действующее вещество: bortezomib;
1 флакон содержит бортезомиба 1 мг
вспомогательные вещества: маннит (Е 421), азот.
Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета лиофилизированная масса или порошок.
Антинеопластичес средства. Код АТХ L01X X32.
Фармакодинамика.
Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющее химотрипсиноподибну действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим протеиновым комплексом, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Подавление протеасомы 26S приводит к торможению протеолиза и вызывает каскад реакций, что приводит к апоптозу.
Бортезомиб является высокоселективным к протеасомы. При концентрации 10 мкм бортезомиб не подавляет ни один из множества проверенных рецепторов и протеаз и является более чем в 1500 раз селективнишим к протеасомы, чем к энзимов. Кинетика подавления протеасомы была рассчитана in vitro ; бортезомиб дисоциював протеасому с t½ 20 минут и таким образом показал, что подавление протеасомы бортезомиба является обратимым. Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, который контролирует развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Подавление протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптоза. NF-kB - это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирования. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.
Эксперименты показали, что бортезомиб является цитотоксическим ко многим типам раковых клеток и раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванного бортезомиб, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественной миеломой.
Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex-vivo и моделей на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитического болезнь на поздней стадии и применяли бортезомиб.
Фармакокинетика.
Абсорбция. После болюсного введения доз 1,0 мг / м 2 и 1,3 мг / м 2 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл / мин, средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составлял 57 и 112 нг / мл в соответствии. При следующих дозах средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг / мл для дозы 1,0 мг / м 2 и от 89 до 120 нг / мл для дозы 1,3 мг / м 2 .
Распределение. Средний объем распределения (V d ) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно- или многократном введении 1,0 мг / м 2 или 1,3 мг / м 2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется главным образом в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01-1,0 мкг / мкл связывания препарата с белками крови составляет 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.
Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилируется к другим метаболитов. Бортезомиб-деборовани метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.
Вывод . Период полувыведения (Т 1/2 ) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л / ч после первой дозы 1,0 мг / м 2 и 1,3 мг / м 2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л / ч и от 18 до 32 л / ч - после последующих доз 1,0 мг / м 2 и 1,3 мг / м 2 соответственно.
Особые группы больных.
Нарушение функций печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивался в I фазе исследований в течение первого цикла лечения с участием 60 пациентов преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функции печени; дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг / м 2 .
Умеренная степень нарушения функций печени не менял AUC бортезомиба по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.
Нарушение функции почек. Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с различной степенью почечной недостаточности, которые были классифицированы по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: нормальный (CrCL ≥ 60 мл / мин / 1,7Зм 2 , n = 12), средний (CrCL = 40 -59 мл / мин / 1,7Зм 2 , n = 10), умеренный (CrCL = 20-39 мл / мин / 1,7Зм 2 , n = 9) и тяжелый (CrCL 2 , n = 3). Пациенты, которые находились на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование (n = 8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7-1,3 мг / м 2 раза в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и C max ) была сопоставимой во всех группах.
Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечения и которым нельзя проводить высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).
Лечение прогрессирующей множественной миеломы, как монотерапия или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальной доксорубицином или дексаметазоном у пациентов, получивших хотя бы одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, или которые не являются кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии).
Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, у пациентов, ранее не получавших лечения и которые являются кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).
Лечение мантийноклитиннои лимфомы, в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечения и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Повышенная чувствительность к бортезомиба, бора или любой из вспомогательных веществ препарата.
Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.
В случае применения Велкейд ® в комбинации с другими лекарственными средствами, см. Инструкции по применению этих лекарственных средств по дополнительным противопоказаний.
Общие предостережения. Велкейд ® - это цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его приготовлении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей.
Следует строго соблюдать соответствующие методов асептики при обращении с Велкейд ® , поскольку препарат не содержит консервантов.
