действующее вещество: вальпроат натрия и вальпроевая кислота
1 таблетка содержит вальпроата натрия 145 мг, вальпроевой кислоты 333 мг (совместно соответствует 500 мг вальпроата натрия);
Вспомогательные вещества: гипромеллоза, кремния диоксид водный, калия ацесульфам, метакрилатный сополимер основной бутилований, магния стеарат, титана диоксид (Е 171), дибутилсебацинат, натрия лаурилсульфат.
Таблетки пролонгированного действия.
Основные физико-химические свойства: белые, продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с насечкой для деления с обеих сторон; практически без запаха.
Противоэпилептические средства. Производные жирных кислот. Код АТХ N0ЗА G01.
Фармакодинамика.
В ходе фармакологических исследований на животных было показано, что вальпроат натрия обладает противосудорожные свойства на различных моделях экспериментальной эпилепсии (с генерализованными и фокальными судорогами).
Аналогично в ходе исследований с участием людей было показано, что вальпроат натрия оказывает противоэпилептическую действие при различных формах эпилепсии. Вероятно, механизм этого действия базируется на ГАМК-эргическую (опосредованной гамма-аминомасляной кислотой) активности, которая предупреждает или ограничивает диффузию разрядов.
В ходе некоторых исследований in vitro было замечено, что вальпроат натрия может стимулировать репликацию ВИЧ-1, однако этот эффект является слабым и в большинстве исследований не был воспроизводимым. Клинические последствия этих наблюдений у пациентов, инфицированных вирусом ВИЧ-1, неизвестны. При применении вальпроата натрия пациентам, инфицированным вирусом ВИЧ-1, следует иметь в виду эту информацию для правильной интерпретации результатов анализа вирусной нагрузки.
Фармакокинетика.
Абсорбция. После приема препарата Вальпроат 500-Тева его биодоступность в плазме крови приближается к 100%.
В плазме крови препарат Вальпроат 500-Тева находится в форме вальпроевой кислоты. Абсорбция препарата Вальпроат 500-Тева в желудочно-кишечном тракте наступает сразу и продолжается, имея равномерное и удлиненный характер. Благодаря этому достигается отсутствие пиков плазменной концентрации действующего вещества и лучше поддержания терапевтических концентраций вальпроевой кислоты во времени.
Распределение. Объем распределения вальпроевой кислоты ограничен в основном кровью и внеклеточной жидкости, быстро обновляются.
Связывание с белками крови происходит в основном с альбумином и является дозозависимым и насыщаемая. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40-100 мг / л доля ее свободной фракции составляет обычно 6-15%.
Концентрация вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости подобная концентрации ее свободной фракции в плазме крови (около 10%).
Вальпроевая кислота выводится при диализе, но объем выводимой фракции значительно уменьшается из-за ее связывания с альбумином (около 10%).
Вальпроат натрия проникает через плацентарный барьер. Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко (1-10% от общей концентрации в сыворотке крови) женщин, получавших препарат Вальпроат 500-Тева в период лактации.
После начала длительной терапии препаратом Вальпроат 500-Тева равновесная концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается через 3-4 дня, в некоторых случаях - через длительный период времени.
Терапевтические плазменные концентрации вальпроевой кислоты обычно находятся в диапазоне 40-100 мг / л (278-694 мкмоль / л). Если общая плазменная концентрация вальпроевой кислоты удерживается на уровне выше 150 мг / л (1040 мкмоль / л), то суточную дозу препарата следует уменьшить.
Метаболизм. Вальпроат 500-Тева метаболизируется в печени. Основными метаболическими путями является глюкуронидация и бета-окисления. В отличие от большинства других противоэпилептических средств, вальпроат натрия не ускоряют ни собственно расщепление, ни расщепления других веществ, таких как эстроген и прогестерон. Это свойство находит свое отражение в отсутствии любого ферментиндукуючого влияния на ферменты, участвующие в системе цитохрома P450.
