действующее вещество: valganciclovir;
1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит валганцикловира 450,0 мг в виде валганцикловира гидрохлорида 496,3 мг;
другие составляющие: повидон К-30, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, порошок стеариновой кислоты;
оболочка таблетки: гипромелоза 3 сР, гипромелоза 6 сР, титана диоксида (Е 171), полиэтиленгликоль 400, железа оксид красный (Е 172), полисорбат 80.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: выпуклые, овальные таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета, размером 7,8×16,5 мм, с оттиском сверху VGC и оттиском снизу 450.
Противовирусные средства для системного применения, противовирусные средства прямого действия, нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы. Волганцикловир.
Код ATХ J05A B14.
Валганцикловир является L-валиловым эфиром (пролекарством) ганцикловира. После приема внутрь валганцикловир быстро и активно метаболизируется в ганцикловир кишечными и печеночными эстеразами. Ганцикловир является синтетическим аналогом 2'-дезоксигуанозина и ингибирует репликацию вирусов герпеса in vitro и in vivo. Чувствительными вирусами человека являются цитомегаловирус человека (ЦМВ), вирус простого герпеса 1 и 2 (ВПГ-1 и ВПГ-2), вирус герпеса человека 6, 7 и 8 (ВГЛ-6, ВГЛ-7, ВГЛ-8), вирус Эпштейна ̶ Барр (ВЭБ), вирус ветряной оспы (ВВВ) и вирус гепатита В (ВГВ).
В ЦМВ-инфицированных клетках ганцикловир сначала фосфорилируется вирусной протеинкиназой pUL97 к ганцикловиру монофосфата. Далее фосфорилирование происходит клеточными киназами до получения ганцикловира трифосфата, который затем медленно метаболизируется внутриклеточно. Было показано, что метаболизм трифосфата происходит в ВПГ- и ЦМВ-инфицированных клетках с периодом полураспада 18 ч и между 6 и 24 ч соответственно после выведения ганцикловира из внеклеточного пространства. Поскольку фосфорилирование преимущественно зависит от вирусной киназы, фосфорилирование ганцикловира в основном происходит в инфицированных вирусом клетках.
Вирусостатическая активность ганцикловира обусловлена ингибированием синтеза вирусной ДНК путем конкурентного торможения встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК с помощью вирусной ДНК-полимеразы и включения ганцикловира трифосфата в вирусную ДНК, что приводит к терминации или очень ограниченно – дальнейшее продление вируса.
Противовирусная активность
Антивирусная активность in vitro, измеренная как IC50 ганцикловира против ЦМВ, находится в диапазоне 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) – 14 мкМ (3,5 мкг/мл).
Клинический противовирусный эффект препарата Вальцит® был продемонстрирован в лечении больных СПИДом с впервые диагностированным ЦМВ-ретинитом. Количество пациентов с выделением ЦМВ в моче снизилось с 46% (32/69) в начале исследования до 7% (4/55) в следующие четыре недели лечения Вальцитом.
Фармакокинетические свойства валганцикловира изучали у ВИЧ- и ЦМВ-серопозитивных пациентов, пациентов, больных СПИДом и ЦМВ-ретинит, и у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов.
Пропорциональность дозе показателя AUC ганцикловира после применения 450–2625 мг валганцикловира была продемонстрирована только при приеме после еды.
Всасывание
Валганцикловир является пролекарством ганцикловира. Он хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и быстро и активно метаболизируется в стенке кишечника и в печени в ганцикловир. Системная экспозиция валганцикловира транзиторна и низка. Абсолютная биодоступность ганцикловира с валганцикловиром примерно 60% во всех группах пациентов, а итоговая экспозиция ганцикловира аналогична таковой после его введения (см. ниже). Для сравнения биодоступность ганцикловира после приема 1000 мг ганцикловира перорально (в виде капсул) составляет 6–8%.
Валганцикловир у ВИЧ-положительных, ЦМВ-положительных пациентов
Показатели системной экспозиции у ВИЧ-положительных, ЦМВ-положительных пациентов после введения ганцикловира и валганцикловира два раза в сутки в течение одной недели приведены в таблице 1.
Таблица 1. Фармакокинетические параметры у ВИЧ-положительных, ЦМВ-положительных пациентов после введения ганцикловира и валганцикловира два раза в сутки в течение одной недели
Ганцикловир (5 мг/кг, внутривенно)
n=18
Волганцикловир
(900 мг, перорально) n = 25
Сmax (мкг/мл)
Эффективность ганцикловира в увеличении времени до прогрессирования ЦМВ-ретинита, как было показано, коррелирует с показателем системной экспозиции (AUC).
