діюча речовина: клопідогрель у вигляді клопідогрелю гідросульфату;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 75 мг клопідогрелю у вигляді клопідогрелю гідросульфату;
допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, макрогол 6000, олія рицинова гідрогенізована;
оболонка: гіпромелоза, титану діоксид (E 171), заліза оксид червоний (E 172), тальк, пропіленгліколь.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: круглі, рожевого кольору, злегка двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Антитромботичні засоби. Антиагреганти. АТХ В01A С04.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Клопідогрель селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоциту та наступну активацію комплексу GP IIb/IIIa під дією АДФ і, таким чином, пригнічує агрегацію тромбоцитів. Для утворення активного інгібітору агрегації тромбоцитів необхідна біотрансформація клопідогрелю. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель незворотно зв’язується з АДФ-рецепторами тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що увійшли у взаємодію з клопідогрелем, ушкоджуються до кінця їх життєвого циклу, і нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.
З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів; ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 % до 60 %. Агрегація тромбоцитів і термін кровотечі повертаються до початкового рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.
Фармакокінетика.
Всмоктування. Після повторного перорального застосування дози 75 мг на добу клопідогрель швидко абсорбується. Середні пікові концентрації у плазмі крові незміненого клопідогрелю (близько 2,2-2,5 нг/мл після однократної дози 75 мг перорально) досягалися приблизно через 45 хв після застосування дози. Абсорбція становить принаймні 50 %, виходячи з рівня метаболітів клопідогрелю, що виводяться із сечею.
Розподіл. Клопідогрель та основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуються з білками плазми крові людини (98 % і 94 % відповідно). Цей зв’язок залишається ненасичуваним in vitro у межах широкого діапазону концентрацій.
Метаболізм. Клопідогрель екстенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один відбувається з участю естераз та призводить до гідролізу з утворенням неактивного похідного карбонової кислоти (яке становить 85 % від усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі крові), а до іншого залучені ферменти системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолове похідне – активний метаболіт. In vitro цей метаболічний шлях опосередкований ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 та CYP2B6. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолове похідне), який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.
Виведення. Після застосування пероральної дози клопідогрелю з позначкою 14С близько 50 % препарату виділяється із сечею та приблизно 46 % з калом впродовж 120 годин після прийому. Після перорального застосування разової дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період напіввиведення головного циркулюючого метаболіту становить 8 годин після одноразового та повторного застосування.
Фармакогенетика. CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP2C19.
Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є відповідальними за більшість алелей, що ослаблюють функцію, у пацієнтів європеоїдної (85 %) та монголоїдної (99 %) рас зі зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, зустрічаються значно рідше. До них належать CYP2C19*4, *5, *6, *7 та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі, як зазначено вище. Згідно з опублікованими даними генотипи CYP2C19, які відповідають зниженому метаболізму, зустрічаються у 2 % пацієнтів європеоїдної раси, 4 % пацієнтів негроїдної раси та 14 % пацієнтів китайської національності. Зараз існують тести, які дозволяють визначити генотип CYP2C19.
Особливі категорії пацієнтів.
Концентрації основного циркулюючого метаболіту у плазмі крові при застосуванні 75 мг клопідогрелю нижче у пацієнтів із тяжкими захворюваннями нирок (кліренс креатиніну від 5 до 15 мл/хв) порівняно з особами із захворюванням нирок середньої тяжкості (кліренс креатиніну від 30 до 60 мл/хв) та із здоровими особами. Пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів нижче (25 %), ніж у здорових осіб, подовження тривалості кровотечі таке ж, як у здорових осіб, які застосовують 75 мг клопідогрелю на добу.
Порушення функцій нирок. Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю на добу пацієнтами із тяжким порушенням функцій нирок (кліренс креатиніну 5-15 мл на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів менш виражене, а час кровотечі подовжений майже так само, як і у здорових осіб, які отримують 75 мг клопідогрелю на добу.
Порушення функцій печінки. Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю на добу впродовж 10 днів пацієнтами із тяжким порушенням функції печінки інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів таке ж, як і у здорових пацієнтів.
Расова приналежність. Поширеність алелей CYP2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності (див. «Фармакогенетика»).
Клопідогрель призначають з метою профілактики атеротромботичних явищ у дорослих:
Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь. Клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам із фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату. Тяжке порушення функцій печінки. Гостра кровотеча (наприклад, пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).
Пероральні антикоагулянти: супутнє застосування клопідогрелю з пероральними коагулянтами не рекомендується, оскільки може збільшитись інтенсивність кровотеч. Хоча застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз.
Інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa: клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, операції або інших патологічних станів, які застосовують інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa.
Ацетилсаліцилова кислота (АСК): ацетилсаліцилова кислота не змінює індуковану аденозиндифосфатом (АДФ) агрегацію тромбоцитів внаслідок введення клопідогрелю, але клопідогрель посилює дію ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте супутнє застосування 500 мг АСК 2 рази на добу впродовж одного дня не спричинив значного збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок застосування клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, супутнє застосування цих препаратів потребує обережності. Однак є повідомлення, що клопідогрель та АСК застосовувалися паралельно впродовж періоду до 1 року.