Выведение. При постоянном применении вальпроевой кислоты ее средний период полувыведения крови у взрослых составляет 10,6 часа (хотя он может находиться в диапазоне от 5 до 20 часов), из-за чего суточную дозу необходимо разделять на два приема. У доношенных новорожденных полувыведения начинается через 20-30 часов и постепенно, в зависимости от развития ребенка, приближается к значениям, характерным для взрослых.
Выводится вальпроевая кислота преимущественно почками. Малая доля выводится в неизмененном виде, а большая часть введенной дозы выводится в виде метаболитов.
Кинетика в отдельных групп пациентов.
Почечная недостаточность. Уменьшается степень связывания с альбумином. Необходимо помнить о возможности повышения концентрации в сыворотке крови свободной фракции вальпроевой кислоты. В случае такого повышения следует соответственно уменьшить дозу препарата.
Пациенты пожилого возраста. Наблюдались изменения фармакокинетических параметров, но они не были особенно значимыми. В связи с этим дозу необходимо определять на основе клинического ответа (то есть контроля судом).
Основным показанием к применению препарата Вальпроат 500-Тева, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки / абсансных эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие приступы эпилепсии с миоклонией или без нее, фотосенситивни формы эпилепсии.
Также препарат Вальпроат 500-Тева в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами эффективен при следующих заболеваниях:
Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами. Профилактика рецидивов дистимичний эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании является терапевтический ответ на терапию вальпроатом.
Влияние вальпроата на другие лекарственные средства. Вальпроевая кислота является ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A системы цитохрома P450. Ожидаемые метаболические эффекты могут быть выведены на основе соответствующих схем лечения.
Особенно важны такие виды взаимодействий.
Нейролептики, ингибиторы МАО (ИМАО), антидепрессанты и бензодиазепины. Вальпроат 500-Тева может усиливать эффекты других нейропсихотропних средств, таких как нейролептики, ИМАО, антидепрессанты и бензодиазепины. В связи с этим необходимо клиническое наблюдение и, возможно, корректировки терапии. Данные клинического исследования показали, что добавление оланзапина к терапии вальпроатом или литием может значительно повысить риск возникновения побочных реакций, связанных с оланзапином, а именно - нейтропения, тремор, сухость во рту, повышение аппетита, увеличение массы тела, расстройства речи и сонливость.
Фенобарбитал. Вальпроат 500-Тева увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала через ингибирование печеночного метаболизма, в результате чего возникает сонливость, особенно у детей. Поэтому необходимо клиническое наблюдение за состоянием пациентов в течение первых 15 дней комбинированной терапии. При возникновении сонливости дозу фенобарбитала следует немедленно уменьшить и, если необходимо, определить его плазменную концентрацию.
Примидон. Вальпроат 500-Тева увеличивает плазменные концентрации примидона, при этом ассоциированные с ним побочные эффекты (такие как сонливость) усиливаются. Этот вид взаимодействия исчезает при длительной терапии. Рекомендуется клиническое наблюдение, особенно в начале применения комбинированной терапии, с корректировкой дозы примидона в случае необходимости.
Фенитоин. Вальпроат 500-Тева уменьшает общие плазменные концентрации фенитоина. В частности, он увеличивает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможным появлением признаков передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из его мест связывания с белками плазмы крови и уменьшает его печеночный катаболизм). В связи с этим рекомендуется клиническое наблюдение. При проведении анализа на определение плазменных концентраций фенитоина следует измерять именно уровень его свободной фракции.
Карбамазепин. Сообщалось о случаях возникновения клинической токсичности у пациентов, получавших вальпроат натрия / вальпроевая кислота одновременно с карбамазепином. Это обусловлено тем, что вальпроат натрия / вальпроевая кислота может усиливать токсические эффекты карбамазепина. В связи с этим рекомендуется клиническое наблюдение, особенно в начале применения комбинированной терапии, с корректировкой дозы в случае необходимости.
Ламотриджин. При одновременном применении ламотриджина и вальпроевой кислоты может повышаться риск возникновения высыпаний, когда на фоне терапии вальпроевой кислотой, которая уже длится некоторое время, начинают применения ламотриджина. В результате применения вальпроата натрия метаболизм ламотриджина может уменьшаться, а его период полувыведения - увеличиваться. Если возможно, дозу ламотриджина в таких случаях следует уменьшить.