Валганцикловир у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов
Устойчивое состояние системной экспозиции ганцикловира у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов после ежедневного перорального введения ганцикловира и валганцикловира приведено в таблице 2.
Таблица 2. Фармакокинетические параметры у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов после ежедневного перорального приема ганцикловира и валганцикловира
(900 мг 1 раз в сутки) n = 161
Системная экспозиция ганцикловира в сердце, почках и печени реципиентов была подобна после перорального приема валганцикловира в соответствии с алгоритмом дозировки с учетом функции почек.
Эффект пищи
Когда валганцикловир применяли с пищей в рекомендуемой дозе 900 мг, были установлены более высокие, чем при приеме натощак, значения как среднего AUC ганцикловира (около 30%), так и среднего Cmax ганцикловира (около 14%). Кроме того, индивидуальные отличия во влиянии ганцикловира уменьшаются при приеме препарата Вальцит с пищей. В клинических исследованиях Вальцит применялся только с пищей. Поэтому рекомендуется применять Вальцит® во время еды (см. «Способ применения и дозы»).
Распределение
Из-за быстрого превращения валганцикловира в ганцикловир связывание с белками валганцикловира не было определено. Устойчивый объем распределения (Vd) ганцикловира после внутривенного введения составил 0,680 ± 0,161 л/кг (n = 114). Для ганцикловира, применяемого внутривенно, объем распределения коррелирует с массой тела пациента и составляет в равновесном состоянии 0,54–0,87 л/кг. Ганцикловир проникает в спинномозговую жидкость. При концентрациях ганцикловира от 0,5 до 51 мкг/мл связывание с белками плазмы крови составляло 1–2%.
Биотрансформация
Валганцикловир быстро и активно метаболизируется в ганцикловир; никаких других метаболитов не было обнаружено. Ганцикловир в значительной степени не метаболизируется.
Вывод
После перорального приема валганцикловир быстро гидролизуется в ганцикловир. У пациентов с нормальной функцией почек более 90% введенного ганцикловира выводилось с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов. У пациентов с нормальной функцией почек после применения валганцикловира послепиковые концентрации ганцикловира в плазме крови снижались с периодом полувыведения в диапазоне от 0,4 ч до 2,0 часа.
Фармакокинетика в особых клинических популяциях
Дети
В исследованиях фармакокинетики и безопасности II фазы с участием детей после трансплантации паренхиматозных органов (в возрасте от 4 месяцев до 16 лет, n=63) валганцикловир (порошок для орального раствора или таблетки) применяли один раз в день в течение периода до 100 дней. Параметры фармакокинетики были схожи по типу органов и возрасту и сравнимы с таковыми у взрослых. Популяционное фармакокинетическое моделирование показало биодоступность около 60%. На клиренс оказывают положительное влияние площадь поверхности тела и функция почек.
В исследовании фармакокинетики и безопасности I фазы с участием детей после трансплантации сердца (возрастом от 3 недель до 125 дней, n = 14) валганцикловир (порошок для орального раствора) применяли один раз в день в течение двух дней исследования. По популяционной оценке фармакокинетики средняя биодоступность составила 64%.
Сравнение результатов этих двух исследований и фармакокинетических результатов у взрослого населения показывает, что диапазоны AUC0-24 ч очень похожи во всех возрастных группах, в том числе у взрослых. Средние значения AUC0-24 ч и Cmax были также схожи в возрастных группах детей в возрасте
В таблице 3 обобщены модель-оценочные диапазоны AUC0-24 ч ганцикловира из двух исследований, а также среднее и стандартное отклонение значения AUC0-24 ч, Cmax, клиренса и t½ в соответствующих детских возрастных группах по сравнению со взрослыми.
Таблица 3. Фармакокинетические параметры ганцикловира в соответствующих детских возрастах по сравнению со взрослыми
≥ 18 лет
(n=160)
(n=14)
4 мес. – ≤ 2 г.
(n=17)
> 2 – < 12 лет.
(n=21)
≥ 12 лет – 16 лет.
(n=25)
Клиренс (л/час)
* - Извлечение из отчета исследования PV 16000.
Разовая суточная доза препарата Вальцит в обоих вышеупомянутых исследованиях определялась по площади поверхности тела (ППТ) и клиренсу креатинина (КК), вычисленному по модифицированной формуле Шварца:
Доза для ребенка (мг) = 7×ППТ×КК (см. формулу для ППТ по Мостеллеру и формулу для КК по Шварцу), где:
ППТ по Мостеллеру (м2) = √Рост (см) х масса (кг) / 360;
Клиренс креатинина по Шварцу (мл/мин 1,73 м2) = k x рост (см) / сывороточный креатинин (мг/дл);
где k = 0,45* для пациентов в возрасте
Доза не должна превышать 900 мг для взрослых. Если расчетный клиренс креатинина по Шварцу превышает 150 мл/мин/1,73 м2, то в уравнении следует использовать максимальное значение 150 мл/мин/1,73 м2.
