиях острой шизофрении первичной конечной точкой было изменение исходного уровня до 6 недели по общим показателям шкалы оценки положительных и отрицательных симптомов (PANSS), а вторичной конечной точкой – изменение от исходного уровня до 6 недели по показателям шкалы общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S). В международном плацебоконтролируемом исследовании, в котором для чувствительности анализа использовались фиксированные дозы 1,5 мг, 3,0 мг и 4,5 мг карипразина и 4,0 мг рисперидона, все дозы карипразина и активный контроль показали статистически достоверное улучшение в качестве первичной, так и вторичной конечных точек по сравнению с плацебо. В международном плацебоконтролируемом исследовании, в котором для чувствительности анализа использовались фиксированные дозы 3,0 мг и 6,0 мг карипразина и 10 мг арипипразола, как дозы карипразина, так и активный контроль показали статистически достоверное улучшение первичной и вторичной конечных точек в сравнении. В третьем международном плацебоконтролируемом исследовании, в котором для чувствительности анализа использовались фиксированные/адаптированные дозы 3,0–6,0 мг и 6,0–9,0 мг карипразина, обе группы карипразина показали статистически достоверное улучшение как первичной, так и вторичной конечных точек. по сравнению с плацебо. 0 и 6,0 мг карипразина и 10 мг арипипразола, как дозы карипразина, так и активный контроль показали статистически достоверное улучшение первичной и вторичной конечных точек по сравнению с плацебо. В третьем международном плацебоконтролируемом исследовании, в котором для чувствительности анализа использовались фиксированные/адаптированные дозы 3,0–6,0 мг и 6,0–9,0 мг карипразина, обе группы карипразина показали статистически достоверное улучшение как первичной, так и вторичной конечных точек. по сравнению с плацебо. 0 и 6,0 мг карипразина и 10 мг арипипразола, как дозы карипразина, так и активный контроль показали статистически достоверное улучшение первичной и вторичной конечных точек по сравнению с плацебо. В третьем международном плацебоконтролируемом исследовании, в котором для чувствительности анализа использовались фиксированные/адаптированные дозы 3,0–6,0 мг и 6,0–9,0 мг карипразина, обе группы карипразина показали статистически достоверное улучшение как первичной, так и вторичной конечных точек. по сравнению с плацебо.

Результаты определения первичной конечной точки эффективности приведены в таблице 1 ниже. Результаты определения вторичной конечной точки эффективности (CGI) и дополнительных конечных точек подтверждали первичную конечную точку.

Таблица 1. Изменения исходного уровня до 6 недели по общему показателю PANSS в исследованиях обострения шизофрении — группа ITT.

ДИ = доверительный интервал; ITT = анализ по назначенному лечению; среднее значение LS = среднее наименьших квадратов; PANSS = шкала оценки положительных и отрицательных синдромов; СП = стандартная погрешность; СВ = стандартное отклонение; MMRM=модель смешанных эффектов для многократных измерений.

*По сравнению с плацебо.

Эффективность при длительном применении

Эффективность карипразина для поддержания антипсихотического эффекта исследовалась в длительном клиническом исследовании с возможностью рандомизированной отмены. В общей сложности 751 пациент с острыми симптомами шизофрении получал карипразин в дозе 3–9 мг/сут в течение 20 недель, из которых 337 получили карипразин в диапазоне доз от 3 до 6 мг/сут. В дальнейшем стабилизированные пациенты рандомизированы двойным слепым методом для получения фиксированных доз карипразина от 3 до 6 мг (n = 51) или плацебо (n = 51) в течение 72 недель. Первоначальным результатом исследования было время для развития рецидива. В конце исследования 49,0% пациентов, получавших плацебо, против 21,6% пациентов, получавших карипразин, имели рецидив симптомов шизофрении. Следовательно, время до развития рецидива (92 против 326 дней на основе 25-го перцентиля) было значительно дольше у группы, принимавшей карипразин,

Эффективность при преимущественно негативных симптомах шизофрении

Эффективность карипразина в лечении преимущественно негативных симптомов шизофрении исследовалась в 26-недельном многоцентровом двойном слепом клиническом исследовании с активным контролем. Карипразин (диапазон доз 3–4 мг, целевая доза 4,5 мг) исследовался по сравнению с рисперидоном (диапазон доз 3–6 мг, целевая доза 4 мг) у пациентов с персистирующими преимущественно отрицательными симптомами шизофрении (n = 461). 86% пациентов были в возрасте до 55 лет, 54% из них были мужчинами.

