Инструкция к препарату Версаво концентрат для раствора для инфузий 25мг/мл 16мл (400мг) флакон №1

Состав

действующее вещество: bevacizumab;

1 мл концентрата содержит бевацизумаба 25 мг;

1 флакон (4 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 100 мг (25 мг/мл) бевацизумаба;

1 флакон (16 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 400 мг (25 мг/мл) бевацизумаба;

другие составляющие: полисорбат 20; α,α-трегалозы дигидрат; натрия гидрофосфат безводный; натрия дигидрофосфат, моногидрат; вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная или опалесцирующая, от бесцветного до слегка коричневого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и антитела конъюгаты с лекарственным средством. Ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов/рецепторов факторов роста эндотелия сосудов.

Код ATX L01F G01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Бевацизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, полученное с помощью ДНК-технологии в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), ключевым фактором васкулогенеза и ангиогенеза и тем самым ингибирует связывание VEGF со своими рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2) на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности фактора роста эндотелия сосудов приводит к снижению васкуляризации опухолей, нормализует не пораженные опухолью сосуды, угнетает образование новых сосудов в опухоли, таким образом угнетая рост опухоли.

Фармакодинамические эффекты

Применение бевацизумаба или исходного мышиного антитела на ксенотрансплантатных моделях злокачественных опухолей у бестимусных мышей приводило к выраженной противоопухолевой активности при различных видах онкологических заболеваний человека, включая опухоли ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предми. При этом угнеталось прогрессирование метастатических заболеваний и снижалась проницаемость микрососудистого русла.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические данные о бевацизумабе были получены на основе десяти опубликованных клинических исследований у пациентов с солидными опухолями. Во всех клинических исследованиях бевацизумаб применяли в виде внутривенной (в/в) инфузии. Скорость инфузии выбирали с учетом переносимости, при этом исходная продолжительность инфузии составляла 90 минут. Фармакокинетика бевацизумаба была линейна в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг.

Распределение

Типичное значение центрального объема распределения (Vc) составляет 2,73 л и 3,28 л у пациентов женского и мужского пола соответственно, находящегося в диапазоне, описанном для IgG-антител и других моноклональных антител. Типичное значение периферического объема распределения (Vp) составляет 1,69 л и 2,35 л у пациентов женского и мужского пола соответственно, когда бевацизумаб применяли одновременно с противоопухолевыми средствами. После корректировки дозы с учетом массы тела выяснилось, что у пациентов мужского пола больше Vc (+ 20 %), чем у пациентов женского пола.

Биотрансформация

В ходе оценки метаболизма бевацизумаба у кроликов после однократного в/в введения 125 I-бевацизумаба было показано, что его метаболический профиль был аналогичен ожидаемому профилю природной молекулы IgG, которая не связывается с VEGF. Метаболизм и элиминация бевацизумаба аналогичны таковым для эндогенного IgG, то есть происходят главным образом через протеолитический катаболизм во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не путем почек и через печень. Связывание IgG с Fc-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения.

Элиминация

Клиренс бевацизумаба составляет в среднем 0,188 и 0,220 л/сут у пациентов женского и мужского пола соответственно. После коррекции дозы с учетом массы тела выяснилось, что у пациентов мужского пола более высокий клиренс бевацизумаба (+ 17 %), чем у пациентов женского пола. Согласно двухкомпонентной модели типичный период полувыведения составляет 18 дней у пациентки женского пола и 20 дней у пациента мужского пола (от 11 до 50 дней).

Низкий уровень альбумина и высокая опухолевая нагрузка указывают на тяжесть заболевания. Клиренс бевацизумаба приблизительно на 30% быстрее у пациентов с низким уровнем альбумина в сыворотке крови и на 7% быстрее у пациентов с более высокой опухолевой нагрузкой по сравнению с типичным пациентом со средними значениями уровня альбумина и опухолевой нагрузки.

Фармакокинетика у отдельных категорий пациентов

Был выполнен анализ популяционной фармакокинетики для оценки влияния демографических характеристик у взрослых и детей. У взрослых результаты показали отсутствие различий в фармакокинетике бевацизумаба в зависимости от возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью

Не было проведено никаких исследований фармакокинетики бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку почки не являются основным органом метаболизма или экскреции бевацизумаба.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не проводилось никаких исследований фармакокинетики бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью, поскольку печень не является основным органом метаболизма или экскреции бевацизумаба.

Показания

Версаво показан для лечения:

• Метастатического колоректального рака (мКРР):

Версаво в комбинации с химиотерапией на основе фторпиримидина показан для лечения взрослых пациентов с метастатической карциномой ободочной кишки или прямой кишки.

• Нерезектабельного распространенного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями (EGFR – рецептор эпидермального фактора роста):

Версаво в комбинации с эрлотинибом показан для первой линии лечения распространенного, нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями у взрослых пациентов.

• Нерезектабельного распространенного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легких, за исключением преимущественно неплоскоклеточного рака легких:

Версаво в комбинации с химиотерапией на основе производных платины показан для первой линии лечения нерезектабельного, распространенного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легких, за исключением преимущественно неплоскоклеточного рака легких у взрослых пациентов.

• Рецидивирующая глиобластома (степени IV по ВОЗ):

Версаво как монотерапия показана для лечения рецидивирующей глиобластомы у взрослых пациентов после предварительной терапии темозоломидом.

• Распространенного и/или метастатического почечноклеточного рака (рНКР/мНКР):

Версия в комбинации с интерфероном альфа-2а показана для первой линии терапии распространенного и/или метастатического почечноклеточного рака у взрослых пациентов.

• Персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки:

Версаво в комбинации с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и топотеканом показан для лечения взрослых пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, которые не могут получать терапию препаратами платины.

• Метастатического рака молочной железы (мРМЖ):

Версаво в комбинации с паклитакселом показано для первой линии терапии метастатического рака молочной железы у взрослых пациентов.

Версаво в комбинации с капецитабином показано для первой линии терапии метастатического рака молочной железы у взрослых пациентов, для которых применение других вариантов химиотерапии, включая таксаны или антрациклины, считается нецелесообразным. Пациентам, которые в течение последних 12 месяцев получали адъювантную химиотерапию на основе таксанов и антрациклинов, не следует применять комбинацию Версаво и капецитабина.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
• Гиперчувствительность к продуктам, полученным из клеток яичников китайского хомячка (Chinese Hamster Ovary, CHO) или другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам.
• Беременность (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Воздействие антинеопластических средств на фармакокинетику бевацизумаба

По результатам популяционного фармакокинетического анализа не отмечалось клинически значимого взаимодействия при одновременном применении химиотерапии и влияния на фармакокинетику бевацизумаба. Не было ни статистически, ни клинически значимых различий в клиренсе бевацизумаба у пациентов, получавших бевацизумаб в качестве монотерапии, по сравнению с пациентами, которым применяли бевацизумаб в комбинации с интерфероном альфа-2a, эрлотинибом или другими химиопрепаратами (IFL фторурацил], 5-FU/LV [5-фторурацил/лейковорин], карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин/гемцитабин).