Фармакокинетику ганцикловира после введения валганцикловира (порошка для орального применения) также оценили в двух исследованиях у новорожденных и новорожденных с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией. В первом исследовании 24 новорожденных в возрасте от 8 до 34 дней получали ганцикловир 6 мг/кг внутривенно два раза в день. Пациенты получали валганцикловир перорально, доза валганцикловира, порошка для орального раствора, составляла от 14 мг/кг до 20 мг/кг дважды в день, общая продолжительность лечения составляла 6 недель. Доза валганцикловира, порошка для орального раствора, 16 мг/кг дважды в день обеспечивает экспозицию ганцикловира, сравнимую с таковой при применении 6 мг/кг внутривенно дважды в день у новорожденных, а также аналогичную эффективной внутривенной дозе для взрослых 5 мг/кг.
Во втором исследовании 109 новорожденных в возрасте от 2 до 30 дней получали по 16 мг/кг валганцикловира, порошка для орального раствора, два раза в сутки в течение 6 недель, а затем 96 из 109 зарегистрированных пациентов были рандомизированы для продолжения приема валганцикла. месяцев. Однако средняя AUC0-12ч была ниже, чем средние значения AUC0-12ч в первом исследовании. В таблице 4 представлены средние значения AUC, Cmax и t½, включая стандартные отклонения по сравнению со взрослыми.
Таблица 4. Фармакокинетические параметры ганцикловира и валганцикловира у детей по сравнению с взрослыми
5 мг/кг ГАН
Разовая доза (n=8)
6 мг/кг ГАН
Два раза в день (n=19)
16 мг/кг ВАЛ
Два раза в день (n=100)
AUC0-∞
(мкг · год/л)
AUC0-12год
t ½ (год)
ГАН – ганцикловир внутривенно.
ВАЛ – валганцикловир перорально.
Эти данные слишком ограничены, чтобы сделать выводы относительно эффективности или дать рекомендации по дозировке для детей с врожденной ЦМВ-инфекцией.
Пациенты пожилого возраста
Исследования фармакокинетики валганцикловира или ганцикловира у взрослых старше 65 лет не проводились (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетика ганцикловира после приема однократной пероральной дозы 900 мг валганцикловира оценивалась у 24 добровольцев с нарушением функции почек без других патологий.
Таблица 5. Фармакокинетические показатели ганцикловира после приема однократной пероральной дозы 900 мг препарата Вальцит в форме таблеток у пациентов с разными степенями нарушения функции почек.
Установленный клиренс (мл/мин), среднее значение ± СВ
≤ 10
Снижение функции почек приводит к снижению клиренса ганцикловира с валганцикловиром с соответствующим увеличением терминального периода полувыведения. Таким образом, для пациентов с нарушением функции почек требуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Пациенты, находящиеся на гемодиализе
Для пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендации по дозе препарата Вальцит® не могут быть предоставлены, поскольку индивидуальная доза препарата Вальцит® для этих пациентов меньше 450 мг, содержащихся в таблетке. Таким образом, Вальцит в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не следует применять этим больным (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Стабильные пациенты после трансплантации печени
Фармакокинетика ганцикловира, образованного из валганцикловира, у стабильных пациентов после трансплантации печени изучалась в одном открытом перекрестном исследовании (N=28), состоявшем из 4 частей. Биодоступность ганцикловира, образованного из валганцикловира, после разовой дозы 900 мг валганцикловира, применяемого после еды, составляла примерно 60%. AUC0-24 ч ганцикловира была сопоставимой с достигаемой после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг пациентам после трансплантации печени.
Пациенты с нарушением функции печени
Безопасность и эффективность препарата Вальцит не были изучены у пациентов с нарушением функции печени. Печеночная недостаточность не должна влиять на фармакокинетику ганцикловира, поскольку препарат выводится почками, поэтому конкретные рекомендации по дозировке не предоставляются.
Пациенты с муковисцидозом
В фармакокинетическом исследовании I фазы с участием пациентов после трансплантации легких с муковисцидозом (МВ) или без такового 31 пациент (16 из МВ/15 без МВ) получил после трансплантации профилактику препаратом Вальцит в дозе 900 мг/сут. Исследование показало, что муковисцидоз не оказал статистически значимого влияния на общую среднюю системную экспозицию ганцикловира в легких пациентов после трансплантации. Экспозиция ганцикловира в легких пациентов после трансплантации была сравнима с продемонстрировавшую эффективность в профилактике ЦМВ-инфекции у других пациентов после трансплантации органов.