Зидовудин. Применение вальпроата натрия / вальпроевой кислоты может приводить к выраженному увеличению плазменной концентрации зидовудина, при этом повышается риск токсического воздействия зидовудина.
Литий. Вальпроат не влияет на уровень лития в сыворотке крови.
Фелбамат . Вальпроат снижать средний клиренс фельбамата на 16%.
Темозоломид. Одновременное применение темозоломида и препарата Вальпроат 500-Тева может привести к незначительному снижению клиренса темозоломида, которое с клинической точки зрения не является значущимим.
Влияние других лекарственных средств на вальпроевой кислоты. Противоэпилептические средства с фермент-индуцирующими эффектами (особенно фенитоин, фенобарбитал, примидон и карбамазепин ) снижают сывороточные концентрации вальпроевой кислоты. При применении комбинированной терапии этими лекарственными средствами следует откорректировать дозы в соответствии с клинического ответа и их уровней в крови.
Комбинация фельбамата и вальпроата снижает клиренс вальпроевой кислоты на 22-50% и, соответственно, повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо контролировать ее концентрацию в плазме крови.
Мефлохин усиливает метаболизм вальпроевой кислоты. Кроме того, он может вызвать судороги, что приводит к риску возникновения эпилептического припадка, если эти два лекарственные средства применять одновременно. Поэтому может возникнуть необходимость коррекции дозы препарата Вальпроат 500-Тева.
Применение препарата Вальпроат 500-Тева одновременно с лекарственными средствами, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови (например с ацетилсалициловой кислотой ), может приводить к повышению концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови.
Одновременное применение с циметидином или эритромицином с высокой вероятностью будет приводить к увеличению сывороточных концентраций вальпроевой кислоты (из-за снижения печеночного метаболизма вальпроевой кислоты).
Карбапенемы. Сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с препаратами группы карбапенемов (панипенем, меропенем, имипенем ), что приводит к 60-100% снижение уровня вальпроевой кислоты в течение двух дней, иногда связанного с судорогами. В связи с быстрым развитием и степенью снижения уровня вальпроевой кислоты следует избегать одновременного применения препаратов группы карбапенемов пациентам, стабилизированным на вальпроевой кислоты (см. Раздел «Побочные реакции»). Если лечение этими антибиотиками нельзя избежать, следует проводить тщательный контроль уровня вальпроевой кислоты в крови.
Холестирамин может снижать абсорбцию препарата Вальпроат 500-Тева.
Рифампицин может уменьшать уровень вальпроата в крови, что приводит к снижению его терапевтического эффекта. При применении вальпроата одновременно с рифампицином может потребоваться коррекция дозы вальпроата.
Комбинации, которые требуют особых оговорок при применении.
С азтреонамом. Риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата при лечении антибактериальным препаратом и после его отмены.
Комбинации, которые следует принимать во внимание.
С нимодипином (перорально и как экстраполяция парентерально). Усиление гипотензивного эффекта нимодипина из-за повышения его концентрации в плазме крови (снижение его метаболизма под действием вальпроата).
Другие взаимодействия. Вальпроевая кислота обычно не вызывает ферментиндукуючого влияния, поэтому она не уменьшает общую плазменную концентрацию эстрогенов и прогестерона у женщин, принимающих гормональные контрацептивы. По этой же причине она не уменьшает общую плазменную концентрацию антагонистов витамина К.
В отличие от этого, препарат Вальпроат 500-Тева может увеличивать концентрацию свободной фракции варфарина через конкурирования за места связывания с альбумином. Поэтому у пациентов, получающих антагонисты витамина К, следует более тщательно контролировать протромбиновое время.
Одновременное применение вальпроата и топирамата было ассоциировано с энцефалопатией и / или гипераммониемией. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих эту комбинацию лекарственных средств, для своевременного выявления признаков и симптомов гиперамониемичнои энцефалопатии.