Воздействие бевацизумаба на фармакокинетику других антинеопластических лекарственных средств

По данным публикаций, не наблюдалось клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику одновременно применяемых интерферона альфа 2a, эрлотиниба (и его активного метаболита OSI-420) или химиотерапевтического препарата иринотекана (и его активного метаболита SN38), кап общей фракции платины) и цисплатина. Выводов о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина в настоящее время сделать невозможно.

Комбинация бевацизумаба и суннитин малата

В двух клинических исследованиях бевацизумаба в комбинации с суннитиба малатом при лечении метастатической почечно-клеточной карциномы у 7 из 19 пациентов сообщалось о случаях микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА) – гемолитического заболевания, которое может вызвать фрагментацию эритроцитов, анемию и тро. Кроме того, у некоторых пациентов наблюдались артериальная гипертензия (в том числе гипертонический криз), повышенный уровень креатинина и неврологические симптомы. Все эти симптомы были обратимы после прекращения лечения бевацизумабом и суннитиба малатом.

Комбинация с терапией на основе платины или таксанов

Наблюдалось повышение частоты возникновения тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекции с тяжелой нейтропенией или без нее (иногда с летальным исходом), преимущественно у пациентов, получавших терапию на основе платины или таксанов при лечении НДРЛ и мРМЗ.

Лучевая терапия

Безопасность и эффективность бевацизумаба при одновременном применении с лучевой терапией не установлены.

Моноклональные антитела к рецепторам EGFR в сочетании с режимами химиотерапии, включающими бевацизумаб.

Исследований взаимодействия не проводилось. Моноклональные антитела к EGFR не следует применять для лечения мКРР в комбинации с химиотерапией, включающей бевацизумаб. По данным опубликованных результатов рандомизированных исследований ІІІ фазы – PACCE и CAIRO-2 – было сделано предположение, что у пациентов с мКРР применение моноклональных антител против EGFR панитумумаба и цетуксимаба соответственно в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией было ассоциировано со снижением выживаемости /или общей выживаемости (ЗВ) и с увеличением токсичности по сравнению с таковыми при применении только бевацизумаба плюс химиотерапия.

Особенности по применению

Мониторинг

Для улучшения наблюдения за оборотом биологических лекарственных средств всегда следует четко записывать (или указывать) торговое название и номер серии введенного лекарственного средства в медицинской карточке пациента.

Желудочно-кишечные (ШК) перфорации и свищи

При лечении бевацизумабом у пациентов может повышаться риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Внутрибрюшной воспалительный процесс может являться фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов с метастатической карциномой ободочной или прямой кишки, поэтому этим пациентам лекарственное средство следует применять с осторожностью. Предыдущее облучение является фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, получавших терапию бевацизумабом по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки; у всех пациентов, у которых развивалась перфорация ЖКТ, в анамнезе была лучевая терапия. У пациентов, у которых развилась желудочно-кишечная перфорация, терапию следует полностью прекратить.

Гастроинтестинально-влагалищные свищи

Пациенты, получавшие терапию бевацизумабом по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, имеют повышенный риск возникновения свищей между влагалищем и любым отделом ЖКТ (гастроинтестинально-влагалищные свищи). Предыдущее облучение является основным фактором риска развития гастроинтестинально-влагалищных свищей; все пациенты с гастроинтестинально-влагалищными свищами имели в анамнезе лучевую терапию. Рецидив рака в области предварительного облучения является дополнительным важным фактором риска развития гастроинтестинально-влагалищных свищей.

Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом

Во время терапии бевацизумабом у пациентов может повышаться риск возникновения свищей.

Следует полностью отменить бевацизумаб пациентам с трахеоэзофагеальными (ТО) свищами или с любыми другими свищами 4 степени тяжести (по Общим терминологическим критериям оценки степени тяжести побочных явлений Национального онкологического института США в редакции 3 [NCI-CTCAE]. ограниченные данные по дальнейшему применению бевацизумаба пациентам с другими свищами. В случае возникновения внутренних свищей в другом участке, чем желудочно-кишечный тракт, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии бевацизумабом.

Хирургические операции и осложнения при заживлении ран

Бевацизумаб может оказывать негативное влияние на процесс заживления ран. Сообщалось о серьезных осложнениях при заживлении ран, включая осложнения при анастомозе с летальным исходом. Лечение этим лекарственным средством рекомендуется начинать не ранее 28 дней после большого хирургического вмешательства или после полного заживления операционной раны. У пациентов, у которых возникли осложнения при заживлении ран во время терапии, применение этого средства следует временно приостановить до полного заживления раны. При проведении плановых операций применение лекарственного средства следует временно приостановить.

Сообщалось, что у пациентов, получавших бевацизумаб, в редких случаях возникал некротизирующий фасциит, в том числе с летальным исходом. Это состояние, как правило, является вторичным по отношению к осложнениям заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образованию свища. У пациентов, у которых развивается некротизирующий фасциит, следует прекратить терапию бевацизумабом и немедленно приступить к соответствующему лечению.

Артериальная гипертензия

У пациентов, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота случаев артериальной гипертензии. Данные по клинической безопасности свидетельствуют о том, что частота случаев артериальной гипертензии, вероятно, зависит от дозы бевацизумаба. При существующей артериальной гипертензии необходимо достичь должного контроля, прежде чем начинать терапию бевацизумабом. Пока нет информации об эффектах бевацизумаба у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией на момент начала терапии. Обычно рекомендуется мониторинг АД во время терапии.

В большинстве случаев гипертензию удавалось контролировать на приемлемом уровне с помощью стандартной антигипертензивной терапии, подобранной в соответствии с индивидуальной клинической ситуацией пациента. Применение диуретиков для лечения артериальной гипертензии не рекомендуется пациентам, получающим схему химиотерапии на основе цисплатина. Бевацизумаб следует полностью отменить, если артериальную гипертензию, выраженную с медицинской точки зрения, невозможно правильно контролировать с помощью антигипертензивной терапии или если у пациента развивается гипертонический криз или гипертензивная энцефалопатия.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)

Сообщалось, что в редких случаях у пациентов, получавших бевацизумаб, развивались признаки и симптомы, соответствующие СОЗЭ – редкому неврологическому расстройству, которое может проявляться, кроме прочего, следующими признаками и симптомами: судороги, головные боли, измененное психическое состояние, нарушение зрения или кортикальная слепота, сопровождавшаяся или не сопровождавшаяся артериальной гипертензией. Диагноз СОЗЭ должен быть подтвержден по данным визуализации головного мозга, желательно магнитно-резонансной томографии (МРТ). У пациентов, у которых развивается СОЗЭ, рекомендуется начать лечение специфических симптомов, включая достижение контроля артериальной гипертензии, одновременно с отменой терапии бевацизумабом. Безопасность возобновления терапии бевацизумабом у пациентов, ранее развившихся СОЗЕ, неизвестна.