Персистирующие преимущественно отрицательные симптомы были определены как симптомы, продолжающиеся не менее 6 месяцев и характеризующиеся высоким уровнем отрицательных симптомов и низким уровнем положительных симптомов [(балл по показателю PANSS для отрицательных симптомов ≥ 24, балл ≥ 4 по меньшей мере в 2 из 3 показателей PANSS (N : уплотнение эмоций, N4: отсутствие мотивации и N6: бедность языка) и значение показателя PANSS для положительных симптомов ≤ 19]. были исключены.

Как пациенты, лечившиеся карипразином, так и пациенты, лечившиеся рисперидоном, показали статистически достоверное улучшение в изменениях от исходного уровня до параметра первичной эффективности – балл показателя PANSS для отрицательных симптомов (PANSS-FSNS) (p) (таблица 2).

Как разницы по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (р = 0,005) и по шкале улучшения (р

Таблица 2. Результат результатов исследования RGH-188-005

Педиатрическая популяция

Европейское агентство лекарственных средств (European Medicines Agency) отложило необходимость представления результатов исследования применения карипразина детям. Относительно применения лекарственного средства детям см. См. раздел «Дети» .

Фармакокинетика.

Карипразин имеет два фармакологически активных метаболита с похожим на карипразин действием — дезметил-карипразин (DCAR) и дидезметил-карипразин (DDCAR). Общая экспозиция карипразина (сумма карипразина + DCAR и DDCAR) достигает 50% экспозиции в равновесном состоянии примерно через 1 неделю после применения суточной дозы, а 90% от равновесного состояния достигается через 3 недели. В равновесном состоянии экспозиция DDCAR примерно вдвое или втрое выше экспозиции карипразина, а экспозиция DCAR составляет примерно 30% экспозиции карипразина.

Всасывание

Абсолютная биологическая доступность карипразина неизвестна. Карипразин хорошо всасывается после приема внутрь. После многократных доз максимальная концентрация карипразина и его основных активных метаболитов в плазме крови достигается приблизительно через 3–8 ч после применения.

Прием одной дозы карипразина 1,5 мг вместе с продуктами с высоким содержанием жира (от 900 до 1 000 калорий) значительно не влиял на показатель Cmax или AUC карипразина (значение AUC0–∞ повышалось на 12%, значение Cmax снижалось на 5% при приеме лекарственного средства после еды по сравнению с приемом натощак). Пища также оказала минимальное влияние на метаболиты DCAR и DDCAR.

Карипразин может применяться независимо от еды.

Распределение

На основе популяционного анализа фармакокинетики кажущийся объем распределения (О/Р) составлял 916 л для карипразина, 475 л для DCAR и 1568 л для DDCAR, что указывает на значительное распределение карипразина и его основных активных метаболитов. Карипразин и его основные активные метаболиты активно связываются (карипразин – на 96-97%, DCAR – на 94-97%, DDCAR – на 92-97%) с белками плазмы.

Биотрансформация

Метаболизм карипразина включает деметилирование (DCAR и DDCAR), гидроксилирование (гидроксид карипразина, HCAR) и комбинацию деметилирования и гидроксилирования (гидрокси-дезметил-карипразин, HDCAR и гидрокси-дидезметил-карипразин, HDDCAR). В дальнейшем метаболиты HCAR, HDCAR и HDDCAR биотрансформируются в соответствующие конъюгаты сульфата и глюкуронида. Дополнительный метаболит – кислота десдихлорофенила-пиперазина-карипразина (DDCPPCAR) – образуется в процессе дезалкилирования и последующего окисления карипразина.

Карипразин метаболизируется CYP3A4 и в меньшей степени CYP2D6 в DCAR и HCAR. В дальнейшем DCAR метаболизируется CYP3A4 и в меньшей степени CYP2D6 в DDCAR и HDCAR. Затем DDCAR метаболизируется посредством CYP3A4 к HDDCAR.