Кветиапин. Одновременное применение вальпроата и кветиапина может повысить риск развития нейтропении / лейкопении.
Хотя вальпроат натрия только в редких случаях вызывает иммунологические проявления, следует взвешивать соотношение польза / риск, прежде чем применять его пациентам с диссеминированным красной волчанкой.
Тяжелое поражение печени.
Условия возникновения. Отмечены случаи тяжелого поражения печени, которое иногда может приводить к летальному исходу. Опыт показывает, что самый высокий риск, особенно в случае одновременного приема других противоэпилептических препаратов, наблюдается у новорожденных и детей до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и / или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.
У детей в возрасте от 3 лет риск значительно снижается, постепенно уменьшается с возрастом.
В большинстве случаев такое поражение печени отмечалась в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2-12 недель, и чаще всего - при комплексной противоэпилептической терапии.
Признаки, на которые нужно обратить внимание. Ранний диагноз базируется на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (см. Выше «Условия возникновения»):
Пациента (или его семью, если болеет ребенок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая клинические обследования и лабораторные исследования функции печени.
Обнаружения. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 месяцев лечения. Необходимо отметить, что часто наблюдается отдельное транзиторное повышение уровня трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, особенно уровне протромбина. В случае подтверждения патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровня фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов) необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Вальпроат 500-Тева. В качестве меры предосторожности и при одновременном применении следует также прекратить терапию салицилатами, поскольку они имеют одинаковый метаболический путь. Следует повторно выполнить лабораторные анализы в зависимости от выявленных изменений показателей.
Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Особенно высок этот риск у детей раннего возраста. С возрастом риск этого осложнения уменьшается. Факторами риска могут быть тяжелые эпилептические судороги, неврологический дефицит и противосудорожное политерапия. Риск летального исхода возрастает при наличии у пациента нарушения функции печени на фоне панкреатита.
Если у пациента острая боль в животе, необходимо как можно быстрее выполнить медицинское обследование. Пациентам с панкреатитом применения вальпроата натрия следует прекратить.
Детям до 3 лет препарат Вальпроат 500-Тева следует применять только в качестве монотерапии. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после взвешивания клинических преимуществ и риска поражения печени или панкреатита. Вместе с тем, не следует применять салицилаты детям в возрасте до 16 лет (см. Справочную информацию о аспирин / салицилаты по синдрома Рея).
В качестве меры пресечения, учитывая риск гепатотоксичности, не следует применять одновременно с этим препаратом производные салициловой кислоты.
У пациентов с нарушением функции почек могут быть повышенными концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, в связи с чем дозу для таких пациентов следует уменьшать.
До начала терапии необходимо выполнить анализ крови (общий клинический анализ крови, с определением количества тромбоцитов, времени кровотечения и времени свертывания крови), если у пациента планируется хирургическая операция или в случае возникновения гематом или спонтанного кровотечения (см. Раздел «Побочные реакции»).
При подозрении на дефицит ферментов, который влияет на цикл образования мочевины в печени, до начала лечения следует проверить метаболическую функцию, поскольку существует риск развития гипераммониемии под действием вальпроата.
Необходимо предупреждать пациента о риске увеличения массы тела в начале лечения и принимать надлежащие меры для уменьшения этого эффекта (см. Раздел «Побочные реакции»).
Женщины репродуктивного возраста. Решение о применении препарата Вальпроат 500-Тева женщинам репродуктивного возраста следует принимать только после очень тщательной оценки, если преимущества от его применения превышает риск возникновения врожденных пороков развития ребенка. Такую оценку следует выполнять как перед первым назначением препарата Вальпроат 500-Тева, так и для женщин, которые уже получают терапию этим препаратом и планируют беременность.
Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по изучению противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта не известен.
В связи с этим следует наблюдать за пациентами для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующую терапию. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) II типа следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.
Не рекомендуется употреблять алкогольные напитки во время лечения вальпроатом.
Влияние на лабораторные и диагностические тесты. Поскольку вальпроат выводится в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.
Применение в период беременности или кормления грудью.