Поражение почек и протеинурия

У пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе больше риска протеинурии при лечении бевацизумабом. Имеющиеся данные свидетельствуют, что случаи протеинурии всех степеней тяжести (по общим терминологическим критериям оценки степени тяжести побочных явлений Национального онкологического института США в редакции 3 [NCI-CTCAE ред.3]) могут быть связаны с дозой. До начала и во время терапии бевацизумабом рекомендуется мониторинг протеинурии. Протеинурия 4 степени (нефротический синдром) наблюдалась приблизительно у 1,4% пациентов, получавших бевацизумаб. Терапию следует прекратить у пациентов, у которых развился нефротический синдром (NCI-CTCAE ред.3).

Артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции»)

Частота артериальных тромбоэмболических реакций, включая нарушения мозгового кровообращения (ПМК), транзиторную ишемическую атаку (ТИА) и инфаркт миокарда (ИМ), была выше у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с тем.

У пациентов, получающих бевацизумаб + химиотерапию и имеющих в анамнезе артериальную тромбоэмболию, сахарный диабет или возраст старше 65 лет, повышен риск развития артериальных тромбоэмболических реакций во время терапии. Таким пациентам бевацизумаб следует применять с осторожностью.

Пациентам, у которых развились артериальные тромбоэмболические реакции, терапию лекарственным средством следует полностью прекратить.

Венозная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции»)

При лечении бевацизумабом у пациентов возможно развитие венозных тромбоэмболических реакций, включая тромбоэмболию легочной артерии.

У пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с паклитакселом и цисплатином по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, может быть повышен риск возникновения венозных тромбоэмболических событий.

Пациентам с опасными для жизни (4 степени тяжести) тромбоэмболическими реакциями, в том числе тромбоэмболией легочной артерии (по критериям NCI-CTCAE ред.3), применение бевацизумаба необходимо отменить. Пациенты с тромбоэмболическими реакциями ≤ 3 степени (NCI-CTCAE ред.3) нуждаются в тщательном наблюдении.

Геморрагические явления (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получавших бевацизумаб, повышается риск геморрагических осложнений, особенно связанных с опухолью кровотечений. Пациентам, у которых во время терапии бевацизумабом наблюдаются геморрагические осложнения 3 или 4 степени (NCI-CTCAE ред.3), применение бевацизумаба следует полностью прекратить.

У пациентов необходимо отслеживать признаки и симптомы кровоизлияний в ЦНС и при выявлении внутричерепного кровоизлияния терапию бевацизумабом следует полностью прекратить.

Пока нет информации о профиле безопасности применения бевацизумаба пациентам с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или пациентам, получавшим полную дозу антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до начала терапии бевацизумабом, поскольку таких пациентов не допускали к участию в клинических исследованиях.

Таким образом, следует соблюдать осторожность при назначении бевацизумаба таким пациентам. Однако у пациентов с венозным тромбозом, получавших бевацизумаб и варфарин одновременно в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза, не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 и выше степени тяжести (NCI-CTCAE ред.3).

Легочное кровотечение / кровохарканье

У пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших бевацизумаб, может возникать риск развития серьезных, а в некоторых случаях и летальных, легочных кровотечений/кровохарканья. Не следует применять бевацизумаб пациентам, которые недавно имели легочные кровотечения / кровохарканье (с выделением > 2,5 мл красной крови).

Аневризмы и расслоение стенок артерий

Применение ингибиторов механизма, связанного с VEGF (фактором роста эндотелия сосудов), у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризма и/или расслоению стенок артерий. Перед началом терапии бевацизумабом следует тщательно взвешивать этот риск у пациентов с такими факторами риска как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) (см. «Побочные реакции»)

Сообщалось, что на фоне терапии бевацизумабом возникали реакции, согласующиеся с диагнозом ЗСН. Наблюдаемые отклонения варьировали от бессимптомного понижения фракции выброса левого желудочка до симптомной ЗСН, требовавшей лечения или госпитализации. У пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, такими как существующая ишемическая болезнь сердца или застойная сердечная недостаточность, терапию бевацизумабом необходимо проводить с осторожностью.

Большинство пациентов, у которых развивалась ЗСН, имели метастатический рак молочной железы и получали предварительное лечение антрациклинами, предварительную лучевую терапию на левую сторону грудной клетки или другие факторы риска возникновения ЗСН.

В исследовании AVF3694g у пациентов, получавших антрациклины, и у пациентов, ранее не получавших антрациклины, не наблюдалось повышения частоты возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести в группе лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб по сравнению с монотерапией антрациклин. Застойная сердечная недостаточность 3-й степени или выше несколько чаще наблюдалась у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Такие же результаты отмечались в других исследованиях метастатического рака молочной железы у пациентов, не получавших сопутствующее лечение антрациклинами.

Нейтропения и инфекции (см. раздел «Побочные реакции»)

Наблюдалось повышение частоты возникновения тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекции с тяжелой нейтропенией или без нее (в том числе с летальным исходом), преимущественно у пациентов, получавших бевацизумаб вместе с некоторыми миелотоксическими режимами химиотерапии по сравнению с пациентами, получившими химиотерапию. В основном это наблюдалось при применении бевацизумаба в комбинации с химиотерапией на основе платины или таксана при лечении НИРЛ, метастатического рака молочной железы (мРМЗ), а также в комбинации с паклитакселом и топотеканом при персистирующем, рецидивирующем или метастатическом раке.

Реакции гиперчувствительности (включая анафилактический шок) / инфузионные реакции (см. Побочные реакции)

У пациентов может возникать риск развития инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности (включая анафилактический шок). При применении бевацизумаба, как и любых терапевтических гуманизированных моноклональных антител для инфузионного введения, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом во время и после введения бевацизумаба. При возникновении реакции инфузию следует прекратить и начать соответствующее лечение. Применение систематической премедикации нецелесообразно.

Остеонекроз челюсти (см. раздел «Побочные реакции»)

У онкологических пациентов, получавших бевацизумаб, наблюдались случаи развития остеонекроза челюсти (ОНП), при этом большинство этих пациентов получали раньше или одновременно лечение бисфосфонатами для внутривенного введения, для которых ОНП является идентифицированным риском. Необходимо соблюдать осторожность при назначении бевацизумаба одновременно с бисфосфонатами для внутривенного введения или до или после лечения бисфосфонатами.

Установленным фактором риска является проведение инвазивных стоматологических процедур. Перед началом лечения бевацизумабом пациентам следует провести стоматологическое обследование полости рта и при необходимости осуществить соответствующее профилактическое стоматологическое вмешательство. Пациентам, ранее получавшим или получающим бисфосфонаты внутривенно, следует избегать инвазивных стоматологических процедур, если это возможно.

Интравитреальное применение

Бевацизумаб не предназначен для интравитреального введения.

