Механізм дії
Периндоприл
Периндоприл є інгібітором АПФ, що перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ - вазоконстриктивну речовину, а також спричиняє розпад вазодилататорного агента брадикініну з утворенням неактивного гептапептиду.
Інгібування периндоприлом АПФ призводить до:
- зниження секреції альдостерону;
- підвищення активності реніну у плазмі крові, оскільки альдостерон більше не спричиняє негативної зворотної реакції;
- зниження загальної периферичної резистентності з переважною дією на судинне русло у м’язах та нирках, без супутньої сольової та водної затримки або рефлекторної тахікардії при хронічному лікуванні.
Периндоприл виявляє антигіпертензивну дію також у пацієнтів з низькою або нормальною концентрацією реніну.
Периндоприл діє через активний метаболіт, периндоприлат. Інші метаболіти неактивні.
Периндоприл полегшує роботу серця:
- венодилататорною дією, ймовірно, за рахунок змін метаболізму простагландинів: зменшення переднавантаження;
- знижуючи загальний периферичний судинний опір: зниження постнавантаження.
Дослідження, проведені за участю пацієнтів із серцевою недостатністю, показали:
- зниження тиску наповнення лівого та правого шлуночків;
- зниження загального периферичного судинного опору;
- зростання серцевого викиду та покращення серцевого індексу;
- збільшення регіонарного кровообігу у м’язах.
Окрім того, значно покращуються показники тестів з фізичним навантаженням.
Індапамід
Індапамiд є сульфонамiдною похідною речовиною з індоловим кільцем, споріднений фармакологiчно з тiазидними діуретиками. Індапамiд інгібує реабсорбцію натрію у кортикальному сегменті нирок. Це підвищує екскрецію натрію та хлоридів у сечу та, меншою мірою, екскрецію калію та магнію, підвищуючи таким чином діурез. Цей механізм забезпечує антигіпертензивну дію.
Розувастатин
Розувастатин є селективним та конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зниження концентрації холестерину.
Розувастатин збільшує кількість печінкових рецепторів до ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, і призводить до пригнічення синтезу в печінці ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість часток ЛПДНЩ та ЛПНЩ.
Фармакодинамічні ефекти
Пов’язані з периндоприлом/індапамідом
Комбінація периндоприлу/індапаміду знижує систолічний та діастолічний артеріальний тиск у пацієнтів з артеріальною гіпертензією будь-якого віку, які знаходяться як у положенні лежачи, так і стоячи.
Цей антигіпертензивний ефект триває 24 години. Зниження артеріального тиску досягається менше ніж за місяць без тахіфілаксії. Припинення лікування не супроводжується ефектом відміни. У ході клінічних досліджень доведено, що одночасне призначення периндоприлу та індапаміду спричиняє синергічну антигіпертензивну дію, яка є результатом ефектів окремих складових лікарського засобу.
У ході мультицентрового, рандомізованого, подвійно сліпого відкритого контрольованого дослідження PICXEL оцінили дію комбінації периндоприлу/індапаміду на гіпертрофію лівого шлуночка у порівнянні з монотерапією еналаприлом за допомогою ЕКГ.
Під час дослідження проводили лікування комбінацією периндоприл/індапамід 2 мг/0,625 мг або еналаприл 10 мг 1 раз на добу пацієнтів з гіпертензією та гіпертрофією лівого шлуночка (з визначеним індексом маси лівого шлуночка (ІМЛШ) > 120 г/м2 у чоловіків і > 100 г/м2 у жінок) протягом 1 року. Дозу комбінації периндоприл/індапамід 8 мг/2,5 мг або еналаприл 40 мг на 1 раз на добу коригували відповідно до артеріального тиску. 34 % пацієнтів лікували комбінацією периндоприл/індапамід 2 мг/0,625 мг у порівнянні з 20 % пацієнтів, які приймали 10 мг еналаприлу.
В кінці лікування ІМЛШ найбільше знизився у групі прийому периндоприлу/індапаміду (-10,1 г/м²) – порівняно з групою еналаприлу (-1,1 г/м²) в усіх рандомізованих підгрупах пацієнтів. Різниця ІМЛШ у групах складала - 8,3 (довірчий інтервал (ДІ) 95 % (-11,5,-5,0), p < 0,0001).