беременность
Риск, связанный с эпилепсией и препаратами против эпилепсии. У новорожденных, матери которых во время беременности получали антиэпилептическое лечения, общий уровень пороков развития был выше, чем показатели (около 3%), полученные в общей популяции. Сообщалось, что при применении нескольких препаратов отмечалось увеличение количества детей с пороками развития. Частыми пороками развития были заячья губа и сердечно-сосудистые пороки развития.
Не нужно внезапно прекращать антиэпилептическое терапию, так как это может привести к возникновению судорог, может представлять серьезную угрозу для беременной и плода.
Отменять применение препаратов для лечения эпилепсии нужно под наблюдением специалиста.
Риск, связанный с судорогами. В период беременности тонико-клонические судороги и эпилептический состояние с гипоксией составляют особый риск летального исхода для беременной и нерожденного ребенка.
Риск, связанный с вальпроатом. У животных: было показано наличие тератогенных эффектов у мышей, крыс и кроликов. У человека: доступные данные свидетельствуют о повышенной частоте незначительных и значительных пороков развития, включая, в частности, нарушение закрытия эмбриональной нервной трубки, черепно-лицевые дефекты, деформации конечностей, пороки развития сердечно-сосудистой системы, гипоспадию и многочисленные патологии различных систем организма детей, матери которых получали вальпроат для лечения эпилепсии, по сравнению с этой частотой для определенных других противоэпилептических средств.
Существующие данные свидетельствуют о том, что тератогенный риск выше при применении вальпроата в составе политерапии противоэпилептическими средствами, чем при его применении в качестве монотерапии.
Некоторые данные указывают на связь между воздействием вальпроата на плод во время внутриутробного развития и риском задержки развития, особенно вербального развития (вербального IQ), у ребенка.
Задержка развития часто сопровождается нарушениями развития и / или дисморфии. Однако установить причинно-следственную связь трудно, учитывая возможное влияние на эти явления других факторов, таких как низкий уровень IQ у матери или отца ребенка, социальные и экологические факторы и неудовлетворительный контроль судом в матери в период беременности.
Также сообщалось о расстройствах аутистического спектра у детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время внутриутробного развития.
Учитывая вышесказанное, женщин репродуктивного возраста необходимо информировать о рисках и преимуществах от применения вальпроата в период беременности. Женщинам перед первым назначением препарата Вальпроат 500-Тева или женщинам, которые уже получают Вальпроат 500-Тева и планируют беременность, необходима консультация с врачом; при этом врачам настоятельно рекомендуется обсудить с пациентками вопросы, связанные с влиянием данного лекарственного средства на репродуктивную систему.
Если пациентка планирует беременность, необходимо пересмотреть целесообразность дальнейшего применения препарата Вальпроат 500-Тева независимо от того, по каким показаниям он применяется. Если препарат Вальпроат 500-Тева применяется с целью профилактики при биполярных расстройствах, целесообразно отменить его. Если после тщательной оценки рисков и преимуществ было решено продолжать терапию препаратом Вальпроат 500-Тева по любым показаниям в период беременности, рекомендуется применять самую низкую эффективную дозу, разделяя суточную дозу на несколько приемов в течение дня. Форма пролонгированного действия может быть лучше любые другие лекарственные формы.
Кроме того, если возможно, еще до планируемой беременности следует начать прием фолиевой кислоты в надлежащих дозах (например, 5 мг ежедневно), поскольку это может минимизировать риск нарушения закрытия эмбриональной нервной трубки.
В период беременности терапию вальпроатом не следует отменять без повторной оценки соотношения польза / риск.
Необходимо начать пренатальное наблюдение специалистами для своевременного выявления возможного развития нарушения закрытия эмбриональной нервной трубки или других пороков развития.
Риск для новорожденных . Сообщалось об отдельных случаях геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых получали вальпроат натрия / вальпроевая кислота во время беременности. Этот геморрагический синдром обусловлен тромбоцитопенией и гипофибриногенемией. Также сообщалось о случаях афибриногенемии, в т.ч. с летальным исходом. Однако этот синдром следует отличать от снижения уровней факторов свертывания крови, зависимых от витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов.