Карипразин и его основные активные метаболиты не являются субстратами для Р-гликопротеина (P-gp), полипептида транспортера органических анионов 1В1 и 1В3 (OATP1B1 и OATP1B3) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Предполагается, что взаимодействие карипразина и ингибиторов P-gp, OATP1B1, OATP1B3 и BCRP маловероятно.

Вывод

Выведение карипразина и его основных активных метаболитов обычно происходит путем метаболизма в печени. После применения 12,5 мг/сут карипразина у пациентов с шизофренией 20,8% дозы было выведено с мочой в виде карипразина и его метаболитов.

Неизмененный карипразин выводится в количестве 1,2% с мочой и 3,7% с калом.

Средний конечный период полувыведения (1–3 дня для карипразина и DCAR и 13–19 дней для DDCAR) не прогнозируется по времени для достижения равновесного состояния или снижения концентрации в плазме после прекращения лечения. Для лечения пациентов, принимающих карипразин, эффективный период полувыведения имеет большее значение, чем конечный период полувыведения. Эффективный (функциональный) период полувыведения составляет ~2 дня для карипразина и DCAR, 8 дней для DDCAR и ~1 неделя для общего карипразина. Концентрация общего карипразина в плазме крови постепенно уменьшается после прекращения или прерывания применения. Концентрация общего карипразина в плазме крови снижается на 50% приблизительно через 1 неделю, а снижение концентрации общего карипразина более чем на 90% происходит примерно через 3 недели.

Линейность

После повторного применения концентрация карипразина и его двух основных активных метаболитов, дезметил-карипразина (DCAR) и дидезметил-карипразина (DDCAR), в плазме крови повышается пропорционально диапазону терапевтической дозы от 1,5 до 6 мг.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Популяционное фармакокинетическое моделирование выполнялось с использованием данных от пациентов, которые были вовлечены в клиническое исследование лечения шизофрении карипразином, с различными показателями функции почек, включая нормальную функцию почек (клиренс креатинина (CrCl) ≥ 90 мл/мин) и нарушениями функции CrCl 60-89 мл/мин) и средней степени тяжести (CrCl 30-59 мл/мин). Между клиренсом карипразина в плазме крови и клиренсом креатинина не было обнаружено никаких существенных связей.

Действие карипразина не оценивалось у пациентов с тяжелыми (CrCl

Нарушение функции печени

Исследование в двух частях (однократная доза карипразина 1 мг [часть А] и карипразин в суточной дозе 0,5 мг в течение 14 дней [часть В]) проводилось среди пациентов с разными степенями нарушений функции печени (классы А и В по Чайлду — П' ю). После применения однократной дозы карипразина 1 мг или приема 0,5 мг карипразина в течение 14 дней пациенты с нарушениями функции печени легкой или средней степени по сравнению со здоровыми пациентами имели примерно на 25% более высокую концентрацию карипразина (Cmax и AUC) и примерно на 45% ниже концентрацию основных активных метаболитов, дезметил-карипразина и дидезметил-карипразина.

После многократного приема карипразина концентрация общего активного компонента (CAR+DCAR+DDCAR) (AUC и Cmax), по сравнению со здоровыми пациентами, снизилась на 21–22% и 13–15% соответственно при нарушениях функции печени (ПФП) легкого или среднего степени тяжести, если учитывались несвязанные + связанные концентрации, в то время как для несвязанного общего компонента было рассчитано снижение на 12-13% и повышение на 20-25% соответственно для пациентов с ПФП легкой и средней степени тяжести.

Действие карипразина не оценивалось у пациентов с тяжелыми (класс С по Чайлду — Пью) нарушениями функции печени (см. Способ применения и дозы).

Возраст, пол и раса

В популяционном фармакокинетическом анализе не было клинически значимых отличий в параметрах фармакокинетики (AUC и Cmax суммы карипразина и его основных активных метаболитов), основанных на возрасте, полу и расе. В анализе участие изучали данные о 2 844 пациентах разных рас, включая 536 пациентов в возрасте от 50 до 65 лет. Из 2844 пациентов 933 были женщинами (см. «Способ применения и дозы»). Данные о пациентах пожилого возраста (более 65 лет) ограничены.

Курение

Поскольку карипразин не является субстратом для CYP1A2, не ожидается влияние курения на фармакокинетику карипразина.