Фармакокинетические взаимодействия
Пробенецид
Одновременное пероральное применение пробенецида статистически существенно снижает почечный клиренс ганцикловира (20%), что статистически достоверно увеличивает его экспозицию (40%). Это объясняется механизмом взаимодействия – конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Необходимо тщательно наблюдать за больными, одновременно принимающими пробенецид и Вальцит®, чтобы избежать токсического воздействия ганцикловира.
Диданозин
Установлено последовательное повышение концентраций диданозина в плазме при одновременном применении с внутривенным введением ганцикловира. Во время применения доз 5 и 10 мг/кг/сутки внутривенно наблюдалось повышение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») диданозина в диапазоне от 38 до 67%, что подтверждает фармакокинетическое взаимодействие при одновременном применении этих препаратов. Существенное влияние на концентрации ганцикловира не наблюдалось. Следует проводить тщательный мониторинг пациентов для выявления проявлений токсичности диданозина, в частности пациентов с панкреатитом (см. раздел «Особенности применения»).
Другие антиретровирусные лекарственные средства
Изоферменты цитохрома P450 не участвуют в фармакокинетике ганцикловира. Таким образом, не ожидаются фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
Фармакодинамические взаимодействия
Имипенем-циластатин
Сообщалось о возникновении судорог у пациентов, одновременно принимавших ганцикловир и имипенем-циластатин, и фармакодинамическое взаимодействие между этими двумя средствами не может быть уменьшено. Эти препараты могут применяться одновременно, только если потенциальная польза преобладает над потенциальными рисками (см. раздел «Особенности применения»).
Зидовудин
И зидовудин, и ганцикловир могут вызвать нейтропению и анемию. При одновременном применении этих средств возможно фармакодинамическое взаимодействие. Некоторые пациенты могут не переносить одновременную терапию при получении полной дозы (см. раздел «Особенности применения»).
Возможные взаимодействия с лекарственными средствами
Токсичность может повышаться при одновременном применении ганцикловира/валганцикловира с другими лекарственными средствами, которые являются миелосупрессорами или приводят к нарушению функции почек. К таким средствам относятся нуклеозидные (например, зидовудин, диданозин, ставудин) и нуклеотидные аналоги (например тенофовир, адефовир), иммуносупрессанты (например циклоспорин, такролимус, мофетила микофенолат), антинеопластические средства (например, доксорубицин, винбластин, винбластин, винбластин, винбластин). триметоприм/сульфонамиды, дапсон, амфотерицин B, флуцитозин, пентамидин). Таким образом, указанные лекарственные средства следует назначать одновременно с валганцикловиром только в случае, когда ожидаемая польза от лечения превалирует над возможными рисками (см. раздел «Особенности применения»).
Перекрестная гиперчувствительность
Ввиду сходства химической структуры ганцикловира с ацикловиром и пенцикловиром возможно возникновение реакции перекрестной гиперчувствительности между этими средствами. Поэтому следует с осторожностью назначать препарат Вальцит® пациентам с известной гиперчувствительностью к ацикловиру или пенцикловиру (или к их пролекарству – валацикловиру или фамцикловиру соответственно).
Мутагенность, тератогенность, канцерогенность, фертильность и контрацепция
До начала лечения валганцикловиром пациентов следует предупреждать о потенциальных рисках для плода. В исследованиях ганцикловира на животных было установлено его мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие, а также супрессивное действие по фертильности. Таким образом, Вальцит следует рассматривать как потенциальный тератоген и канцероген для людей, что может вызвать врожденные дефекты и рак. Учитывая результаты клинических и доклинических исследований, считается возможным, что Вальцит ® вызывает временное или постоянное угнетение сперматогенеза. Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 30 дней после лечения. Мужчинам следует рекомендовать практиковать барьерную контрацепцию во время лечения и по крайней мере 90 дней после него, если нет уверенности в том, что партнерша не забеременеет (см. разделы «Применение в период беременности или кормление грудью», «Побочные реакции»).
Валганцикловир может обнаруживать канцерогенную и репродуктивную
Валганцикловир может проявлять канцерогенную и репродуктивную токсичность в отдаленной перспективе.
Миелосупрессия
Тяжелая лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, угнетение костного мозга и апластическая анемия наблюдались у пациентов, получавших Вальцит (и ганцикловир). Терапия не должна начинаться, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток/мкл или количество тромбоцитов менее 25000/мкл или уровень гемоглобина менее 80 г/л (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).