В связи с этим для новорожденных следует делать анализ крови с определением количества тромбоцитов, плазменного уровня фибриногена, тесты на свертываемость крови и определение уровня факторов свертывания крови.
Случаи гипогликемии были зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат течение III триместра беременности.
Случаи гипотиреоза были зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в период беременности.
Абстинентный синдром отмены (в частности возбуждение, раздражительность, повышенная возбудимость, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезия, нарушение тонуса, тремор, судороги и нарушение питания) может у новорожденных, матери которых принимали вальпроат течение последнего триместра беременности.
Кормления грудью. Экскреция вальпроата натрия в грудное молоко составляет около 1-10% от его концентрации в сыворотке крови.
Этот препарат может проявлять фармакологические эффекты у новорожденных. Женщинам следует отказаться от кормления грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Из-за возможных побочных эффектах препарата Вальпроат 500-Тева может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.
Также пациентов следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожное терапию или одновременную терапию бензодиазепинами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Эпилепсия.
Обычная доза. Суточную дозу определяют в соответствии с возрастом и массы тела пациента. Однако следует иметь в виду, что диапазон индивидуальной чувствительности к препарату достаточно широк. Оптимальную дозу определяют в соответствии с полученной клинического ответа. При неудовлетворительном контроле судом или при подозрении на возможность развития побочных реакций может быть необходимым, кроме клинического наблюдения, определения концентраций лекарственного средства в плазме крови.
В качестве монотерапии первой линии.
Благодаря лекарственной форме (таблетки пролонгированного действия) суточную дозу препарата можно применять за один прием. В идеале препарат следует принимать в начале приема пищи. Чаще всего следует применять такие суточные дозы:
Если возможно, препарат Вальпроат 500-Тева следует начинать постепенно. Начальная суточная доза составляет 10-15 мг / кг, затем ее следует повышать с интервалом 2-3 дня, достигая суточной дозы примерно через неделю. После достижения необходимой дозы лекарственного средства, применяемого в качестве монотерапии, например 15 мг / кг / сут для пациентов пожилого возраста; 20 мг / кг / сут для взрослых или подростков; 25 мг / кг / сут для детей, может потребоваться наблюдение в течение определенного периода времени. Если клиническая эффективность на этом этапе является удовлетворительной, следует и в дальнейшем придерживаться этой дозы.
В редких случаях, особенно при монотерапии, может возникнуть необходимость в применении суточных доз, превышающих 25 мг / кг, для пациентов пожилого возраста, 30 мг / кг для взрослых или подростков или 25 мг / кг для детей.
Если эти дозы все еще не позволяют достичь контроля за судорогами, можно продолжать повышать дозы. Если суточная доза превышает 50 мг / кг, рекомендуется разделять ее на 3 приема, при этом необходимы дополнительные клинические наблюдения и контроль показателей биохимического анализа крови (см. Раздел «Особенности применения»).
Применение препарата Вальпроат 500-Тева в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. Начинать применение вальпроата натрия следует таким же образом, как и при монотерапии первой линии. Средняя суточная доза обычно идентична дозе, рекомендованной для монотерапии. Однако в некоторых случаях эта доза может быть увеличена на 5-10 мг / кг.
Также следует учитывать влияние препарата Вальпроат 500-Тева на другие противоэпилептические средства (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Замена другого противоэпилептического средства на препарат Вальпроат 500-Тева. Если планируется постепенно и полностью заменить предыдущий препарат на препарат Вальпроат 500-Тева, то его следует применять в соответствии с рекомендациями для монотерапии первой линии. Дозу определенных предыдущих лекарственных средств, особенно барбитуратов, сразу следует уменьшить, после чего постепенно снижать их дозу до полной отмены. Отмена должна длиться 2-8 недель.
Эпизоды мании у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендованная начальная доза составляет 20 мг / кг / сут. Эту дозу необходимо как можно быстрее увеличивать, пока не будет достигнуто минимальной терапевтической дозы, которая дает возможность получить желаемый клинический эффект.