Потенциальное влияние карипразина на другие препараты

Карипразин и его основные активные метаболиты не индуцировали энзимы CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 и не были ингибиторами CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6 . Карипразин и его основные активные метаболиты не являются ингибиторами транспортных белков OATP1B1, OATP1B3, BCRP, органического катионного белка 2 (OCT2) и органических анионных транспортных белков 1 и 3 (OAT1 и OAT3) in vitro . DCAR и DDCAR не были ингибиторами транспортного белка P-gp, хотя карипразин был ингибитором P-gp в кишечнике (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Клинические свойства.

Показания.

Для лечения шизофрении у взрослых пациентов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Сопутствующее применение мощного или умеренного ингибитора CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующее применение мощного или умеренного индуктора CYP3A4 (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Потенциальное влияние других препаратов на карипразин

Метаболизм карипразина и его основных активных метаболитов, дезметил-карипразина (DCAR) и дидезметил-карипразина (DDCAR) предпочтительно опосредуется CYP3A4 с минимальным влиянием CYP2D6.

Ингибиторы CYP3A4

Кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4, приводит к повышению содержания общего карипразина (сумма карипразина и его активных метаболитов) в плазме в 2 раза в течение непродолжительного (4 дня) сопутствующего применения, если учитываются несвязанные или несвязанные компоненты.

Через долгий период полувыведения активных компонентов карипразина дальнейшее повышение содержания общего карипразина в плазме крови может ожидаться во время более длительного комбинированного приема. Поэтому комбинированный прием карипразина с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, внеконазол, ритонавир, саквинавир, телопревир, телитромицин, телитромицин (см. раздел «Противопоказания»). Следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Индукторы CYP3A4

Комбинированный прием карипразина с мощными или умеренными индукторами CYP3A4 может повлечь за собой значительное повышение влияния общего карипразина, поэтому комбинированный прием карипразина и мощных или умеренных индукторов CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, вирен , рифам , модафинил, нафциллин) противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы CYP2D6

Опосредованные CYP2D6 пути играют незначительную роль в метаболизме карипразина, главный путь через CYP3A4 (см. раздел «Фармакокинетика»). Поэтому маловероятно, что ингибиторы CYP2D6 будут оказывать клинически значимое влияние на метаболизм карипразина.

Потенциальное влияние карипразина на другие препараты

Субстраты P-гликопротеина (P-gp)

Карипразин – это ингибитор P-gp in vitro в его теоретически наибольшей кишечной концентрации. Клинические последствия этого эффекта еще не вполне понятны, однако для использования таких субстратов P-gp с узкими терапевтическими индексами, как дабигатран и дигоксин, может потребоваться усиленный мониторинг и корректировка дозы.

Гормональные контрацептивы

Пока неизвестно, может ли карипразин снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, применяющие их систематически, должны дополнительно применить барьерный метод.

Фармакодинамические взаимодействия

Принимая во внимание первичные эффекты на ЦНС, препарат Реагила необходимо осторожно применять в комбинации с другими лекарственными средствами центрального действия и алкоголем.

Особенности применения.

Суицидальные мысли и поведение

Возникновение суицидальности (суицидальные мысли, попытки совершения самоубийства и самоубийство) характерно для психических заболеваний, и она в целом наблюдается сразу после начала или изменения антипсихотической терапии. Терапия антипсихотиками должна сопровождаться внимательным наблюдением за пациентами, находящимися в группе высокого риска.

Акатизия, возбуждение

Акатизия и возбуждение – это побочные эффекты антипсихотиков, которые возникают достаточно часто. Акатизия — это расстройство движения, характеризующееся чувством внутренней возбужденности и непреодолимой потребностью постоянно находиться в движении, а также такими действиями, как покачивание во время стояния или сидения, подъем ноги как при маршировании на месте, перекрещивание и распрямление ног во время сидения. Поскольку карипразин вызывает акатизию и возбуждение, пациентам, которые подвержены или уже проявляют симптомы акатизии, следует применять его с осторожностью. Акатизия развивается на ранних этапах лечения. Поэтому важно проводить тщательный мониторинг на первом этапе лечения. Профилактика включает в себя медленное повышение дозы; терапевтические мероприятия включают в себя незначительное снижение дозы карипразина или лекарственных средств для лечения экстрапирамидных симптомов.