Если профилактика длится более 100 дней, следует иметь в виду возможный риск развития лейкопении и нейтропении (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции», «Фармакодинамика»).
Вальцит следует применять с осторожностью больным с уже имеющейся гематологической цитопенией или с гематологической цитопенией, связанной с лекарственными средствами, в анамнезе и у пациентов, получающих лучевую терапию.
Рекомендуется в процессе лечения регулярно проводить развернутый анализ крови и подсчет тромбоцитов. Усиленный гематологический контроль во время посещения трансплантационного центра может быть оправдан у больных с почечной недостаточностью и детей. Если у пациентов развиваются тяжелая лейкопения, нейтропения, анемия и/или тромбоцитопения, рекомендуется рассмотреть вопрос о необходимости лечения гемопоэтическими факторами роста и/или прерывания терапии (см. способ применения и дозы).
Различие в биодоступности пероральной формы ганцикловира
Биодоступность ганцикловира после однократной дозы 900 мг валганцикловира составляет примерно 60%, по сравнению с примерно 6% после перорального применения 1000 мг ганцикловира (в виде капсул). Чрезмерная доза ганцикловира может вызвать угрожающие жизни побочные реакции. Поэтому строгое соблюдение рекомендаций по дозировке необходимо в начале терапии, при переходе с индукционной на поддерживающую терапию и для пациентов, которые могут переходить с перорального применения ганцикловира на валганцикловир, поскольку Вальцит не может быть заменен на ганцикловир по принципу друг на друга. Пациентам, переходящим из приема капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки, если они будут применять большее, чем назначено, количество таблеток Вальцита (см. раздел «Способ применения и дозы», «Передозировка»).
Нарушение функции почек
Пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).
Вальцит®, таблетки, покрытые плёночной оболочкой, не должны применять пациенты, находящиеся на гемодиализе (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).
Применение с другими лекарственными средствами
Судороги были зарегистрированы у пациентов, принимающих имипенем-циластатин и ганцикловир. Вальцит не следует применять одновременно с имипенемом-циластатином, если потенциальная польза не превышает потенциальные риски (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Если пациенты получали Вальцит® и 1) диданозин, 2) препараты, которые, как известно, оказывают миелосупрессию (например, зидовудин) или 3) вещества, нарушающие функции почек, следует внимательно следить за признаками аддитивной токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).
Контролируемое клиническое исследование применения валганцикловира для профилактического лечения ЦМВ-инфекции при трансплантации не включало пациентов после трансплантации легких и кишечника. Таким образом, опыт таких пациентов после трансплантации ограничен.
Утилизация неиспользованного и с просроченным сроком годности. Поступление лекарственного средства в окружающую среду нужно свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации нужно употреблять так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.
Исследования влияния на способность управлять автомобилем и использовать другие механизмы не производились.
Судороги, головокружение и спутанность сознания были зарегистрированы при применении препарата Вальцит и/или ганцикловира. Если возникают такие проявления, они могут повлиять на способность выполнять работу, требующую бдительности, в том числе способность пациента управлять автомобилем и работать с другими механизмами.
Контрацепция у мужчин и женщин
В связи с возможной репродуктивной токсичностью и тератогенностью женщины репродуктивного возраста должны получить консультацию по поводу необходимости эффективной контрацепции во время лечения и по меньшей мере в течение 30 дней после лечения. Мужчинам следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции во время и по меньшей мере в течение 90 дней после лечения валганцикловиром, если нет уверенности, что партнер не забеременеет (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).
Беременность
Безопасность применения препарата Вальцит беременным женщинам не установлена. Его активный метаболит ганцикловир легко проходит через плаценту человека. Учитывая фармакологический механизм действия и репродуктивную токсичность ганцикловира, наблюдаемую в опытах на животных, существует теоретический риск тератогенности у человека.
Вальцит не следует применять во время беременности, если только польза для женщины не превышает потенциальный риск тератогенного поражения плода.
Кормление грудью
Неизвестно, выделяется ли ганцикловир с грудным молоком у женщин, но возможность экскреции ганцикловира в материнское молоко и серьезных побочных реакций у младенца нельзя исключать. Данные, полученные в ходе исследований на животных, показывают, что ганцикловир экскретируется в молоко в период лактации у крыс. Таким образом, грудное вскармливание во время применения валганцикловира следует прекратить (см. разделы «Противопоказания»).
