Фармакодинаміка. кислота урсодезоксихолевая (УДХК) являє собою 7β-епімер хенодезоксихолевої кислоти та жовчної кислоти, яка фізіологічно присутня в жовчі людини в незначній концентрації в порівнянні із загальною кількістю жовчних кислот.
УДХК пригнічує печінковий синтез і секрецію холестерину, а також абсорбцію ХС в кишечнику. Ймовірно, вона має слабку інгібуючу дію на синтез і секрецію в жовч ендогенних жовчних кислот і не впливає на виділення фосфоліпідів в жовч.
При постійному прийомі препарату концентрація УДХК в жовчі досягає максимального значення приблизно через 3 тижні. Незважаючи на нерозчинність у водному середовищі, ХС може бути солюбілізірованних щонайменше двома різними способами в присутності дігідроксіжелчних кислот. Крім солюбілізірующего ХС в мицеллах, УДХК має унікальний дією, яке викликає розчинення ХС у вигляді рідких кристалів у водному середовищі. Таким чином, незважаючи на те що введення високих доз (наприклад 15-18 мг/кг / добу) не призводить до концентрації УДХК, що перевищує 60% загальної кількості пулу жовчних кислот, збагачена УДХК жовч ефективно розчиняє ХС. Загальний ефект УДХК полягає в підвищенні концентрації жовчі, при якому відбувається насичення її ХС.
Різні механізми дії УДХК спрямовані на те, щоб знизити уровент конкрементобразующего ХС, який виділяється в жовч, а також солюбілізувати його, що сприяє розчиненню холестеринових жовчних каменів.
Після припинення прийому УДХК концентрація жовчної кислоти в жовчі знижується експоненціально, знижуючись приблизно до 5-10% її нормального рівня приблизно через 1 тиждень.
Фармакокінетика. Близько 90% терапевтичної дози УДХК всмоктується в тонкому кишечнику після перорального прийому. Після абсорбції УДХК через портальну вену надходить в печінку і піддається первинному метаболізму (тобто існує виражений ефект першого проходження), де вона кон'югується з гліцином або таурином і потім секретується в печінкові жовчні протоки. УДХК в жовчі концентрується в жовчному міхурі та вивільняється в дванадцятипалу кишку з жовчного міхура через загальний проток через скорочення жовчного міхура, яке є фізіологічною реакцією на їжу. У системному кровотоці з'являються тільки слідові кількості УДХК, дуже мала кількість її виводиться з сечею. Область терапевтичних ефектів препарату знаходиться в печінці, жовчі та просвіті кишечника.
Крім кон'югації, УДХК не метаболізується печінкою або слизовою оболонкою кишечника. Незначна кількість препарату підлягає бактеріальної деградації з кожним циклом печінкової циркуляції. УДХК може бути як окислена, так і відновлена на 7-вуглеці, що дає відповідно 7-кетолітохолевую кислоту (7-КЛХ) або литохолевую кислоту (ЛХК). Крім того, має місце бактеріальна каталізує декон'югація глико- і тауроурсодезоксіхолевой кислоти в тонкому кишечнику. Вільні УДХК, 7-КЛХ і ЛХК нерозчинні у водному середовищі, і великі кількості цих сполук виводяться з дистальних відділів кишечника з калом. Реабсорбіровать вільна УДХК відновлюється печінкою. 80% ЛХК, що утворюється в тонкій кишці, виділяється з калом, але 20%, які всмоктуються, сульфатується по 3-гідроксильною групі в печінці до відносно нерозчинних кон'югатів літохоліла, які виводяться з жовчю і розчиняються в калі. Поглинена 7-КЛХ стереоспецифічні розщеплюється в печінці до Хенодіол.
ЛХК утворюється шляхом 7-дегідроксілірованія дігідроксіжелчних кислот (УДХК і хенодіол) в просвіті кишечника. Реакція 7-дегідроксілірованія альфа-специфічна, тобто хенодіол ефективніше піддається 7-дегідроксілірованію, ніж УДХК, а для еквімолярних доз УДХК і Хенодіол рівні ЛХК, присутньої в жовчі, не змінюються. Під час дослідів на тваринах зафіксовано, що накопичення ЛХК призводить до ураження печінки через недостатню активність сульфатации ЛХК. У людини є здатність Сульфатовані ЛХК. У деяких пацієнтів під час досліджень відзначали пошкодження печінки, однак воно не було пов'язано з терапією УДХК. Це пояснюється тим, що у деяких людей може бути знижена здатність до сульфатами, але це явище не вивчено.
Урсон призначають пацієнтам з рентгеннегатівнимі, некальціфіцірованнимі камінням жовчного міхура 20 мм в найбільшому діаметрі, для яких може бути проведена факультативна холецистектомія, включаючи пацієнтів з високим хірургічним ризиком через системного захворювання, пацієнтів похилого віку, осіб з індивідуальною непереносимістю загальної анестезії або пацієнтів, які відмовляються від операції.