Со стороны органов зрения

Сообщалось о серьезных побочных реакциях со стороны органов зрения, как в рамках отдельных клинических случаев, так и при незарегистрированном интравитреальном применении бевацизумаба (взятого из флаконов, одобренных только для внутривенного введения при онкологических заболеваниях). Эти реакции включали инфекционный эндофтальмит, внутриглазное воспаление, например стерильный эндофтальмит, увеит и витрит; отслоение сетчатки, разрыв пигментного эпителия сетчатки, повышение внутриглазного давления, внутриглазные кровоизлияния, такие как кровоизлияние в стекловатое тело или кровоизлияние под конъюнктиву. Некоторые из этих реакций привели к потере зрения разной степени, включая необратимую слепоту.

Системные эффекты после интравитреального применения

Снижение концентрации циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) было продемонстрировано после введения ингибиторов VEGF в стеклянное тело. После инъекции ингибиторов VEGF в стеклянное тело сообщалось о системных реакциях, в том числе о кровотечениях не из органа зрения и артериальных тромбоэмболиях.

Недостаточность яичников / влияние на фертильность

Бевацизумаб может нарушать фертильность у женщин (см. разделы "Применение в период беременности или кормления грудью", "Побочные реакции"). Поэтому перед началом лечения бевацизумабом необходимо обсудить с пациентками репродуктивного возраста стратегию сохранения фертильности.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/флакон натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения следует применять надежные методы контрацепции.

Беременность

Данные клинических исследований применения бевацизумаба беременным женщинам отсутствуют. Результаты исследований на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, в том числе возможность возникновения врожденных пороков. Известно, что иммуноглобулины класса IgG проникают через плацентарный барьер, и предполагается, что бевацизумаб будет ингибировать ангиогенез у плода. Таким образом, существуют подозрения, что он может повлечь за собой серьезные врожденные пороки развития при применении во время беременности. В послерегистрационный период наблюдались случаи нарушения развития плода у женщин, получавших бевацизумаб в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известными эмбриотоксическими эффектами (см. «Побочные реакции»). Бевацизумаб противопоказан во время беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, экскретируется ли бевацизумаб в грудное молоко. Поскольку иммуноглобулины IgG проникают в грудное молоко матери, а бевацизумаб может негативно влиять на рост и развитие младенца, женщинам следует рекомендовать прекратить грудное вскармливание во время терапии бевацизумабом, а также не кормить грудью в течение, по крайней мере, шести месяцев после получения последней дозы бевацизумаба.

Фертильность

Исследования токсичности на животных указывают, что бевацизумаб при многократном применении может негативно влиять на фертильность у женщин. В исследовании ІІІ фазы, в котором применялась адъювантная терапия пациентам с раком ободочной кишки, было проведено подисследование в популяции женщин в пременопаузном периоде; в результате была обнаружена более высокая частота возникновения новых случаев недостаточности яичников в группе применения бевацизумаба по сравнению с контрольной группой. У большинства пациентов функция яичников восстанавливалась после прекращения терапии бевацизумабом. Удаленные эффекты терапии бевацизумабом на фертильность неизвестны.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние бевацизумаба на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами незначительно или отсутствует. Однако при применении бевацизумаба сообщалось о возникновении сонливости и синкопе (см. таблицу 1 в разделе «Побочные реакции»). Пациентам, у которых возникают симптомы, связанные с ухудшением зрения или снижением концентрации внимания или скорости реакции, следует рекомендовать отказаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами, пока эти симптомы не минуют.

Способ применения и дозы

Версаво применяют только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с антинеопластическими лекарственными средствами. Не следует начинать терапию препаратом Версаво, пока не пройдет как минимум 28 дней после операции и рана полностью не заживает.

Дозировка

Метастатический колоректальный рак (мКРР)

Рекомендуемая доза препарата Версаво, вводимая путем внутривенной инфузии, составляет 5 мг/кг или 10 мг/кг массы тела и применяется 1 раз в 2 недели или 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела и применяется 1 раз в 3 недели.

Версаво применяется в комбинации с химиотерапией на основе фторпиримидина.

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или до возникновения непереносимых токсических эффектов.

Немелкоклеточный рак легких (НИРЛ)

Терапия первой линии при неплоскоклеточном НДРЛ с EGFR-активирующими мутациями в комбинации с эрлотинибом

Перед началом комбинированной терапии бевацизумабом и эрлотинибом следует провести тест на мутацию EGFR. Важно выбирать надежно валидированную методику, обеспечивающую стабильный результат, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.

Рекомендуемая доза бевацизумаба при применении в комбинации с эрлотинибом составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде инфузии.

Рекомендуется продолжать комбинированное лечение бевацизумабом и эрлотинибом до прогрессирования заболевания.

За информацией о дозировке и способе применения эрлотиниба обратитесь к инструкции по медицинскому применению эрлотиниба.

Терапия первой линии при неплоскоклеточном НДРЛ в комбинации с химиотерапией на основе производных платины

Версаво применяют дополнительно к химиотерапии на основе производных платины в течение 6 циклов терапии с последующим применением Версаво в качестве монотерапии до появления признаков прогрессирования основного заболевания.

Рекомендуемая доза Версаво составляет 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Клиническая польза у пациентов с НДРЛ была продемонстрирована при применении обеих доз – 7,5 мг/кг и 15 мг/кг.

Терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или до возникновения непереносимых токсических эффектов.

Рецидивирующая глиобластома

Рекомендуемая доза бевацизумаба составляет 10 мг/кг в виде инфузии каждые 2 недели.

Рекомендуется продолжать лечение до прогрессирования заболевания.

Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак (рНКР/мНКР)

Рекомендуемая доза бевацизумаба составляет 10 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые 2 недели в сочетании с интерфероном альфа-2а.

Терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или до возникновения непереносимых токсических эффектов.

Персистирующий, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки

Версаво применяют в комбинации с одной из следующих схем химиотерапии: паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан.

Рекомендуемая доза Версаво составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или до возникновения непереносимых токсических эффектов.

Метастатический рак молочной железы (мРМЖ )

Рекомендуемая доза бевацизумаба составляет 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 нед или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 нед в виде внутривенной инфузии.

Терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или до возникновения непереносимых токсических эффектов.

Коррекция дозы препарата при развитии побочных реакций

Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за побочных реакций. При необходимости лечения препаратом Версаво следует полностью или временно прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста . Коррекция дозы при применении препарата пациентам пожилого возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Безопасность и эффективность применения пациентам с почечной недостаточностью не изучались.

Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность применения пациентам с печеночной недостаточностью не изучались.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность использования препарата детям не изучались.

В публикациях описаны случаи развития нечелюстного остеонекроза у пациентов младше 18 лет, получавших бевацизумаб. Бевацизумаб не одобрен для применения пациентам младше 18 лет.

Пока нет соответствующего опыта применения бевацизумаба детям по таким показаниям, как лечение рака ободочной кишки, прямой кишки, молочной железы, легких, шейки матки и почек.

Способ применения

Начальная доза должна быть введена в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится пациентом, вторая инфузия может быть выполнена в течение 60 мин. Если инфузия в течение 60 минут была хорошо перенесена, то во время всех последующих инфузий препарат можно вводить в течение 30 минут.

Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Уменьшение дозы при возникновении побочных реакций не рекомендуется. При наличии соответствующих показаний следует полностью отменить терапию или временно приостановить (см. раздел «Побочные реакции»).