Фертильность
В небольшом клиническом исследовании с участием пациентов после трансплантации почек, получавших Вальцит для профилактики ЦМВ-инфекции в течение периода до 200 дней, продемонстрировано влияние валганцикловира на сперматогенез со снижением густоты спермы и подвижности сперматозоидов, которые определялись после завершения лечения. Этот эффект был обратимым, и приблизительно через 6 месяцев после прекращения применения препарата Вальцит средняя густота спермы и подвижность восстановились до уровней, сравнимых с наблюдаемыми в группах контроля, не получавших лечение.
В исследованиях на животных ганцикловир вызвал нарушение фертильности у самцов и самок мышей, а также подавлял сперматогенез и вызывал атрофию яичек у мышей, крыс и собак при применении в дозах, считавшихся клинически значимыми.
Учитывая результаты клинических и доклинических исследований, считается возможным, что ганцикловир (и валганцикловир) может вызвать временное или постоянное угнетение сперматогенеза у человека (см. раздел «Особенности применения»).
Дозировка
Внимание! Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по дозировке (см. разделы «Особенности применения» и «Передозировка»).
Валганцикловир быстро и активно метаболизируется в ганцикловир после перорального приема. Пероральное применение валганцикловира 900 мг два раза в сутки терапевтически эквивалентно внутривенному введению ганцикловира 5 мг/кг 2 раза в сутки.
Лечение цитомегаловирусного ретинита
Взрослые пациенты
Индукционная терапия ЦМВ-ретинита
Для пациентов с активным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг валганцикловира (2 таблетки Вальцит по 450 мг) два раза в сутки в течение 21 дня, по возможности принимать во время еды. Длительное индукционное лечение увеличивает риск токсичности для костного мозга (см. «Особенности применения»).
Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита
После индукционной терапии или в случае неактивного ЦМВ-ретинита рекомендуемая доза составляет 900 мг валганцикловира (2 таблетки Вальцит по 450 мг) один раз в сутки, по возможности во время еды. Если течение ретинита ухудшается, то можно повторить индукционную терапию; однако следует учитывать возможность резистентности вируса к лекарству.
Продолжительность поддерживающей терапии следует определять индивидуально.
Безопасность и эффективность препарата Вальцит в лечении ЦМВ-ретинита не были установлены в адекватных и хорошо контролируемых клинических исследованиях с участием детей.
Профилактика ЦМВ-инфекции при трансплантации паренхиматозных органов
Для пациентов после трансплантации почки рекомендуемая доза составляет 900 мг (2 таблетки Вальцит® 450 мг) один раз в сутки, начиная в течение 10 дней после трансплантации и продолжая до 100 дней после трансплантации. Профилактика может быть продлена до 200 дней после трансплантации (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакодинамика»).
Для пациентов, перенесших пересадку паренхиматозных органов, кроме почек, рекомендуемая доза составляет 900 мг (2 таблетки Вальцит® 450 мг) один раз в сутки, начиная в течение 10 дней после трансплантации и продолжая до 100 дней после трансплантации.
По возможности таблетки следует принимать с пищей.
Препарат Вальцит, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно применять детям в возрасте от 16 лет. Для пациентов в возрасте от 16 лет применяют дозировку для взрослых.
Особые указания по дозировке
Для данной популяции пациентов безопасность и эффективность не установлены. Исследования с участием взрослых от 65 лет не проводились. Поскольку почечный клиренс с возрастом снижается, пациентам пожилого возраста препарат Вальцит следует назначать с особым вниманием к их почечному статусу (см. таблицу 6).
Пациенты с почечной недостаточностью
Уровни сывороточного креатинина или расчетный клиренс креатинина необходимо тщательно контролировать. Дозировку проводят в соответствии с клиренсом креатинина, как показано в таблице 6 (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).
Клиренс креатинина (мл/мин) может быть вычислен по уровню креатинина в сыворотке крови по следующим формулам:
Для мужчин = (140 – возраст [лет]) х (масса тела [кг]) / (72) х (0,011 х креатинин сыворотки крови [мкмоль/л])
Для женщин = 0,85 х значение у мужчин
Таблица 6. Дозировка препарата Вальцит в соответствии с клиренсом креатинина
Для пациентов, находящихся на гемодиализе (клиренс креатинина
Безопасность и эффективность таблеток Вальцит для больных с нарушением функции печени не определены (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией и панцитопенией
См. раздел См. раздел «Особенности применения» до начала терапии.
Если возникло значительное ухудшение формулы крови во время терапии Вальцитом, следует рассмотреть возможность лечения гемопоэтическими факторами роста и/или прерывания терапии (см. Особенности применения).
Способ применения
Вальцит применяется перорально, по возможности его следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетика»).