Урсон призначають для запобігання утворенню жовчних каменів у пацієнтів з ожирінням, які планують швидко зменшити масу тіла.
Застосовувати УДХК слід під наглядом лікаря.
Капсули слід ковтати цілими, запиваючи рідиною. Потрібно дотримуватися регулярність прийому.
Для пацієнтів, маса тіла яких менше 47 кг або у яких виникають труднощі при ковтанні капсул, рекомендується застосовувати препарат в іншій лікарській формі (наприклад суспензія).
Розчинення жовчних каменів. Рекомендована доза урсон для лікування при рентгенконтрастних каменях жовчного міхура складає 8-10 мг/кг/добу в два або три прийоми.
Контрольне УЗД жовчного міхура необхідно проводити кожні 6 міс протягом першого року терапії препаратом. Якщо жовчні камені розчиняються, застосування препарату слід продовжувати та проводити УЗД кожні 1-3 міс. У більшості пацієнтів, у яких в кінцевому підсумку спостерігалося повне розчинення каменів, часткове або повне розчинення каменів відзначали при першій оцінці лікування. Якщо часткове розчинення каменів не спостерігається після 12 місяців терапії препаратом урсон, ймовірність успіху значно знижується.
Профілактика каменеутворення. Рекомендована доза для профілактики жовчних каменів у пацієнтів, які планують швидке зменшення маси тіла, складає 600 мг/добу (по 300 мг 2 рази на добу).
Пацієнтам з кальцифікованими холестеринів або рентгенконтрастними камінням.
Пацієнтам з невідкладними показаннями до проведення холецистектомії, включаючи нереміттірующій гострий холецистит, холангіт, обструкцію жовчних шляхів, жовчнокам'яної панкреатит, або пацієнтам з жовчно-кишковими фистулами.
Алергія на жовчні кислоти.
При проведенні досліджень, характер і частота побічних реакцій були однаковими у всіх групах. нижче наведені побічні реакції і стану, що відзначаються найчастіше:
Загальні розлади: грипоподібні симптоми, алергія.
Шлунково-кишковий тракт: біль у животі, диспепсія, запор, діарея, нудота, блювота, холецистит.
З боку дихальної системи: бронхіт, кашель, фарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів.
З боку опорно-рухового апарату: артралгія, артрит, біль у спині.
З боку нервової системи: запаморочення, головний біль.
З боку шкіри та придатків: випадання волосся.
З боку сечостатевої системи: інфекції сечовивідних шляхів.
Реакції підвищеної чутливості: дуже рідко можливі алергічні реакції, включаючи висип, кропив'янку.
Розчинення конкрементів жовчного міхура за допомогою урсон вимагає тривалої терапії. повне розчинення відбувається не у всіх пацієнтів, а рецидив конкрементоутворення протягом 5 років спостерігається у 50% пацієнтів при лікуванні УДХК. необхідно ретельно дотримуватися умов терапії УДХК, також слід розглянути альтернативні методи лікування. безпечність застосування урсон більше 24 місяців не встановлена.
Можливість контролювати склад жовчі для перевірки зниження вмісту ХС в жовчі є важливим елементом сприятливого прогнозу результатів лікування.
Пацієнтам з частими жовчними коліками, інфекціями жовчних шляхів, важкими розладами з боку підшлункової залози або особам із захворюваннями кишечника, які можуть впливати на шлунково-печінкову циркуляцію жовчних кислот (еюноілеальная резекція або стомоз, регіонарний ілеїт), необхідно з обережністю застосовувати препарат.
Пацієнтам, які приймають урсон для розчинення жовчних каменів, доцільно проводити УЗД або холецистографія кожні 6 міс для перевірки ефективності препарату. Одним з показників прогресивного лікування може бути спостереження за складом жовчі з метою контролю зниження вмісту ХС.
Жінки, які застосовують препарат для розчинення жовчних каменів, повинні використовувати ефективний негормональний метод контрацепції, оскільки гормональні контрацептиви можуть підвищувати утворення каменів в жовчному міхурі.
УЗД або холецистографія рекомендують повторювати кожні 6 міс у пацієнтів, які застосовують урсон для розчинення жовчних каменів.
Протягом перших 3 місяців лікування кожні 4 тижні лікаря необхідно контролювати функції печінки шляхом відбору проб на АсАТ, АлАТ і ГГТ і кожні 3 міс при подальшому лікуванні. Контрольні дослідження дають можливість визначити, чи відповідає організм пацієнта на лікування первинного біліарного цирозу, також такий моніторинг дає можливість раннього виявлення потенційних погіршень печінкової функції.