Меры предосторожности, которые следует принять при обращении с лекарственным средством или его введением.

Приготовление раствора бевацизумаба должен производить медицинский работник в асептических условиях для обеспечения стерильности приготовленного раствора.

Лекарственное средство в виде инфузий не следует вводить одновременно с определенными лекарственными средствами или смешивать с растворами глюкозы. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций.

Необходимое количество бевацизумаба следует извлечь из флакона и развести в растворе хлорида натрия для инъекций 9 мг/мл (0,9%) до необходимого для введения объема. Концентрация готового раствора бевацизумаба для в/в инфузии должна находиться в диапазоне 1,4–16,5 мг/мл. В большинстве случаев необходимое количество бевацизумаба можно развести 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций до общего объема 100 мл.

Лекарственные средства для парентерального применения перед введением необходимо осмотреть наличие механических включений или изменения цвета.

Не наблюдалось несовместимости бевацизумаба с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузии.

Флаконы с бевацизумабом предназначены для разового использования, поскольку препарат не содержит консервантов. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Разведенное лекарственное средство

Было продемонстрировано, что приготовленный в растворе натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл препарат остается химически и физически стабильным до 48 часов при температуре от 2 до 30 °C. С точки зрения микробиологической безопасности раствор следует использовать немедленно после приготовления. Если полученный раствор препарата не использовался сразу, за сроки и условия его хранения после приготовления отвечает пользователь. Обычно они не должны превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 С, за исключением случаев, когда разведение препарата выполнялось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата детям и подросткам (до 18 лет) не установлены.

Передозировка

При назначении лекарственного средства в максимальной дозе 20 мг/кг массы тела внутривенно каждые 2 недели у нескольких пациентов была зарегистрирована мигрень тяжелой степени. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Побочные эффекты

Общий обзор профиля безопасности препарата

Наиболее серьезными побочными реакциями были:

• Перфорация желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).
• Геморрагические осложнения, включая легочные кровотечения / кровохарканье, чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких (см. раздел «Особенности применения»).
• Артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались такие побочные реакции, как артериальная гипертензия, повышенная утомляемость или общая слабость, диарея и боль в животе.

Анализы данных по клинической безопасности свидетельствуют, что возникновение артериальной гипертензии и протеинурии на фоне терапии бевацизумабом предположительно зависит от дозы.

Табличный список побочных реакций

Перечисленные в этом разделе побочные реакции были классифицированы по следующим категориям частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Некоторые из побочных реакций являются реакциями, часто наблюдаемыми при применении химиотерапии, однако эти реакции могут усиливаться при применении бевацизумаба в комбинации с химиотерапевтическими препаратами. Примеры таких побочных реакций включают синдром ладонно-подошовной эритродизестезии при применении с пегилированным липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную нейропатию при применении с паклитакселом или оксалиплатином, а также расстройства со стороны ногтей. .

В таблицах 1 и 2 приведены побочные реакции, связанные с применением бевацизумаба в комбинации с разными схемами химиотерапии и по разным показаниям.

В таблице 1 приведены все побочные реакции (они перечислены в порядке уменьшения их частоты возникновения), которые имели причинно-следственную связь с применением бевацизумаба, что было доказано на основе:

• сравнение частоты возникновения ответных реакций в группах участников клинического исследования (по крайней мере 10% разницей по сравнению с контрольной группой для реакций 1–5 степени тяжести по критериям NCI-CTCAE или по крайней мере 2% разницей по сравнению с контрольной группой для реакций 3–5 степени тяжести по критериям NCI-CTCAE ред.3);
• послерегистрационных исследований по оценке безопасности;
• спонтанных сообщений о побочных реакциях;
• эпидемиологических исследований/неинтервенционных или обсервационных исследований;
• оценки индивидуальных сообщений о побочных реакциях.

Побочные реакции отмечены по категориям частоты, начиная с самой высокой, выявленной при применении препарата независимо от показаний.

В каждой из категорий частоты побочные реакции представлены в порядке убывания степени их тяжести.

Таблица 1

Побочные реакции по частоте их возникновения

a Термины отражают группу явлений, описывающих медицинское понятие, а не отдельное медицинское состояние или термин преимущественного использования по словарю MedDRA (Медицинский словарь терминологии для регуляторной деятельности). Эта группа медицинских терминов может характеризоваться схожими патофизиологическими процессами, лежащими в их основе (например, термин «артериальные тромбоэмболические реакции» включает нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

b Более подробную информацию см. в разделе «Описание отдельных серьезных побочных реакций».

c Ректально-влагалищные свищи являются наиболее распространенным видом свищей в категории «гастроинтестинально-влагалищные свищи».

d Явление наблюдается только у пациентов младенческого возраста.

В таблице 2 указаны по частоте возникновения тяжелые побочные реакции. Тяжелые реакции определяют как побочные явления от 3 до 5 степени тяжести по критериям NCI-CTCAE, которые возникали как минимум на 2% чаще в группе исследуемого препарата по сравнению с контрольной группой в ходе клинических исследований. В таблицу 2 также были включены побочные реакции, которые владелец регистрационного удостоверения считает клинически значимыми или тяжелыми. Эти клинически значимые побочные реакции были зарегистрированы в клинических исследованиях, но частота реакций 3–5 степени тяжести не соответствовала предельному значению частоты возникновения – по меньшей мере, на 2% выше, чем в контрольной группе. В таблицу 2 также включены клинически значимые побочные реакции, которые наблюдались только в послерегистрационный период, следовательно, их частота и степень тяжести по критериям NCI-CTCAE неизвестны. В этой связи такие клинически значимые реакции были включены в колонку «Частота неизвестна» таблицы 2.

Таблица 2

Тяжелые побочные реакции по частоте их возникновения

a Термины отражают группу явлений, описывающих медицинское понятие, а не отдельное медицинское состояние или термин преимущественного использования по словарю MedDRA (Медицинский словарь терминологии для регуляторной деятельности). Эта группа медицинских терминов может характеризоваться схожими патофизиологическими процессами, лежащими в их основе (например, термин «артериальные тромбоэмболические реакции» включает нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

b Более подробную информацию см. в разделе «Описание отдельных серьезных побочных реакций».

c Ректально-влагалищные свищи являются наиболее распространенным видом свищей в категории «гастроинтестинально-влагалищные свищи».

Описание отдельных серьезных побочных реакций

Желудочно-кишечные (ШК) перфорации и свищи

Применение бевацизумаба было ассоциировано с появлением серьезных перфораций желудочно-кишечного тракта. В клинических исследованиях желудочно-кишечной перфорации наблюдалось менее 1% у пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких, примерно у 1,3% у пациентов с метастатическим раком молочной железы, примерно у 2,0% у пациентов с метастатическим почечноклеточным раком и примерно у 2 ,7% (в том числе гастроинтестинальные свищи и абсцесс) у пациентов с метастатическим колоректальным раком. В ходе клинического исследования у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (исследование GOG-0240) перфорация ЖКТ (всех степеней тяжести) возникала у 3,2% пациентов, при этом каждый из них ранее получал лучевую терапию на участок таза.