Были летальные случаи из непреднамеренное интратекальное введение препарата Велкейд ® . Велкейд ® следует применять только внутривенно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ Велкейд ® Интратекально.
Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.
Перед применением содержимое каждого флакона растворить в 1 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Растворения лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветный, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор следует проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.
Процедура надлежащей утилизации. Только для однократного применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, в медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.
Исследование взаимодействия лекарственных средств и оценки воздействия кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35% (CI 90% [1,032 до 1,772]) на основе данных, полученных от 12 пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).
Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 17 пациентов не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.
В ходе исследований влияния рифампицина, мощного индуктора CYРЗА4, с участием 6 пациентов, было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYРЗА4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, так как эффективность бортезомиба может быть снижена.
В этом же исследовании взаимодействия оценка влияния дексаметазона, слабого индуктора CYP3A4, не показала существенных изменений фармакокинетики бортезомиба на основе данных, полученных от 7 пациентов.
Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17%, что не является клинически важным.
Во время клинических исследований у больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированные случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, которые применяют пероральные противодиабетические препараты, при лечении Велкейд ® должны контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу противодиабетических средств.
Если Велкейд ® применяют в сочетании с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по применению этих лекарственных средств. Если применяется талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.
Интратекальное применение. Были летальные случаи из непреднамеренное интратекальное введение препарата Велкейд ® . Велкейд ® следует применять только внутривенно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ Велкейд ® Интратекально.
Желудочно-кишечные осложнения. Лечение Велкейд ® очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвота. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под контролем.
Гематологические осложнения. Очень часто при терапии препаратом Велкейд ® наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения Велкейд ® пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применения Велкейд ® в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее не леченных мантийноклитинною лимфомой одной из самых частых реакций гематологической токсичности была оборотная тромбоцитопения . Наименьшее количество тромбоцитов, как правило, наблюдалась на 11-й день каждого цикла лечения Велкейд ® . Количество тромбоцитов возвращалась к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самая низкая измеренная количество тромбоцитов составляла около 40% такой в начале лечения в исследованиях применения Велкейд ® в качестве монотерапии у пациентов с множественной миеломой и 50% - в исследованиях применения Велкейд ® пациентам с мантийноклитинною лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов 75000 / мкл только в 14% из 309 пациентов количество тромбоцитов составляла ≤ 25 × 10 9 / л.
У пациентов с мантийноклитинною лимфомой выше частота тромбоцитопении ≥ 3 степени тяжести наблюдалась в группе пациентов, получавших Велкейд ® (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон) . Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений менее 3 степени тяжести была подобной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5% пациентов нуждались переливания тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.
Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением Велкейд ® . Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой препарата Велкейд ® . Следует приостановить терапию Велкейд ® , если количество тромбоцитов снижается до ® , особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторов риска кровотечений.
Во время терапии препаратом Велкейд ® необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.
У пациентов с мантийноклитинною лимфомой наблюдались случаи оборотной нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Наименьшее количество лейкоцитов, как правило, наблюдалась на 11-й день каждого цикла лечения Велкейд ® . Количество лейкоцитов возвращалась к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применения Велкейд ® пациентам с мантийноклитинною лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их о симптомах инфекции и принимать соответствующие лечебные мероприятия. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения был отложен несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.
Реактивация вируса Herpes zoster . Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, которые лечатся Велкейд ® . В ходе ИИИ фазы исследований пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию Велкейд ® + мелфалан + преднизон (14%) по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднизон (4%).
Среди пациентов с мантийноклитинною лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7% в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2% в группе лечения по схеме R-CHOP.
Реактивация и инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ).
Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с Велкейд ® следует провести анализ ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать по клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и Велкейд ® . Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.
Прогрессивными лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая вызывала ПМЛ с летальным исходом у пациентов, лечившихся Велкейд ® . Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с Велкейд ® . Большинство случаев ПМЛ диагностику в течение первых 12 месяцев после начала лечения Велкейд ® . Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшение уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, которую необходимо учитывать при дифференциальной диагностики заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимых диагностических мероприятий. При подтверждении диагноза ПМЛ лечения Велкейд ® следует отменить.