Гепарин: оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та гепарином із підвищенням ризику кровотечі, супутнє застосування цих препаратів потребує обережності.
Тромболітичні засоби: безпеку супутнього застосування клопідогрелю, фібрин-специфічних або фібрин-неспецифічних тромболітиків та гепарину оцінювали з участю пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Частота появи клінічно значущої кровотечі була подібною до частоти появи, що спостерігалася при супутньому застосуванні тромболітичних засобів та гепарину з АСК.
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП): супутнє застосування клопідогрелю та напроксену збільшує кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкової кровотечі при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем.
Одночасне застосування інших препаратів. Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
До препаратів, що пригнічують активність CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін та хлорамфенікол.
Інгібітори протонної помпи (ІПП). Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу, при супутньому застосуванні з клопідогрелем або в межах 12 годин між застосуваннями цих двох препаратів, знижував концентрацію активного метаболіту в крові на 45 % (навантажувальна доза) і 40 % (підтримувальна доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39 % (навантажувальна доза) і 21 % (підтримувальна доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогрелем вступатиме і езомепразол. Як запобіжний захід не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. розділ «Особливості застосування»).
Менш виражене зниження концентрацій метаболіту в крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу. Можливе одночасне застосування клопідогрелю та пантопразолу.
Немає доказів того, що інші лікарські засоби, які зменшують продукування кислоти у шлунку, такі як Н2блокатори (за винятком циметидину, який є інгібітором CYP2C9) або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.
Комбінована терапія з іншими лікарськими засобами: жодної клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при супутньому застосуванні клопідогрелю з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами не спостерігалось. Крім того, на фармакодинамічну активність клопідогрелю супутнє застосування фенобарбіталу, циметидину або естрогенів практично не вплинуло.
Фармакокінетика дигоксину чи теофіліну не змінювалася при супутньому застосуванні з клопідогрелем. Антациди не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю. Карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому P450 2C9. Це може потенційно підвищувати в плазмі крові рівні таких лікарських засобів як фенітоїн і толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому P450 2C9. Фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем. Пацієнти одночасно із клопідогрелем застосовували інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби та антагоністи GPIIb/IIIa без ознак клінічно значущої побічної дії.
Кровотеча та гематологічні розлади. Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних дій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антитромботичні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIІа або нестероїдних протизапальних препаратів, включаючи інгібітори ЦОГ-2. Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
У випадку планового хірургічного втручання, що тимчасово не потребує застосування антитромботичних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнтам слід повідомляти лікаря (у т.ч. стоматолога) про те, що вони застосовують клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції чи перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).
Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж зазвичай і що вони повинні повідомляти лікаря про кожен випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.
Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП). Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно небезпечним станом, який може призводити до летального наслідку, і тому потребує негайного лікування, у тому числі і проведення плазмаферезу.
Нещодавно перенесений ішемічний інсульт. Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.
Цитохром Р450 2 С19 (CYP2C19). Фармакогенетика: у пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові та менш виражений антитромботичний ефект. Зараз існують тести, які дають змогу виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.
Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19.
Алергічні перехресні взаємодії. Пацієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як тіклопідин, прасугрель), тому що надходили повідомлення про перехрестну реактивність поміж тієнопіридинів (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти, які в минулому мали в анамнезі алергічні реакції і/або гематологічні реакції на один тієнопіридин можуть мати підвищений ризик розвитку тієї ж або іншої реакції на інший тієнопіридин. Моніторинг на перехресну реактивність рекомендується.
Порушення функцій нирок. Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтам із порушенням функцій нирок обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю.
Порушення функцій печінки. Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та ризиком виникнення геморагічного діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю.
Допоміжні речовини. Зилт® містить лактозу. Пацієнтам із такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.
Зилт® містить олію рицинову гідрогенізовану, яка може спричиняти розлад шлунка та діарею.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Через відсутність даних про вплив клопідогрелю у період вагітності, застосування клопідогрелю у період вагітності не рекомендується (застережний захід).
Невідомо, чи проникає клопідогрель в грудне молоко людини, тому під час лікування препаратом годування груддю слід припинити.
Не було виявлено негативного впливу клопідогрелю на фертильність лабораторних тварин.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Клопідогрель не впливає або незначно впливає на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами.
Клопідогрель призначати в дозі 75 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі.
У пацієнтів з гострим коронарним синдромом:
Пацієнтам із фібриляцією передсердь клопідогрель застосовувати в однократній добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75-100 мг на добу) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
У випадку пропуску застосування дози:
Порушення функцій нирок.
Терапевтичний досвід у пацієнтів із порушеннями функції нирок обмежений.
Порушення функцій печінки.
Терапевтичний досвід у пацієнтів із помірними порушеннями функцій печінки через можливість виникнення геморагічного діатезу обмежений.