Эти явления были разными по типу и степени тяжести, начиная от признаков свободного газа, видимого при обзорной рентгенографии брюшной полости, который исчезал без лечения, до перфорации кишечника с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях в основе этих явлений лежало внутрибрюшное воспаление, вызванное язвенной болезнью желудка, некрозом опухоли, дивертикулитом или колитом, связанным с химиотерапией.

Летальными были примерно треть серьезных случаев перфорации желудочно-кишечного тракта, что составляет от 0,2 до 1% всех пациентов, получавших бевацизумаб.

В клинических исследованиях бевацизумаба сообщалось о случаях образования желудочно-кишечных свищей с частотой до 2% (всех степеней тяжести) у пациентов с метастатическим колоректальным раком, сообщалось также о таких случаях у пациентов с другими онкологическими заболеваниями, хотя с меньшей частотой.

Гастроинтестинально-влагалищные свищи, которые наблюдались в исследовании GOG-0240

В исследовании с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота возникновения гастроинтестинально-влагалищных свищей составляла 8,3% у пациентов, которым применяли бевацизумаб, и 0,9% у пациентов контрольной группы, причем у всех этих пациентов в анамне предварительное облучение участка таза. Частота возникновения гастроинтестинально-влагалищных свищей в группе, которая получала бевацизумаб + химиотерапию, была выше у пациентов с рецидивом в области предварительного облучения (16,7%) по сравнению с пациентами, ранее не получавшими лучевой терапии и/или не имевших рецидивов в области облучение (3,6%). Соответствующие частоты возникновения таких явлений в контрольной группе, получавшей химиотерапию, составляли 1,1% по сравнению с 0,8%. Пациенты, у которых развиваются гастроинтестинально-влагалищные свищи, также могут иметь кишечную непроходимость и нуждаются в хирургическом вмешательстве наряду с выведением стом.

Свищи за пределами ЖКТ (см. раздел «Особенности применения»)

Применение бевацизумаба было ассоциировано с серьезными случаями образования свищей, включая летальные.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (GOG-240) у 1,8% пациентов, получавших бевацизумаб, и у 1,4% пациентов контрольной группы сообщалось о свищах вне желудочно-кишечного тракта. – во влагалище, мочевом пузыре или женских половых органах.

Нечасто (от ≥ 0,1% до < 1%) наблюдались свищи, которые поражали другие участки тела вне желудочно-кишечного тракта (например бронхоплевральные свищи и свищи желчевыводящих путей), при применении бевацизумаба по разным показаниям. О случаях образования свищей сообщалось также в послерегистрационный период.

О свищах сообщали в разное время в течение лечения – от 1 недели до более чем 1 года после начала применения бевацизумаба, при этом большинство реакций появлялись в течение первых 6 месяцев терапии.

Осложнения при заживлении ран

Поскольку бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран, пациенты, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28 дней, были исключены из клинических исследований III фазы.

В клинических исследованиях у пациентов с метастатической карциномой ободочной кишки или прямой кишки не наблюдалось повышенного риска послеоперационных кровотечений или осложнений при заживлении ран при проведении большого оперативного вмешательства за 28–60 дней до начала лечения бевацизумабом. Наблюдалась повышенная частота возникновения послеоперационных кровотечений или осложнений при заживлении ран, возникавших в течение 60 дней после большого оперативного вмешательства, если пациент получал бевацизумаб на момент проведения операции. Частота соответствующих случаев варьировала от 10% (4 из 40 пациентов) до 20% (3 из 15 пациентов).

Сообщалось о серьезных осложнениях при заживлении ран, включая анастомотические осложнения, некоторые с летальным исходом.

В исследованиях месторецидивирующего и метастатического рака молочной железы осложнения при заживлении ран 3-5 степени тяжести (NCI-CTCAE ред.3) наблюдались у 1,1% пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 0,9% пациентов контрольной группы.

Артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях, за исключением исследования JO25567, общая частота возникновения артериальной гипертензии (всех степеней тяжести) составляла до 42,1% в группах пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 14% в контрольных группах. Общая частота случаев артериальной гипертензии 3 и 4 степени по Оценочной шкале общих критериев токсичности Национального института онкологии США (NCI-CTC) у пациентов, получавших бевацизумаб, составляла от 0,4% до 17,9%. Артериальная гипертензия 4 степени (гипертонический криз) отмечалась у 1,0% пациентов, получавших бевацизумаб и химиотерапию, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших только аналогичную химиотерапию.

В исследовании JO25567 артериальная гипертензия всех степеней тяжести наблюдалась у 77,3% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом как терапию первой линии при неплоскоклеточном НДРЛ с EGFR-активирующими мутациями, по сравнению с 1 пациентами. . Артериальная гипертензия 3 степени наблюдалась у 60,0% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом, по сравнению с 11,7% пациентов, получавших только эрлотиниб. Артериальная гипертензия 4 или 5 степени тяжести не отмечалась.

Артериальная гипертензия, как правило, удовлетворительно контролировалась применением пероральных антигипертензивных средств, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. Случаи, когда артериальная гипертензия приводила к прекращению терапии бевацизумабом или госпитализации, возникали редко.

Очень редко сообщалось о случаях гипертензивной энцефалопатии, некоторые из них были летальными.

Риск развития артериальной гипертензии, ассоциированной с бевацизумабом, не коррелировал с начальными характеристиками пациентов, основным заболеванием или сопутствующей терапией.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (см. «Особенности применения»)

Сообщалось, что в редких случаях у пациентов, получавших бевацизумаб, развивались признаки и симптомы, соответствующие синдрому обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). Синдром обратимой задней энцефалопатии является неврологической патологией, которая редко встречается и проявляется следующими симптомами: судороги, головные боли, измененное психическое состояние, нарушения зрения или кортикальная слепота, сопровождающиеся или не сопровождающиеся артериальной гипертензией. Клинические проявления СОЗЭ часто бывают неспецифическими, поэтому диагноз СОЗЭ требует подтверждения с помощью томографии мозга, желательно методом МРТ.

У пациентов, у которых развился СОЭ, рекомендуется прекратить терапию бевацизумабом; также желательно как можно раньше распознать симптомы и как можно быстрее приступить к лечению специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии (если СОЗЭ сопровождается тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией). Симптомы обычно исчезают или, по крайней мере, уменьшаются через несколько дней после отмены препарата, хотя у некоторых пациентов возникали определенные неврологические последствия. Безопасность возобновления терапии бевацизумабом пациентам с СОЭ неизвестна.

В общей сложности в проведенных клинических исследованиях было зарегистрировано 8 случаев СОЗЭ. В двух из восьми случаев не было получено рентгенологическое подтверждение методом МРТ.