Периферическая нейропатия. Лечение препаратом Велкейд ® очень часто ассоциируется с периферической нейропатии, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения Велкейд ® .
Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов о симптомах нейропатии, таких как чувство жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезии, дискомфорт, невропатической боли или слабость.
При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может быть необходима коррекция дозы или режима применения. Нейропатии лечили поддерживающими мерами.
Необходим регулярный надзор за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которым применяют Велкейд ® в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатии (такими как талидомид) следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены препарата.
Кроме периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влияния на эти побочные реакции ограничено.
Судороги. У пациентов с судорогами или больных эпилепсией в анамнезе известны редкие случаи развития судорог. При лечении пациентов с любые факторы развития судорог, необходима особая осторожность.
Гипотензия. Терапия Велкейд ® часто сопровождается постуральной / ортостатической гипотензии. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении Велкейд ® (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением Велкейд ® . Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, в меньшем количестве пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая / постуральная гипотензия ни была четко связана с болюсной инфузии препарата Велкейд ® , механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатии. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т.ч. диабетической или амилоидные нейропатии. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяют лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и / или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, появления предобморочное состояние или потери сознания.
Синдром оборотной задней энцефалопатии (PRES) . Сообщалось о случаях заболевания PRES пациентов, которые лечатся Велкейд ® . PRES является редким оборотным неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечения Велкейд ® следует отменить.
Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения существующей застойной сердечной недостаточности и / или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развития признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под наблюдением.
Исследование ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.
Нарушение функции легких. У пациентов, получавших Велкейд ® , редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальный исход. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функции легких, вызванного лечением.
В случае появления новых или ухудшение существующих легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные мероприятия. Необходимо взвесить преимущества / риски дальнейшего лечения препаратом Велкейд ® .
В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г / м 2 в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицина и препаратом Велкейд ® при рецидивирующей острой миеломной лейкемии, умерли от СГДН в начале курса лечения . Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высоких дозах (2 г / м 2 в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.
Нарушение функции почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функций почек. Рекомендуемый тщательный мониторинг таких пациентов. Нарушение функций печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средним и тяжелым степенями нарушения функции печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности.
Со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, лечившихся Велкейд ® одновременно с другими препаратами и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит, проходили после отмены бортезомиба.
Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, может быстро убивать опухолевые клетки плазмы, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендовано тщательный мониторинг таких пациентов и принятия необходимых мер.
Меры предосторожности при одновременном применении других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С9.
Перед началом лечения следует откорректировать функцию печени в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, принимающим пероральные гипогликемические средства.
Потенциально иммунокомплексных-опосредованные реакции. Иммунокомплексных-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Контрацепция у женщин и мужчин
Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения.
беременность
Клинических данных по применению Велкейд ® беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.
В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимально переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза. Исследование пре- и постнатального развития у животных не проводились. Велкейд ® не рекомендуется применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения Велкейд ® . Если Велкейд ® применяется во время беременности или если беременность наступает в ходе лечения Велкейд ® , пациента следует проинформировать о потенциальном вредное воздействие на плод.
Талидомид - лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талидомид противопоказан в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, принимающим Велкейд ® в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. За дополнительной информацией см. инструкцию по применению талидомида.
кормление грудью
Неизвестно, проникает Велкейд ® в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых побочных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения Велкейд ® .
фертильность
Исследований о влиянии препарата Велкейд ® на фертильность не проводилось.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Велкейд ® имеет умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Применение препарата Велкейд ® очень часто может быть связано с усталостью, часто - головокружением, ортостатической / постуральной гипотензии или нарушением зрения, редко - обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.
Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, которые получили хотя бы одну линию терапии)
Монотерапия.
Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг / м 2 площади поверхности тела в 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12 -21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но не в полной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии Велкейд ® , но не более 8 циклов. Между приемами последовательных доз Велкейд ® должно проходить не менее 72-х часов.
Рекомендации по коррекции дозы и восстановления применения Велкейд ® в качестве монотерапии.
В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатии, лечение Велкейд ® необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение Велкейд ® можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг / м 2 снизить до 1 мг / м 2 ; 1 мг / м 2 снизить до 0,7 мг / м 2 ). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при применении пониженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены Велкейд ® , если только преимущества от его применения не превышают риск.
Нейропатический боль и / или периферическая нейропатия.
При появлении нейропатической боли и / или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить в соответствии с таблицей 1. Больным с тяжелой нейропатии в анамнезе Велкейд ® следует применять только после тщательной оценки соотношения польза / риск.
Таблица 1
Рекомендуемая * изменение дозы при развитии вызванной Велкейд ® нейропатии.
* На основе изменений дозировок во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.
** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и пр.
*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание / раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, не постельный режим.
Комбинированная терапия с пегилированным липосомальной доксорубицином.
Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг / м 2 площади поверхности тела в 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12 -21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз Велкейд ® должно проходить не менее 72-х часов.
Пегилированным липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг / м 2 на 4-й день цикла лечения Велкейд ® путем 1-часовой инфузии после инъекции Велкейд ® .
Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, которые достигли полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение не менее 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых равны парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.
Комбинированная терапия с дексаметазоном.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м 2 площади поверхности тела в 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12-21 -й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз Велкейд ® должно проходить не менее 72-х часов.
Дексаметазон применяется перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения Велкейд ® .
Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. Для дополнительной информации по дексаметазона см. инструкцию по применению данного лекарственного средства.
Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.
См. рекомендации по коррекции дозы Велкейд ® при монотерапии, приведенные выше.
Нелеченная множественная миелома у пациентов, не подлежат трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.
Велкейд ® (бортезомиб) необходимо вводить в сочетании с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (таблица 2). В циклах 1-4 Велкейд ® вводить дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 Велкейд ® вводить 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между приемами последовательных доз Велкейд ® должно проходить не менее 72-х часов.
Мелфалан и преднизон применяются внутрь в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.
Таблица 2
Рекомендуемый режим дозирования Велкейд ® при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном.
M = мелфалан, P = преднизон.
Рекомендации по коррекции дозы и восстановления комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.
Перед началом нового цикла лечения:
Таблица 3
Коррекция дозы при последующих циклов терапии Велкейд ® в сочетании с мелфаланом и преднизоном.
Для дополнительной информации о мелфалана и преднизона см. инструкции по применению этих лекарственных средств.
Нелеченная множественная миелома у пациентов, подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)
Дексаметазон применяется перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения Велкейд ® .
Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.
Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м 2 площади поверхности тела в 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 17-дневным перерывом (12-28 -й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз Велкейд ® должно проходить не менее 72-х часов.
Талидомид применяется перорально в дозе 50 мг в сутки в 1-14-й дни цикла, при переносимости дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15-28-й дни цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная с другой цикла (см. таблицу 4).
Применять 4 цикла лечения. Пациентам с менее частичным ответом на лечение рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.
Таблица 4
Рекомендуемый режим дозирования Велкейд ® при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченной множественной миеломой, которые подлежат трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Dx = дексаметазон; Т = талидомид.
а Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг
b Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести более 6 циклов лечения.
Рекомендации по коррекции дозы пациентам, которые подлежат трансплантации.
Для коррекции дозы при возникновении нейропатии см. таблицу 1.
При необходимости применения Велкейд ® с другими химиотерапевтическими средствами, за информацией о коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. инструкции по применению этих лекарственных средств.
Нелеченная мантийноклитинна лимфома
Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP)
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м 2 площади поверхности тела в 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12-21 -й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз Велкейд ® должно проходить не менее 72-х часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение была впервые продемонстрирована в течение 6-го цикла лечения, рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.