Как правило, желаемый клинический эффект достигается при концентрации вальпроата в плазме крови от 45 до 125 мкг / мл.
Рекомендуемая поддерживающая доза при лечении биполярного расстройства составляет 1000-2000 мг / сут. Редко дозу можно увеличить до максимального уровня - 3000 мг / сут. Следует корректировать дозу в соответствии с индивидуальной клинической ответа.
Дети и подростки: эффективность и безопасность препарата Вальпроат 500-Тева для лечения эпизодов мании, ассоциированных с биполярными расстройствами, не исследовали.
Профилактика рецидивов эпизодов мании, которыми сопровождаются биполярное расстройство. Доза для профилактики рецидивов соответствует наименьшей эффективной дозе, позволяет должным образом контролировать симптомы острой мании у данного пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.
Специальные инструкции по дозировке. Таблетки Вальпроат 500-Тева следует принимать, запивая половиной стакана воды, молока или другого безалкогольного напитка.
Дети.
Препарат назначают детям с массой тела более 17 кг. Эту лекарственную форму не рекомендуется применять детям до 6 лет (существует риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).
Детям до 3 лет рекомендуется применение вальпроата в качестве монотерапии, но до начала терапии следует тщательно оценить терапевтическую пользу препарату относительно риска поражения печени или развития панкреатита (см. «Особенности применения»).
Необходимо избегать одновременного применения салицилатов у детей в возрасте до 3 лет из-за риска развития гепатотоксичности.
При плазменных концентрациях, превышающих в 5-6 раз от терапевтического максимума, возможно возникновение тошноты, рвоты и головокружения.
Признаки острого массивного передозировки обычно включают: поверхностную или глубокую кому, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, нарушение дыхательной функции, метаболический ацидоз, артериальная гипотензия, циркуляторный коллапс / шок.
Были случаи, когда массивное передозировки мало летальный исход. Однако, прогноз при передозировке обычно благоприятный.
Симптомы могут варьировать, и при наличии очень высоких уровней действующего вещества в плазме крови возможно возникновение судорог.
Сообщалось о случаях внутричерепной артериальной гипертензии, вызванной отеком головного мозга.
Наличие содержания натрия в составе препарату может привести к гипернатриемии при передозировке.
Стационарные медицинские мероприятия должны быть такими: промывание желудка может быть полезным в течение периода до 10-12 часов после приема препарата необходим контроль сердечной деятельности и дыхательной функции.
В нескольких отдельных случаях успешно применяли налоксон. В случае массивного передозировки успешно применяли гемодиализ и гемоперфузию.
Врожденные, семейные и генетические расстройства (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения, панцитопения, лейкопения поражения костного мозга, включая истинную эритроцитарной аплазией, агранулоцитоз макроцитарная анемия, макроцитоз; уменьшение уровней фибриногена или увеличение продолжительности времени кровотечения (особенно при применении высоких доз препарата), как правило, без клинических последствий. Вальпроат ингибирует вторую фазу агрегации тромбоцитов.
Аплазия красного костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия.
Имеются сообщения о нарушения со стороны свертывания крови, которые отвечали болезни Виллебранда I типа. Необходимо выполнять анализ крови (общий клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, времени кровотечения и проведением тестов на свертывание крови, включая определение уровня фактора VIII) перед началом терапии, а также если у пациента планируется хирургическое вмешательство или в случае возникновения гематомы или спонтанного кровотечения.
Результаты обследований: дозозависимая количество уменьшение количества тромбоцитов, снижение уровня факторов коагуляции (не менее одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например удлинение ПВ, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения (МНС)) (см . разделы «Особенности применения» и «применение в период беременности или кормления грудью»), дефицит биотина / дефицит биотинидазы.