Безпека та ефективність застосування клопідогрелю дітям та підліткам не вивчалась.
Передозування після застосування клопідогрелю може призвести до подовження часу кровотечі з наступними ускладненнями. Лікування симптоматичне. Спеціального антидоту до клопідогрелю не існує. При необхідності негайної корекції подовженого часу кровотечі дію клопідогрелю можна усунути шляхом трансфузії тромбоцитарної маси.
Клінічно значущі побічні дії, що спостерігалися у дослідженнях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A, описані нижче. У дослідженні CAPRIE дія клопідогрелю у дозі 75 мг на добу загалом була порівнянною з дією АСК у дозі 325 мг на добу незалежно від віку, статі чи раси хворих. Крім даних клінічних досліджень враховувались дані про побічні реакції під час застосування препарату у клінічній практиці.
Кровотеча була найпоширенішою побічною реакцією, що спостерігалася як у клінічних дослідженнях, так і у постмаркетингових дослідженнях, під час яких вона найчастіше виникала у перший місяць лікування.
У дослідженні CAPRIE у пацієнтів, які застосовували клопідогрель або АСК, загальна частота кровотечі становила 9,3 %. Частота виникнення тяжких випадків кровотеч була однаковою для клопідогрелю та АСК.
У дослідженні CURE не спостерігалося збільшення частоти виникнення значних кровотеч при застосуванні комбінації клопідогрель + АСК упродовж 7 днів після проведення операції аорто-коронарного шунтування у пацієнтів, які припинили лікування більш ніж за 5 днів до хірургічного втручання. У пацієнтів, які продовжували лікування продовж 5 днів до операції аорто-коронарного шунтування, частота виникнення цього явища становила 9,6 % у групі клопідогрель + АСК та 6,3 % у групі плацебо + АСК.
У дослідженні CLARITY спостерігалося загальне підвищення частоти виникнення кровотеч у групі, яка приймала клопідогрель + АСК порівняно з групою, яка отримувала плацебо + АСК. Частота виникнення тяжкої кровотечі була подібною в обох групах. Ця величина була стійкою у підгрупах хворих, що відзначалися за початковими параметрами і типом фібринолітика або гепаринотерапії.
У дослідженні COMMIT загальна частота виникнення важких нецеребральних або церебральних кровотеч була низькою і подібною в обох групах.
У дослідженні ACTIVE-А частота виникнення значних кровотеч була вищою у групі, яка отримувала клопідогрель + АСК, порівняно з групою, яка отримувала плацебо + АСК (6,7 % проти 4,3 %). В обох групах значні кровотечі були переважно екстракраніального походження (5,3 % у групі клопідогрель + АСК, 3,5 % у групі плацебо + АСК), в основному шлунково-кишкові кровотечі (3,5 % проти 1,8 %). Спостерігалося збільшення кількості внутрішньочерепних кровотеч у групі клопідогрель + АСК порівняно з групою плацебо + АСК (1,4 % проти 0,8 %, відповідно). Між цими групами не було виявлено статистично достовірної різниці у частоті виникнення летальних кровотеч (1,1 % у групі клопідогрель + АСК та 0,7 % у групі плацебо + АСК), а також геморагічного інсульту (0,8 % та 0,6 % відповідно).
Побічні ефекти, які спостерігалися при застосуванні засобу.
З боку системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія, лейкопенія, еозинофілія, нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію; тромботична тромбоцитопенічна пурпура (TTП), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія, набута гемофілія.
З боку імунної системи: сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції, перехрестна гіперчутливість між тієнопіридинами (такими як тиклопідин, прасугрель).
З боку психіки: галюцинації, сплутаність свідомості.
З боку нервової системи: внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках – з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення, зміна смакового сприйняття.
З боку органів зору: кровотеча в ділянку ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна).
З боку органів слуху та лабіринту: запаморочення.
З боку судин: гематома, тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: носова кровотеча, кровотечі респіраторного шляху (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.
З боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові кровотечі, діарея, абдомінальний біль, диспепсія, виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм, ретроперитонеальний крововилив, шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: гостре порушення функцій печінки, гепатит, аномальні результати показників функцій печінки.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: підшкірний крововилив, висипання, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура), бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема), ангіоневротичний набряк, еритематозне висипання, кропив’янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозне висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS синдром), екзема, плескатий лишай.
З боку кістково-м’язової та сполучної тканини: кістково-м’язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: гематурія, гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.
Загальні розлади: гарячка.
Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.
3 роки.
Для лікарського засобу не потрібні спеціальні умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла та вологи. Зберігати в недоступному для дітей місці.
По 7 таблеток у блістері, по 4 блістери в картонній коробці.
За рецептом.
КРКА, д.д., Ново место, Словенія.
КРКА-Фарма д.о.о., Хорватія.
Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія.
В. Холєвца 20/Е, 10450 Ястребарско, Хорватія.
Людям із порушеннями зору 