Поздняя дискинезия

Поздняя дискинезия — синдром, проявляющийся ритмичными непроизвольными движениями преимущественно языка и/или лица и может развиваться у пациентов, лечащихся антипсихотиками. Если симптомы поздней дискинее появляются у пациента, который лечится карипразином, следует рассмотреть необходимость прекращения лечения.

Болезнь Паркинсона

Если антипсихотические средства назначаются пациентам с болезнью Паркинсона, возможно обострение фонового заболевания и ухудшение течения болезни Паркинсона. Поэтому, назначая карипразин пациентам с болезнью Паркинсона, врачи должны взвешивать соотношение польза/риск.

Симптомы со стороны глаз/ катаракта

В доклинических исследованиях карипразина у собак было замечено помутнение хрусталика/ катаракта (см. раздел «Побочные реакции»). Однако причинно-следственная связь между изменениями в хрусталике/катарактой, которые наблюдались во время исследований у людей, и применением карипразина не была установлена. Однако пациентам, у которых могут развиться симптомы, потенциально имеющие отношение к катаракте, следует посоветовать пройти офтальмологическое обследование, а затем повторно оценить их для продолжения лечения.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

Потенциально летальный комплекс симптомов, называемый злокачественным нейролептическим синдромом (ЗНС), отмечается при лечении антипсихотиками. Клиническими проявлениями ЗНС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, повышенный уровень креатининфосфокиназы в сыворотке крови, измененное психическое состояние и признаки расстройства вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс или артериальное давление, тахикардия, диафорез и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и ОПН. Если у пациента развиваются симптомы, указывающие на ЗНС, или у него появляется высокая температура по неизвестным причинам без дополнительных клинических проявлений ЗНС, применение карипразина должно быть немедленно прекращено.

Судороги и конвульсии

Карипразин следует осторожно назначать пациентам, у которых в анамнезе имеются судороги или патологические состояния, потенциально снижающие судорожный порог.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

Действие карипразина у пациентов пожилого возраста с деменцией не было изучено, поэтому лекарственное средство не рекомендуется к применению таким пациентам из-за повышенного риска общей летальности.

Риск возникновения нарушений мозгового кровообращения (ПМК)

В рандомизированных плацебоконтролированных клинических исследованиях в группе пациентов с деменцией, лечившихся некоторыми атипичными антипсихотиками, было отмечено, что риск возникновения цереброваскулярных осложнений увеличен примерно в три раза. Механизм повышения риска неизвестен. Повышенный риск ПМК нельзя исключать при приеме других антипсихотиков или других групп пациентов. Карипразин следует осторожно назначать пациентам с факторами риска возникновения инсульта.

Заболевание сердечно-сосудистой системы

Изменения АД

Карипразин может вызывать как ортостатическую гипотензию, так и гипертензию (см. раздел «Побочные реакции»). Карипразин следует осторожно применять пациентам, у которых в анамнезе есть заболевания сердечно-сосудистой системы и которые подвержены изменениям артериального давления. Следует наблюдать за артериальным давлением.

Изменения на ЭКГ

У пациентов, принимающих антипсихотики, может развиваться удлинение интервала QТ.

В клиническом исследовании, которое проводилось для оценки удлинения интервала QT, при приеме карипразина не было замечено ни одного удлинения интервала QT по сравнению с плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). В клинических исследованиях сообщалось лишь о нескольких случаях незначительного удлинения интервала QT при приеме карипразина (см. «Побочные реакции»). Поэтому карипразин следует осторожно применять пациентам, у которых в анамнезе имеется сердечно-сосудистое заболевание или удлинение интервала QT в семейном анамнезе, а также пациентам, которые лечились препаратами, которые могут продлить интервал QT (см. раздел «Фармакодинамика»).

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

Сообщалось о случаях возникновения венозной тромбоэмболии при применении антипсихотических средств. Поскольку у пациентов, принимающих антипсихотики, часто возникают приобретенные факторы риска развития ВТЭ, все возможные факторы возникновения ВТЭ следует выявить перед и во время лечения карипразином, а также проводить их профилактику.

Гипергликемия и сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с факторами риска развития сахарного диабета (например, ожирение, наличие диабета в семейном анамнезе), начинающих лечение атипичными антипсихотиками, следует проводить наблюдение за уровнями глюкозы в сыворотке крови. В ходе клинических исследований карипразина сообщалось о побочных реакциях относительно уровней глюкозы (см. раздел «Фармакодинамика»).