Метаболические и алиментарные расстройства : повышение аппетита, увеличение массы тела (следует тщательно наблюдать за увеличением массы тела, поскольку оно является причиной риска развития поликистозного синдрома яичников (см. Раздел «Особенности применения»)); гипонатриемия гипераммониемия сообщалось о гипераммониемия без значимых поражений печени, что подтверждалось по результатам стандартных печеночных проб. Если клинические проявления отсутствуют, то нет необходимости отменять терапию. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, следует провести дополнительные обследования (см. Также раздел «Особенности применения»).
Со стороны психики: дезориентация, состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессия * возбуждения *, нарушение внимания * патологическое поведение * психомоторная гиперактивность *, трудности с обучением *.
* Эти побочные реакции главным образом наблюдаются у детей.
Со стороны нервной системы: тремор, экстрапирамидные расстройства, ступор *, сонливость, судороги *, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, головокружение, которое может наблюдаться через несколько минут после инъекции и спонтанно исчезать в течение нескольких минут кома *, энцефалопатия *, летаргия * оборотный паркинсонизм, атаксия, парестезии, дрибноамплитудний постуральный тремор (в первую очередь, верхних конечностей, он может быть только временным; может потребоваться уменьшение дозы) оборотная деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией, когнитивное расстройство.
* Ступор и летаргия, которые могут привести к транзиторной коме / энцефалопатии, могут быть отдельными или связанными с увеличением частоты приступов энцефалопатии при терапии, их проявления уменьшаются после отмены или при уменьшении дозы препарата. Чаще всего такие эффекты возникают при комплексном лечении (особенно с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.
Сообщалось о случаях седации (особенно при приеме с другими противосудорожными препаратами).
Сообщалось о случаях преходящего синдрома Паркинсона.
Со стороны органов слуха: глухота.
Сосудистые нарушения: кровотечение (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»), васкулит.
Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в верхней части живота, диарея, часто наблюдаются у некоторых пациентов в начале лечения, но обычно исчезают через несколько дней без отмены лечения Частоту возникновения этих расстройств можно значительно уменьшить, если увеличивать дозы очень медленно, применять таблетки замедленного высвобождения и принимать препарат в начале приема пищи; в этих случаях может быть назначена симптоматическая терапия. Панкреатит, иногда летальный (см. Раздел «Особенности применения»). У всех пациентов, которые жалуются на острую боль в животе на фоне приема вальпроата натрия / вальпроевой кислоты, необходимо немедленно проводить медицинское обследование (анализ ферментов поджелудочной железы, другие надлежащие лабораторные исследования).
Гепатобилиарной системы: поражения печени (см. Раздел «Особенности применения»).
Сообщалось о случаях возникновения тяжелого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда летальную. Повышение уровня печеночных ферментов, особенно в начале терапии, которое обычно является преходящим.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гиперчувствительность, транзиторная и / или дозозависимая алопеция ангионевротический отек, сыпь, проблемы с волосами (например, патологическая текстура волос, изменение цвета волос, патологический рост волос); токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Наблюдались такие кожные реакции, как экзантематозные высыпания.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, поражения почек энурез, недержание мочи, тубулоинтерстициальный нефрит, оборотный синдром Фанкони, но механизм действия пока еще неясен.
Со стороны репродуктивной системы: дисменорея, аменорея, мужское бесплодие, поликистоз яичников, гинекомастия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: плевральный выпот.
Эндокринные нарушения: синдром неадекватной секреции АДГ (СНС АДГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, облысение у мужчин и / или увеличения андрогена), гипотиреоз (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы): миелодиспластический синдром.
Со стороны костно-мышечной системы: уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, получающих долгосрочную терапию с применением вальпроата. Механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определен; системная красная волчанка (см. раздел «Особенности применения»), рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).
Общие расстройства: гипотермия, нетяжкие периферические отеки.
3 года.
Хранить в оригинальной упаковке и сухом месте для защиты от влаги. Таблетки вынимать из блистера непосредственно перед употреблением. Блистер не следует разрезать. Хранить в недоступном для детей месте.
По 10 таблеток в блистере , по 6 или 10 блистеров в коробке.
По рецепту.
Меркле ГмбХ.
Людвиг-Меркле-Штрассе 3, 89143 Блаубойрен, Германия.
Людям с нарушением зрения 