Розчинення холестеринових жовчних каменів. Для правильної оцінки терапевтичного ефекту і для своєчасного виявлення кальцифікованих жовчних каменів, їх розмірів і стану необхідно проводити візуалізацію жовчного міхура (пероральну холецистографія): загальне зображення і оклюзії в положеннях пацієнта стоячи, лежачи на спині (УЗД) через 6-10 місяців після початку лікування , беручи до уваги розмір конкрементів.
Недоцільно застосовувати УДХК, якщо жовчний міхур не можна візуалізувати рентгеном при кальцифікованих жовчних каменях, порушеннях скорочень жовчного міхура або при частих жовчних коліках.
Застосування у осіб літнього віку. У клінічних дослідженнях близько 4% пацієнтів становили особи віком від 65 років (приблизно 3% були старше 75 років). Ніяких вікових відмінностей в показниках безпеки та ефективності не виявлено. Інші зареєстровані клінічні дослідження не виявили відмінностей у пацієнтів похилого віку та осіб молодшого віку. Однак не можна виключати невеликі відмінності в ефективності та більшої чутливості деяких людей похилого віку, які приймають урсон. Тому рекомендується індивідуальний підбір дози для пацієнтів цієї вікової категорії.
Застосування в період вагітності та годування груддю. Немає достатніх даних щодо застосування лікарського засобу в період вагітності, особливо в I триместр. Дослідження на тваринах свідчать про тератогенний ефект на ранніх стадіях вагітності.
Не слід застосовувати УДХК в період вагітності, якщо в цьому немає особливої необхідності. Жінкам репродуктивного віку можна застосовувати урсон, тільки якщо вони користуються перевіреними засобами контрацепції. Рекомендуються негормональні контрацептиви або пероральні засоби контрацепції з низьким вмістом естрогенів. Якщо пацієнти приймають УДХК як засіб для розчинення жовчних каменів, слід використовувати тільки ефективні негормональні контрацептиви, оскільки гормональні засоби контрацепції можуть сприяти утворенню жовчних каменів. Перед початком лікування необхідно виключити ймовірність вагітності.
Немає відомостей про проникнення урсон в грудне молоко. Тому не слід застосовувати препарат в період годування груддю. Якщо лікування УДХК обов'язково, то грудне вигодовування слід припинити.
Діти. Немає достатнього досвіду застосування препарату у дітей.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Чи не спостерігалося впливу на здатність керувати транспортними засобами або працювати зі складними механізмами.
Секвестранти жовчних кислот, такі як холестирамін і колестипол, можуть впливати на дію УДХК, зменшуючи її всмоктування. показано, що антациди на основі алюмінію адсорбируют жовчні кислоти in vitro, отже, можуть знижувати всмоктування УДХК. естрогени, пероральні контрацептиви та клофібрат (а також інші препарати, що знижують рівень ліпідів) підвищують секрецію печінкового хс і можуть знижувати ефективність УДХК.
Урсон може посилювати всмоктування циклоспорину в кишечнику. Тому у пацієнтів, що приймають циклоспорин, необхідно контролювати концентрацію цієї речовини в крові та в разі необхідності змінювати дозу.
В окремих випадках УДХК може знижувати всмоктування ципрофлоксацину.
Спостерігалося зниження максимальної концентрації (С max) антагоніста кальцію нітрендипіну в плазмі крові та площі під кривою (AUC) при одночасному його застосуванні з УДХК. При взаємодії з дапсоном відзначалося зменшення вираженості терапевтичного ефекту УДХК.
Ці спостереження і результати досліджень in vitro свідчать про потенціал УДХК індукувати ферменти типу Р450 3А. Але контрольовані клінічні дослідження показали, що УДХК не робить істотного індуктивного ефекту на ферменти типу Р450 3А.
Естрогенні гормони та агенти, що знижують концентрацію холестерину в крові, такі як клофибрат, можуть сприяти утворенню жовчних каменів, надавати ефект, протилежний ефекту УДХК, яка застосовується для розчинення жовчних каменів.
При передозуванні можлива діарея. інші симптоми передозування малоймовірні, оскільки поглинання УДХК зменшується при підвищенні дози, тому більшість її кількості виводиться з калом.
У разі появи діареї дозу необхідно знизити, а якщо діарея постійна - терапію припинити.
У специфічних заходах немає необхідності. Лікування при діареї симптоматичне, спрямоване на відновлення балансу рідини та електролітів.
Відомі випадки передозування УДХК при застосуванні препарату в дозі до 4 г/добу, але така доза не мала значущих наслідків.
Якщо випадково УДХК була прийнята у високій дозі, рекомендується прийняти звичайні заходи, як при інтоксикаціях, або призначити холестирамін для зв'язування жовчних кислот.
Додаткова інформація за особливим групам пацієнтів. Тривала терапія УДХКв високих дозах (28-30 мг/кг / добу) для хворих з первинним склерозуючий холангітом (застосування по незареєстрованим показанням) була пов'язана з більш високою частотою серйозних небажаних явищ.
При температурі не вище 25 °C.
Людям із порушеннями зору 