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные средства контрацепции при приеме карипразина и не менее 10 недель после прекращения лечения (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности и кормления грудью»). Женщины, систематически применяющие гормональные контрацептивы, должны дополнительно применить барьерный метод.

Изменения массы тела

При приёме карипразина наблюдалось значительное увеличение массы тела. Пациентам следует регулярно контролировать массу тела (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества

Реагила, капсулы твердые по 3 мг, 4,5 мг и 6 мг, содержат краситель специальный красный АС (Е129), что может вызвать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины детородного возраста/ женщины, использующие контрацепцию

Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время приема лекарственного средства Реагила. Пациентки детородного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и не менее 10 недель после приема последней дозы препарата Реагила. Пока неизвестно, может ли карипразин снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, которые используют их систематически, должны дополнительно применять барьерный метод (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Данные по применению карипразина беременным женщинам отсутствуют или ограничены.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая пороки развития у крыс.

Применение препарата Реагила не рекомендуется в течение беременности, а также женщинам детородного возраста, не использующим эффективную контрацепцию. После прекращения лечения карипразином из-за медленного выведения активных компонентов методы контрацепции следует применять не менее 10 недель.

Новорожденные, на которых влияли антипсихотики (включая карипразин) во время третьего триместра беременности, находятся в группе риска развития таких побочных реакций, как экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены, которые могут быть различной тяжести и длительности. Сообщалось о возбуждении, гипертонии, гипотонии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме и нарушениях употребления пищи. Эти осложнения различались по тяжести; если в некоторых случаях симптомы исчезали сами собой, то в других случаях новорожденные нуждались в лечении в отделении интенсивной терапии и длительной госпитализации. Поэтому за новорожденными нужно тщательно наблюдать.

Кормление грудью

До сих пор неизвестно, выделяются ли карипразин и его основные метаболиты с молоком человека. Карипразин и его метаболиты выделяются с молоком крыс во время лактации. Нельзя исключать влияния на новорожденных/младенцев. Во время лечения карипразином следует прервать кормление грудью.

Фертильность

Эффект карипразина на фертильность человека не был изучен. В исследованиях на крысах наблюдалось снижение фертильности и показателей оплодотворения у самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Карипразин оказывает слабое или умеренное влияние на способность пациентов управлять автотранспортом и работать с механизмами. Пациентов нужно предостеречь от работы с опасными механизмами, включая автотранспорт, пока они не будут полностью уверены, что лекарственное средство Реагила не оказывает на них негативного влияния.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза карипразина составляет 1,5 мг 1 раз в сутки. Впоследствии доза при необходимости можно медленно повышать по 1,5 мг до максимальной дозы 6 мг/сут. Самая низкая эффективная доза должна поддерживаться по клинической оценке врача. Из-за длительного периода полувыведения карипразина и его активных метаболитов изменения в дозировке не будут полностью отображаться в плазме в течение нескольких недель. За пациентами следует наблюдать появление побочных реакций и ответ на лечение в течение нескольких недель после начала приема карипразина и после каждого изменения дозирования (см. раздел «Фармакокинетика»).

Переход из других антипсихотиков на карипразин

При переходе с других антипсихотиков на карипразин следует учитывать постепенное перекрестное титрование с постепенным прекращением применения предварительной терапии во время начала приема карипразина.

Переход из карипразина на другой антипсихотик

При переходе с карипразина на другой антипсихотик постепенного перекрестного титрования не происходит, поэтому прием нового антипсихотика можно начинать с его самой низкой дозы при прекращении использования карипразина. Следует учитывать, что концентрация карипразина и его активных метаболитов в плазме крови уменьшится на 50% примерно в течение 1 недели (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Пациенты с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин и

Нарушение функции печени

Пациенты с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (5–9 по шкале Чайлда — Пью) не требуют никаких корректировок дозы. Безопасность и эффективность карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (10–15 по шкале Чайлда — Пью) не оценивались. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется прием карипразина (см. раздел Фармакокинетика).

Пациенты пожилого возраста

Доступных данных по лечению карипразином пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) не хватает для выявления отличий их ответа на лечение от ответа пациентов младшего возраста (см. раздел «Фармакокинетика»). Подбор дозы для пациентов пожилого возраста должен быть осторожнее.