Предостережение при применении
Таблетки не следует ломать или измельчать. Вальцит считается потенциальным тератогенным и канцерогенным средством для человека. Следует соблюдать осторожность со сломанными таблетками (см. раздел «Особенности применения»). Следует избегать прямого контакта разломанных или измельченных таблеток с кожей или слизистыми. Если такой контакт произошел, следует тщательно промыть участок контакта водой с мылом, промыть глаза стерильной водой или обычной водой, если стерильная вода недоступна.
Препарат Вальцит, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно применять детям в возрасте от 16 лет.
Для пациентов в возрасте от 16 лет применяют дозировку для взрослых.
Опыт передозировки валганцикловира и ганцикловира при внутривенном применении
Ожидается, что передозировка валганцикловира может привести к увеличению почечной токсичности (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Сообщения о передозировке, в том числе летальные, в случае внутривенного введения ганцикловира были получены в ходе клинических исследований во время постмаркетингового наблюдения. В некоторых из этих случаев не было никаких негативных эффектов. У большинства пациентов развились один или несколько из следующих побочных эффектов:
Гемодиализ и гидратация могут быть полезны для уменьшения плазменной концентрации у пациентов, получивших чрезмерную дозу валганцикловира.
Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, который быстро и интенсивно метаболизируется к ганцикловиру после перорального применения. Нежелательные эффекты, связанные с применением ганцикловира, можно ожидать при применении валганцикловира. Все побочные реакции, наблюдавшиеся при применении валганцикловира во время клинических исследований, ранее наблюдались с ганцикловиром. Таким образом, ниже приведены все побочные реакции, о которых сообщалось во время внутривенного или перорального (данная лекарственная форма больше не применяется) применения ганцикловира или валганцикловира.
У пациентов, получавших лечение валганцикловиром/ганцикловиром, наиболее серьезными и частыми побочными реакциями были реакции со стороны системы крови, включающие нейтропению, анемию и тромбоцитопению (см. раздел «Особенности применения»).
Показатели частоты побочных реакций, вычисленные по данным, полученным из общей популяции пациентов (n=1704), получавших поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром. Исключение составляет анафилактическая реакция, агранулоцитоз и гранулоцитопения, для которых показатели частоты вычислены на основе постмаркетингового опыта применения. Побочные реакции приведены в соответствии с классами систем органов MedDRA, их частота определена по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100) ), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000).
Общий профиль безопасности ганцикловира/валганцикловира в популяциях ВИЧ-пациентов и пациентов после трансплантации является сопоставимым, за исключением отслоения сетчатки, о которой сообщали только пациенты с ЦМВ-ретинитом. Однако есть некоторые отличия в частоте отдельных реакций. Валганцикловир связан с более высоким риском диареи по сравнению с ганцикловиром, который применяют внутривенно. О пирексии, кандидозных инфекциях, депрессии, тяжелой нейтропении (АЧН < 500/мкл) и реакциях со стороны кожи чаще сообщают у пациентов с ВИЧ.
Инфекции и инвазии: очень часто – кандидозные инфекции, в частности кандидоз слизистой рта, инфекции верхних отделов респираторного тракта; часто – сепсис, грипп, инфекции мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки (целлюлит).
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, анемия; часто – тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения; нечасто – недостаточность костного мозга; редко – апластическая анемия, агранулоцитоз*, гранулоцитопения*.
Со стороны иммунной системы: часто повышенная чувствительность; редко – анафилактические реакции.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто – снижение аппетита, часто – снижение массы тела.
Психические расстройства: часто депрессия, тревога, спутанность сознания; нечасто – ажитация, психотическое расстройство, нарушение мышления, галлюцинации.
Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – бессонница, периферическая невропатия, головокружение, парестезия, гипестезия, судороги, дисгевзия (нарушение вкуса); нечасто – тремор.
Со стороны органов зрения: часто – нарушение зрения, отслоение сетчатки**, плавающие образования в стеклянном теле, боль в глазах, конъюнктивит, отек макулы.
Со стороны органов слуха и равновесия: часто – боль в ушах; нечасто – глухота.
Со стороны сердечной системы: редко – аритмия.
Со стороны сосудистой системы: редко – гипотония.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – одышка, кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота, рвота, боль в животе; часто – боли в верхней части живота, диспепсия, запор, метеоризм, дисфагия, вздутие живота, язвы во рту, панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, нарушение функции печени, повышение уровня аспартатаминотрансферазы; повышение уровня аланинаминотрансферазы.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – дерматит; часто – ночное потение, зуд, сыпь, алопеция; нечасто – крапивница, сухость кожи.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – боли в спине, миалгия, артралгия, мышечные спазмы.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто нарушение функции почек, снижение клиренса креатинина, повышение уровня креатинина в крови; нечасто – гематурия, почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко – мужское бесплодие.
Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – гипертермия, усталость; часто – боль, озноб, недомогание, астения; нечасто – боль в груди.
* - Частота возникновения побочных реакций рассчитана на основе данных, полученных в период постмаркетингового применения препарата, все остальные категории частоты основываются на данных, полученных во время клинических исследований.
** - Отслойка сетчатки – побочная реакция, о которой сообщалось только у больных СПИДом, получавших препарат Вальцит® для лечения ЦМВ-ретинита.
Описание отдельных побочных реакций
Нейтропения. Риск возникновения нейтропении невозможно предусмотреть на основе количества нейтрофилов перед лечением. Обычно нейтропения возникает в течение первой или второй недели индукционной терапии. Как правило, количество клеток нормализуется в течение 2–5 суток после отмены препарата или уменьшения дозы (см. «Особенности применения»).
Тромбоцитопения. Пациенты с низким исходным количеством тромбоцитов (< 100 000/мкл) имеют более высокий риск возникновения тромбоцитопении. Пациенты с ятрогенной иммуносупрессией в результате лечения иммунодепрессантами имеют более высокий риск возникновения тромбоцитопении, чем пациенты со СПИДом (см. раздел «Особенности применения»). Тяжелая тромбоцитопения может быть связана с потенциально опасным для жизни кровотечением.
Зависимость побочных реакций от длительности терапии и показаний к применению. Тяжелая нейтропения (АЧН < 500/мкл) чаще наблюдалась у пациентов с ЦМВ-ретинитом (14%), получавших валганцикловир или ганцикловир внутривенно или перорально, чем у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов, получавших валганцикловир или ган. У пациентов, получавших валганцикловир или ганцикловир перорально до дня 100 после трансплантации, частота тяжелой нейтропении составляла 5% и 3% соответственно, тогда как у пациентов, получавших валганцикловир до дня 200 после трансплантации, частота тяжелой нейтропении.
Более значительное повышение уровня креатинина сыворотки наблюдалось у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов, получавших лечение как валганцикловиром, так и ганцикловиром перорально до дня 100 или дня 200 после трансплантации, по сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитом. Однако нарушение функции почек является особенностью, типичной для пациентов после трансплантации паренхиматозных органов.
Общий профиль безопасности препарата Вальцит не изменился с продолжением профилактики до 200 дней у пациентов после трансплантации почки с высоким риском. Сообщалось о несколько более высокой частоте лейкопении в группе применения в течение 200 дней, тогда как показатели частоты нейтропении, анемии и тромбоцитопении были сходны в обеих группах.
Вальцит® исследовали у 179 детей, которые имели риск развития ЦМВ-инфекции (в возрасте от 3 недель до 16 лет) после трансплантации паренхиматозных органов, и у 133 новорожденных с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией (в возрасте от 2 до 31 дня) с продолжительностью экспозиции ганцикловира в диапазоне от 2 до 200 дней.
Наиболее часто в педиатрических клинических исследованиях сообщали о таких побочных реакциях на лечение, как диарея, тошнота, нейтропения, лейкопения и анемия.
У детей и взрослых после трансплантации паренхиматозных органов общий профиль безопасности был схож. Также сообщалось о несколько более высокой по сравнению со взрослыми частоте нейтропении в двух исследованиях у детей после трансплантации паренхиматозных органов, но не было никакой корреляции между нейтропенией и инфекционными проявлениями в педиатрической популяции. Высший риск возникновения цитопении у новорожденных и младенцев требует проведения детям этих возрастов тщательного мониторинга общего анализа крови (см. раздел «Особенности применения»).
У детей с почечным трансплантатом продолжение экспозиции валганцикловира до 200 дней не было связано с общим увеличением частоты побочных эффектов. Частота тяжелой нейтропении (<500/мкл) была выше у детей с заболеваниями почек, получавших лечение до 200 дней, по сравнению с детьми, применявшими препарат до 100 дней, и по сравнению со взрослыми пациентами после трансплантации почек, получавших лечение до 100 дней. или 200 дней (см. раздел «Особенности применения»).
Относительно новорожденных или младенцев с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией, получавших лечение Вальцитом, данные ограничены, однако профиль безопасности соответствует известному профилю безопасности валганцикловира/ганцикловира.
3 года.
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 °С.
По 60 таблеток, покрытых плёночной оболочкой, в бутылке из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) с полипропиленовой крышкой, с функцией защиты от детей, с ватным тампоном.
1 бутылка в картонной упаковке.
По рецепту.
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд
Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария
Людям с нарушением зрения 