Найкращий вплив на ІМЛШ був досягнутий при застосуванні комбінації периндоприл 8 мг /індапамід 2,5 мг.
Показано, що комбінація периндоприлу/індапаміду знижує систолічний та діастолічний тиск у пацієнтів з артеріальною гіпертензією: -5,8 мм рт. ст. (95 % ДІ (-7,9, -3,7), p < 0,0001) для систолічного артеріального тиску та -2,3 мм рт. ст. (95 % ДІ (-3,6,-0,9), p = 0,0004) для діастолічного артеріального тиску.
Пов’язані з периндоприлом
Периндоприл ефективно знижує артеріальний тиск при артеріальній гіпертензії будь-якого ступеня: легкій, помірній та тяжкій. Зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску спостерігається як у положенні лежачи, так і стоячи. Максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 4–6 годин після прийому одноразової дози та зберігається більше доби. Периндоприл має високий рівень остаточного блокування інгібітору АПФ (приблизно 80 % ) через 24 години після застосування.
У пацієнтів, які реагували на лікування, нормалізація артеріального тиску відбувається протягом місяця та зберігається без виникнення тахіфілаксії.
Припинення терапії не супроводжується ефектом відміни.
Периндоприл має судинорозширювальні властивості, відновлює еластичність великих артерій, коригує гістоморфометричні зміни у резистентності артерій та зменшує гіпертрофію лівого шлуночка. У разі додавання, за необхідності, тіазидного діуретика розвивається додатковий синергізм.
Комбінація інгібітору АПФ та тіазидного діуретика знижує ризик виникнення гіпокаліємії, що може виникнути при призначенні діуретика як монотерапії.
Дані клінічних досліджень при подвійній блокаді ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)
Супутнє застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II було досліджено у двох широкомасштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone і Ramipril Global Endpoint Trial) і VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)].
ONTARGET — дослідження за участю пацієнтів із серцево-судинним чи цереброваскулярним захворюванням в анамнезі або цукровим діабетом ІІ типу, що супроводжується ознаками ураження органа-мішені. VA NEPHRON-D — дослідження за участю пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та діабетичною нефропатією.
Дослідження не виявили значущого сприятливого впливу для пацієнтів з захворюваннями нирок та/або серцево-судинної системи і на летальність від них, тоді як порівняно з монотерапією відзначався підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотонії. Враховуючи схожість фармакодинамічних властивостей, ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.
Супутнє застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II протипоказано пацієнтам з діабетичною нефропатією.
ALTITUDE (дослідження аліскірену при діабеті ІІ типу із використанням кінцевих точок серцево-судинного захворювання та захворювання нирок) — дослідження переваг лікування при додаванні аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або блокатором рецептора ангіотензину ІІ пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та/або хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням. Дослідження було припинено достроково у зв’язку з підвищеним ризиком небажаних наслідків. Смертність від серцево-судинних захворювань, випадки виникнення інсульту, а також повідомлення про небажані явища й серйозні ускладнення (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія або порушення функції нирок) були найчастішими в групі, яка приймала аліскірен, порівняно з групою плацебо.
Пов’язані з індапамідом
Антигіпертензивна дія індапаміду як монотерапії триває 24 години. Цей ефект проявляється у дозах, в яких діуретичні властивості мінімальні.
Антигіпертензивна дія індапаміду пов’язана з покращенням еластичності артерій та зменшенням резистентності артеріол і загального периферичного опору судин.
Індапамід зменшує гіпертрофію лівого шлуночка.
При перевищенні рекомендованої дози терапевтичний ефект тіазидних та тіазидоподібних діуретиків не збільшується, тоді як кількість небажаних ефектів зростає. Якщо лікування недостатньо ефективне, не рекомендується підвищувати дозу.
Крім того, як показано у ході досліджень різної тривалості за участю пацієнтів із артеріальною гіпертензією, індапамід:
- не впливає на метаболізм лiпiдiв: тригліцеридів, ЛПНЩ та ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ);
- не впливає на метаболізм вуглеводів, навіть у хворих на артеріальну гіпертензію та цукровий діабет.
Людям із порушеннями зору 