Протеинурия (см. раздел «Особенности применения»)

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших лечение бевацизумабом, протеинурия была зарегистрирована с частотой от 0,7 до 54,7%. Протеинурия варьировала по степени тяжести от клинически бессимптомной, транзиторной, следовой протеинурии к нефротическому синдрому, при этом у подавляющего большинства пациентов отмечалась протеинурия 1 степени (NCI-CTCAE ред.3). Протеинурия 3 степени была зарегистрирована у 10,9% пациентов, получавших лечение. Протеинурия 4 степени (нефротический синдром) наблюдалась у 1,4% пациентов, получавших лечение. Перед началом терапии бевацизумабом рекомендуется выполнить тест на протеинурию. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче, составлявший ≥ 2 г/24 часа, приводил к временной приостановке терапии бевацизумабом до возврата показателей до < 2 г/24 часа.

Геморрагические явления

Всего в клинических исследованиях применения бевацизумаба по всем одобренным показаниям общая частота возникновения геморрагических явлений 3–5 степени тяжести по критериям NCI-CTCAE ред.3 составляла от 0,4% до 6,9% у пациентов, получавших бевацизумаб по сравнению с 4, 5% у пациентов контрольной группы химиотерапии.

В ходе клинического исследования персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки (исследование GOG-0240) геморрагические явления 3–5 степени тяжести были зарегистрированы у 8,3% пациентов, получавших бевацизумаб в сочетании с паклитакселом и %потока4 пациентов, получавших терапию только паклитакселом и топотеканом. Геморрагические реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, были преимущественно кровотечениями, ассоциированными с опухолью (см. ниже) и незначительными кожно-слизистыми кровотечениями (например, носовое кровотечение).

Кровотечения, ассоциированные с опухолью (см. раздел «Особенности применения»)

Значительные или массивные легочные кровотечения / кровохарканье в исследованиях наблюдались преимущественно у пациентов с немелкоклеточным раком легких. Возможными факторами риска легочных кровотечений/ кровохарканий являются плоскоклеточная гистология клеток, лечение противоревматическими/противовоспалительными препаратами, антикоагулянтами, предварительная лучевая терапия, терапия бевацизумабом, атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли, образование каверны. При этом статистически достоверная связь с кровотечением при применении бевацизумаба доказана только при плоскоклеточной гистологии клеток. Пациенты с немелкоклеточным раком легкого с известной предпочтительной плоскоклеточной гистологической картиной или смешанным клеточным типом с преимущественно плоскоклеточной гистологической картиной были исключены из следующих исследований III фазы, тогда как пациенты с неизвестной гистологической картиной опухоли были включены в исследование.

У пациентов с НДРЛ, за исключением преимущественно плоскоклеточного гистологического типа, ответные реакции всех степеней тяжести отмечались с частотой до 9,3% при применении бевацизумаба + химиотерапии по сравнению с 5% пациентов, применявших только химиотерапию. Реакции 3–5 степени тяжести (NCI-CTCAE ред.3) наблюдались у 2,3% пациентов, получавших бевацизумаб + химиотерапию, по сравнению с < 1% пациентов, применявших только химиотерапию. Могут внезапно возникнуть значительные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье, до двух третей серьезных легочных кровотечений были летальными.

Сообщалось о желудочно-кишечных кровотечениях, включая ректальные кровотечения и мелена, у пациентов с колоректальным раком, и эти явления оценивали как ассоциированные с опухолью кровотечения.

Ассоциированные с опухолью кровотечения редко наблюдались при других типах опухолей и их локализаций и включали кровотечения в ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС (см. «Особенности применения»).

Частота возникновения кровоизлияний в ЦНС у пациентов с нелеченными метастазами в ЦНС, получавших бевацизумаб, проспективно не оценивалась в рандомизированных клинических исследованиях. В поисковом ретроспективном анализе данных, полученных в 13 завершенных рандомизированных исследованиях у пациентов с различными видами опухолей, у 3 (3,3%) из 91 пациента с метастазами в головном мозге наблюдались кровотечения в ЦНС (все 4 степени тяжести) во время терапии бевацизумабом. с 1 (1%) случаем (5 степени тяжести) на 96 пациентов, не применявших бевацизумаб. В двух последующих исследованиях у пациентов с пролеченными метастазами в головном мозге (в которые было включено около 800 пациентов) был зарегистрирован один случай кровотечения в ЦНС 2 степени тяжести (по NCI-CTCAE ред.3) на 83 участника, получавших бевацизумаб (1, 2 %), к моменту промежуточного анализа безопасности.

Совокупно во всех клинических исследованиях кожно-слизистые кровотечения наблюдались около 50% пациентов, получавших бевацизумаб. Чаще всего это было носовое кровотечение 1 степени по NCI-CTCAE ред.3, которое длилось менее 5 минут, прекращалось без медицинского вмешательства и не требовало изменений в режиме применения бевацизумаба. Данные клинической безопасности свидетельствуют о том, что частота случаев возникновения незначительных кожно-слизистых кровотечений (таких как носовое кровотечение), вероятно, зависит от дозы.

Также, хотя и менее часто, наблюдались незначительные кожно-слизистые кровотечения в других участках, например кровотечения десен или вагинальные кровотечения.

Тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»)

Артериальная тромбоэмболия

Повышенная частота артериальных тромбоэмболических реакций, включая нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторные ишемические атаки и другие артериальные тромбоэмболические реакции наблюдалась у пациентов, получавших бевацизумаб при различных показаниях.

В клинических исследованиях общая частота развития артериальных тромбоэмболических реакций составляла до 3,8% у пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 2,1% в контрольных группах, получавших только химиотерапию. Летальные последствия были зарегистрированы у 0,8% пациентов, применявших бевацизумаб, по сравнению с 0,5% пациентов, получавших только химиотерапию. Острые нарушения мозгового кровообращения (в том числе транзиторные ишемические атаки) были зарегистрированы у 2,7% пациентов, применявших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,5% пациентов, применявших только химиотерапию. Инфаркт миокарда наблюдался у 1,4% пациентов, применявших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,7% пациентов, получавших только химиотерапию.

В одно клиническое исследование, в котором оценивали бевацизумаб в комбинации с 5-фторурацилом/фолиниевой кислотой, AVF2192g, были включены пациенты с метастатическим колоректальным раком, не являвшиеся кандидатами на лечение иринотеканом. В данном исследовании артериальные тромбоэмболические реакции наблюдались у 11% (у 11 из 100) пациентов по сравнению с 5,8% (у 6 из 104) в контрольной группе, получавшей только химиотерапию.

Венозная тромбоэмболия

Частота возникновения венозных тромбоэмболических реакций в клинических исследованиях была аналогична у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, и у пациентов контрольной группы, получавших только химиотерапию. Венозные тромбоэмболические реакции включают в себя тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии и тромбофлебит.

В клинических исследованиях суммарно по всем исследуемым показаниям общая частота венозных тромбоэмболических реакций составляла от 2,8 до 17,3% у пациентов, получавших бевацизумаб, и от 3,2 до 15,6% у пациентов контрольных групп.