Способ применения

Лекарственное средство Реагила применять перорально 1 раз в сутки в одно и то же время, независимо от еды.

Дети.

Безопасность и эффективность применения карипразина для детей (до 18 лет) не установлена. Нет данных.

Передозировка.

Симптомы

Сообщалось о случайной острой передозировке (48 мг/сут) у одного пациента. У этого пациента появились ортостаз и седативный эффект. Состояние пациента полностью восстановилось в тот же день.

Лечение при передозировке

Лечение при передозировке должно быть поддерживающим, включая поддержку свободной проходимости дыхательных путей, насыщением кислородом и вентиляцией, а также симптоматическое. Наблюдение за сердечно-сосудистой системой должно начинаться немедленно и включать электрокардиографический мониторинг для выявления возможных аритмий. При возникновении тяжелых экстрапирамидных симптомов следует применять антихолинергические препараты. Поскольку карипразин сильно связывается с белками плазмы, гемодиализ не будет полезен для лечения передозировки. Пристальное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до тех пор, пока состояние пациента не восстановится.

Карипразин не имеет специфического антидота.

Побочные реакции.

Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось при применении карипразина в диапазоне доз (1,5–6 мг), были акатизия (19%) и паркинсонизм (17,5%). Большинство реакций было легкой или средней степени тяжести.

Побочные лекарственные реакции (ПЦР) на основе объединенных данных по исследованию лечения шизофрении карипразином представлены по системам органов.

Побочные реакции распределены по частоте возникновения следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/ 1000), очень редко (< 1/10000) и неизвестно (частота недоступна из доступных данных).

Побочные реакции, возникающие у пациентов с шизофренией

1 Расстройства сна: бессонница, аномальные сны, кошмары, расстройства циркадного ритма сна, диссомния, гиперсомния, нарушения засыпания, нарушения внутри сна, ночные ужасы, расстройства сна, сомнамбулизм, нарушения пробуждения.

2 Акатизия: акатизия, психомоторная гиперактивность, возбуждение.

3 Паркинсонизм: акинезия, брадикинезия, брадифрения, симптом зубчатого колеса, экстрапирамидные расстройства, нарушения походки, гипокинезия, скованность в суставах, тремор, масковидное лицо, мышечная ригидность, скелетно-мышечная скованность, ригидность поты

4 Дистония: блефароспазм, дистония, мышечное напряжение, оромандибулярная дистония, кривошия, тризм.

5 Другие экстрапирамидные и двигательные расстройства: нарушение равновесия, бруксизм, слюнотечение, дизартрия, нарушение походки, аномальный глабелярный рефлекс, гипорефлексия, расстройства движений, синдром беспокойных ног, гиперсаливация, нарушение движений языка.

6 Дискинезия: хореоатетоз, дискинезия, гримасы, спазм взгляда, протрузия языка.

Описание некоторых побочных реакций

Помутнение хрусталика/ катаракта

Развитие катаракты наблюдалось во время доклинических исследований карипразина. Поэтому за формированием катаракты наблюдали с помощью осмотров с щелевой лампой, а пациенты, которые уже имели катаракту, были исключены из исследования. Во время клинической программы исследования действия карипразина у пациентов с шизофренией сообщалось о нескольких случаях катаракты, которая характеризовалась незначительным помутнением хрусталика без нарушения зрения (13/3192; 0,4%). Некоторые из этих пациентов имели факторы риска. Чаще сообщалось о таком побочном эффекте со стороны органов зрения, как нечеткость зрения (плацебо: 1/683, 0,1%; карипразин: 22/2048, 1,1%).

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

В краткосрочных исследованиях частота возникновения ЭПС составляла 27%, 11,5%, 30,7% и 15,1% пациентов, которые лечились соответственно карипразином, плацебо, рисперидоном и арипипразолом. Акатизия наблюдалась у 13,6%, 5,1%, 9,3% и 9,9% пациентов, которые лечились соответственно карипразином, плацебо, рисперидоном и арипипразолом. Паркинсонизм наблюдался у 13,6%, 5,7%, 22,1% и 5,3% пациентов, лечившихся соответственно карипразином, плацебо, рисперидоном и арипипразолом. Дистонию наблюдали у 1,8%, 0,2%, 3,6% и 0,7% пациентов, лечившихся соответственно карипразином, плацебо, рисперидоном и арипипразолом.