Лекарственные средства, применяемые путем внутривенных инфузий в первую день каждого 3-недельного цикла лечения Велкейд ® : ритуксимаб в дозе 375 мг / м 2 , циклофосфамид - 750 мг / м 2 , доксорубицин - 50 мг / м 2 .
Преднизон применяют внутрь в дозе 100 мг / м 2 в 1, 2, 3, 4 и 5 дни каждого цикла лечения Велкейд ® .
Рекомендации по коррекции дозы для пациентов с нелеченной мантийноклитинною лимфомой
Следует приостановить лечение Велкейд ® при появлении любой негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением Велкейд ® , или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.
Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения был отложен несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.
Таблица 5
Коррекция дозы терапии у пациентов с нелеченной мантийноклитинною лимфомой.
Если Велкейд ® применяется с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств по информации о коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста.
В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.
Исследований применения Велкейд ® пациентам пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которые подлежат лечению высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя предоставить рекомендаций по коррекции дозы этой группе пациентов.
В исследовании применения Велкейд ® пациентам с предварительно нелеченной мантийноклитинною лимфомой диапазон возраста 42,9% пациентов составлял 65-74 года и 10,4% - ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VcR-CAP и R-CHOP).
Пациенты с нарушениями функции печени.
Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение Велкейд ® с дозы 0,7 мг / м 2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг / м 2 или уменьшением дозы до 0,5 мг / м 2 в зависимости от переносимости препарата пациентом.
Таблица 6
Рекомендации по изменению начальных доз Велкейд ® пациентам с нарушениями функции печени.
АСТ - аспартатаминотрансфераза; ВМН - верхняя граница нормы.
* На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкий, умеренный и тяжелый).
Пациенты с нарушениями функции почек. На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность легкой и средней степени (клиренс креатинина> 20 мл / мин / 1,73 м 2 ), поэтому коррекции доз не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина 2 ). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа. Способ применения.
Велкейд ® применяют путем внутривенного введения. Случайные интратекальные введения препарата приводили к летальному исходу.
Раствор непосредственно после приготовления вводить путем 3-5 секундной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Между приемами последовательных доз Велкейд ® должно проходить не менее 72-х часов.
Дети.
Безопасность и эффективность применения Велкейд ® детям не установлены.
В пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопения с летальным исходом.
Специфический антидот к бортезомиба неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и / или изотропные препараты) и температуру тела.
Среди тяжелых побочных реакций в процессе лечения Велкейд ® нечасто сообщалось об остановке сердца, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром оборотной задней энцефалопатии (PRES), острые диффузные инфильтративные легочные расстройства и редко - о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лечения Велкейд ® являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезии, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия .
Множественная миелома.
Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются возможно связанными с применением Велкейд ® . Эти побочные реакции основаны на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам применяли Велкейд ® в дозе 1,3 мг / м 2 . В общем Велкейд ® применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам.
Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ / 1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000) , очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Также включены побочные реакции, не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговом периоде.
Таблица 7
* Группировка более чем одного срока MedDRA;
# С постмаркетинговых источников.
ª Ухудшение состояния пациента - общий термин, который определяется как потеря массы тела более чем на 5%, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; скорее, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.
Мантийноклитинна лимфома.
Профиль безопасности применения Велкейд ® 240 пациентам с мантийноклитинною лимфомой, которые получали Велкейд ® в дозе 1,3 мг / м 2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP) и 242 пациентов, получавших ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R-CHOP), был в целом подобным профилю безопасности у пациентов с множественной миеломой; главные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении Велкейд ® в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (˂ 1%) и ишемия миокарда (1,3%). Похожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с Велкейд ® . Применение Велкейд ® пациентам с мантийноклитинною лимфомой сопровождалось больше на ≥ 5% частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексия, пневмонии, стоматита и болезней волос по сравнению с применением пациентам с множественной миеломой.