В плацебоконтролируемой части исследования длительной поддержки эффекта частота ЭПС составляла 13,7% в группе, принимавшей карипразин, по сравнению с 3,0% в группе, получавшей плацебо. Акатизия наблюдалась у 3,9% пациентов, лечившихся карипразином, против 2,0% в группе, принимавшей плацебо. Паркинсонизм наблюдался в 7,8% и 1,0% в группах, соответственно принимавших карипразин и плацебо.

В исследовании негативных симптомов об ЭПС сообщалось у 14,3% в группе, принимавшей карипразин, и у 11,7% в группе, лечившейся рисперидоном. Акатизия наблюдалась у 10,0% пациентов, лечившихся карипразином, и у 5,2% в группе, принимавшей рисперидон. Паркинсонизм наблюдался в 5,2% и 7,4% в группах, соответственно принимавших карипразин и рисперидон. Большинство случаев ЭПС были легкой или средней степени тяжести и контролировались обычными лекарственными средствами для лечения ЭПС. Уровень прекращения лечения из-за случаев ЭПС, связанных с ПЦР, был низким.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

Случаи венозной тромбоэмболии, включая случаи легочной эмболии и тромбоза глубоких вен, наблюдались при приеме антипсихотиков. Частота неизвестна.

Повышенный уровень печеночных трансаминаз

При лечении антипсихотиками часто наблюдается повышение уровня печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)). В клинических исследованиях карипразина повышение уровня АЛТ, АСТ возникало у 2,2%, 1,6% и 0,4% пациентов, соответственно лечившихся карипразином, рисперидоном и плацебо. Ни один из пациентов, лечившихся карипразином, не имел никаких поражений печени.

Изменения веса

В краткосрочных исследованиях отмечалось немного больше среднего увеличения веса в группе, лечившейся карипразином, по сравнению с группой, принимавшей плацебо: 1 кг и 0,3 кг соответственно. В длительных исследованиях поддержания эффекта не наблюдалось клинически значимой разницы в изменении массы тела от исходного уровня до конца лечения (1,1 кг при применении карипразина и 0,9 кг - плацебо). На открытой стадии исследования в течение 20 недель лечения карипразином у 9,0% пациентов развилось потенциально клинически значимое (ПКЗ) увеличение массы тела (определяется как увеличение на ≥ 7%), а во время двойной слепой стадии через 20 недель после открытого лечения карипразином ПКЗ увеличение массы имели 9,8% пациентов, продолжавших лечение карипразином, против 7,1% пациентов, рандомизированных для приема плацебо.

Удлинение интервала QT

В клиническом исследовании для оценки удлинения интервала QT при приеме карипразина не было замечено ни одного удлинения интервала QT по сравнению с плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). В других клинических исследованиях сообщалось лишь о нескольких случаях незначительного удлинения интервала QT при приеме карипразина. Во время длительного открытого периода лечения 3 пациента (0,4%) имели скорректированный по формуле Базетта интервал QT > 500 мс, а один из них имел интервал QT с корректировкой Фридериция > 500 мс. Удлинение на > 60 мс скорректированного по формуле Базетта интервала QT от исходного уровня наблюдалось у 7 пациентов (1%), а у 2 пациентов (0,3%) с корректировкой Фридериция. В длительном исследовании для поддержания эффекта во время открытой стадии удлинения скорректированного по формуле Базетта интервала QT на > 60 мс от исходного уровня наблюдалось у 12 пациентов (1,6%), а интервала QT с корректировкой Фридериция – у 4 пациентов (0,5%). Во время двойного слепого периода лечения удлинение скорректированного по формуле Базетта интервала QT на > 60 мс от исходного уровня наблюдалось у 3 пациентов (3,1%), лечившихся карипразином, и у 2 пациентов (2%), принимавших плацебо.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата очень важны. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск при применении лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы фармаконадзора.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.

Лекарственное средство не требует особых температурных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1,5 мг или по 3 мг : по 7 капсул в блистере; по 1 или 4 блистера в картонной упаковке.

По 4,5 мг или по 6 мг : по 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ОАО "Гедеон Рихтер", Венгрия.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

H-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.