Побочные реакции с частотой ≥ 1%, похожей или высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, что возможно или вероятно были связаны с лекарственными средствами, которые входят в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме VcR-CAP и по оценке исследователей возможно или вероятно были связаны с велкейд ® , опираясь на опыт применения во время исследований с участием пациентов с множественной миеломой.
Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ / 1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000) , очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности.
Таблица 8
* Группировка более чем одного термина MedDRA.
Описание выборочных побочных реакций.
Реактивация вируса Herpes zoster
Противовирусную профилактику проводили 26% пациентов, получавших комбинацию Велкейд ® с мелфаланом и преднизоном. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 17% пациентов, не применяли противовирусные средства, по сравнению с 3% пациентов, получавших противовирусные средства.
Противовирусную профилактику проводили 57% пациентов, получавших Велкейд ® в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался в 10,7% пациентов, не применяли противовирусные средства, по сравнению с 3,6% пациентов, получавших противовирусные средства.
Реактивация и инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ)
Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом в 0,8% пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон) и в 0,4% пациентов ( n = 1), которые получали Велкейд ® в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была похожей в обеих группах лечения (0,8% в группе VcR-CAP против 1,2% в группе R-CHOP).
Периферическая нейропатия при комбинированного лечения
Во время исследований, в которых Велкейд ® применяли в качестве индукционного лечения в комбинации с дексаметазоном (исследования IFM-2005-01) и дексаметазоном-талидомидом (исследование MMY-3010), частота возникновения периферической нейропатии приведена в таблице 9.
Таблица 9
Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в течение индукционного лечения по степени токсичности и необходимостью прерывания лечения через НН.
VDDx - винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx - Велкейд ® , дексаметазон; TDx - талидомид, дексаметазон; VcTDx - Велкейд ® , талидомид, дексаметазон.
Периферическая нейропатия включает: периферической нейропатии, периферическую моторную нейропатии, периферическую сенсорную нейропатии и полинейропатию.
Частота случаев периферической нейропатии, наблюдавшиеся в ходе исследования применения Велкейд ® в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, приведена в таблице 10.
Таблица 10
Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения Велкейд ® пациентам с мантийноклитинною лимфомой по степени токсичности и необходимостью прерывания лечения через НН.
VcR-CAP - Велкейд ® , ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP - ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.
Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатии, периферической нейропатии, периферическую моторную нейропатии и периферическую сенсомоторную нейропатии.
Пациенты пожилого возраста с мантийноклитинною лимфомой
В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9% пациентов составлял 65-74 года, а 10,4% - ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили их сочетание схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций составил 68% в группе VcR-CAP по сравнению с 42% в группе R-CHOP.
Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной лимфомы
В исследовании применения Велкейд ® в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечалась менее частичный ответ на режим лечения, содержал Велкейд ® , большинство побочных реакций всех степеней тяжести, возникавшие в менее 25% пациентов, включали тромбоцитопения (55%), нейропатии (40%), анемию (37%), диарея (35%) и запор (28%). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдались у 40% и 8,5% пациентов соответственно.
3 года.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 30 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.
После растворения препарат можно хранить при температуре не выше 25 ° С в помещении с нормальным освещением в оригинальном флаконе или шприце в течение не более 8:00.
Данные отсутствуют.
Стеклянный флакон емкостью 5 мл с пробкой с бромбутилового каучука и алюминиевой обкаткой и пластиковой крышечкой в блистерной упаковке; по 1 блистерной упаковке в картонной коробке.
По рецепту.
Ответственный за выпуск серии .
Янссен Фармацевтика Н.В. / Janssen Pharmaceutica NV
Турнхоутсевег 30, В-2340 Беерс, Бельгия / Turnhoutseweg 30, В-2340, Beerse, Belgium.
Людям с нарушением зрения 