Сообщалось, что венозные тромбоэмболические реакции 3–5 степени тяжести (NCI-CTCAE ред.3) возникали у 7,8% пациентов, получавших химиотерапию + бевацизумаб, и до 4,9% пациентов, получавших только химиотерапию (при применении за всеми) показаниями, за исключением персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки).

В ходе клинического исследования персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки (исследование GOG-0240) венозные тромбоэмболические явления 3-5 степени тяжести были зарегистрированы у 15,6% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с пациноком. % у пациентов, получавших лечение только паклитакселом и цисплатином.

Пациенты, у которых развилась венозная тромбоэмболическая реакция, могут иметь высокий риск возникновения рецидива, если они получали бевацизумаб в комбинации с химиотерапией по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН)

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) наблюдалась в клинических исследованиях применения бевацизумаба по всем онкологическим показаниям, изученным на сегодня, но подавляющее большинство случаев было у пациентов с метастатическим раком молочной железы. В четырех исследованиях III фазы (AVF2119g, E2100, BO17708 и AVF3694g) метастатического рака молочной железы ЗСН 3 степени тяжести (NCI-CTCAE ред.3) или выше была зарегистрирована у 3,5% пациентов, получавших бевацизуно с 0,9% пациентов контрольных групп. В исследовании AVF3694g у пациентов, получавших антрациклины одновременно с бевацизумабом, частота возникновения ЗСН 3 степени или выше в группе получения бевацизумаба и контрольной группе была примерно такой же, как и в других исследованиях метастатического рака молочной железы: 2,9% в группе антрацикл бевацизумаб и 0% в группе антрациклин+плацебо. Кроме того, в исследовании AVF3694g частота возникновения ЗСН всех степеней тяжести была аналогична в группе антрациклин + бевацизумаб (6,2%) и группе антрациклин + плацебо (6,0%).

У большинства пациентов, у которых развилась ЗСН при исследованиях метастатического рака молочной железы (мРМЖ), удавалось достичь уменьшения симптоматики и/или улучшения функции левого желудочка сердца после соответствующей медикаментозной терапии.

В большинстве клинических исследований бевацизумаба пациенты, у которых уже была диагностирована ЗСН II–IV класса по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), не допускались к участию в исследовании, поэтому нет информации о риске возникновения ЗСН в этой популяции.

Предварительное применение антрациклинов и/или облучение органов грудной клетки могут быть потенциальными факторами риска развития ЗСН.

Повышенная частота возникновения ЗСН наблюдалась в клиническом исследовании у пациентов с диффузной B-великоклеточной лимфомой при применении бевацизумаба с кумулятивной дозой доксорубицина, которая превышала 300 мг/м 2 . В этом клиническом исследовании III фазы сравнивали схему химиотерапии ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/винкристин/преднизон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP (без бевацизумаба). Частота возникновения ЗСН в обеих группах была выше, чем ранее наблюдалось во время терапии доксорубицином, при этом в группе R-CHOP + частота бевацизумаб была выше, чем в группе только R-CHOP. Полученные результаты свидетельствуют о том, что по состоянию пациентов, получавших кумулятивные дозы доксорубицина выше 300 мг/м 2 в комбинации с бевацизумабом, целесообразно проводить тщательное клиническое наблюдение с соответствующими оценками функции сердца.

Реакции гиперчувствительности (включая анафилактический шок) / инфузионные реакции (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период» ниже)

В некоторых клинических исследованиях анафилактические реакции и реакции анафилактоидного типа наблюдались чаще у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов, получавших только химиотерапию. В некоторых клинических исследованиях с применением бевацизумаба эти реакции возникали с частотой, отнесенной к категории «часто» (приблизительно у 5% пациентов, получавших бевацизумаб).

Инфекции

В ходе клинического исследования персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки (исследование GOG-0240) инфекции 3–5 степени тяжести были зарегистрированы у 24% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с пациентами. только паклитакселом и топотеканом.

Угасание функции яичников/фертильность (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»)

В исследовании ІІІ фазы NSABP C-08 с применением бевацизумаба в качестве адъювантной терапии пациентам с раком ободочной кишки частоту возникновения новых случаев недостаточности яичников, определенной как аменорея продолжительностью 3 и более месяца, уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) ≥30 результат теста на беременность (теста на содержание β-хорионического гонадотропина человека [β-ХГЧ] в сыворотке крови) оценивали у 295 женщин в период пременопаузы. Сообщалось, что новые случаи недостаточности яичников были зарегистрированы у 2,6% пациентов группы mFOLFOX-6 по сравнению с 39% пациентов в группе mFOLFOX-6 + бевацизумаб. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников возобновилась у 86,2% женщин. Длительное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Со стороны лабораторных показателей

С терапией бевацизумаб может ассоциироваться уменьшение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов и наличие белка в моче.

В клинических исследованиях нижеследующие отклонения лабораторных показателей 3 и 4 степени тяжести (NCI-CTCAE v.3) наблюдались с разницей по меньшей мере 2% у пациентов, получавших бевацизумаб по сравнению с пациентами контрольных групп: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалием числа лейкоцитов; увеличение международного нормализованного соотношения (МЧС).

Клинические исследования продемонстрировали связанное с применением бевацизумаба транзиторное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (в 1,5-1,9 раза по сравнению с начальным уровнем), как с наличием протеинурии, так и без нее. Такое повышение не ассоциировалось с более высокой частотой клинических проявлений нарушения функции почек у пациентов, получавших лечение бевацизумабом.

Другие отдельные подгруппы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В соответствии с данными рандомизированных клинических исследований возраст пациента более 65 лет был ассоциирован с повышенным риском развития артериальных тромбоэмболических реакций, включая нарушение мозгового кровообращения (ПМК), транзиторную ишемическую атаку (ТИА) и инфаркт миокарда (ИМ). Другими реакциями, часто возникавшими у пациентов старше 65 лет, были лейкопения и тромбоцитопения 3–4 степени (NCI-CTCAE ред.3), а также такие реакции, как нейтропения (любой степени тяжести), диарея, тошнота, главный боль и повышенная утомляемость по сравнению с пациентами в возрасте ≤ 65 лет, получавшими лечение бевацизумабом (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции», подразделение «Тромбоэмболия»). В одном клиническом исследовании частота возникновения артериальной гипертензии ≥ 3 степени была вдвое выше у пациентов старше 65 лет, чем у более молодых пациентов (< 65 лет).

Не наблюдалось увеличение частоты возникновения других реакций, включая перфорацию желудочно-кишечного тракта, осложнения при заживлении ран, застойную сердечную недостаточность и кровотечения у пациентов пожилого возраста (более 65 лет), получавших бевацизумаб, по сравнению с пациентами в возрасте ≤ 65 лет, которые получали бева.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения бевацизумаба детям (до 18 лет) не установлены.

Бевацизумаб не одобрен для применения пациентам младше 18 лет. В публикациях описаны случаи развития нечелюстного остеонекроза у пациентов младше 18 лет, получавших терапию бевацизумабом.

Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период

Таблица 3

Побочные реакции, зарегистрированные в течение послерегистрационного периода применения

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при 2–8 °C в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не замораживать.

Несовместимость

Это лекарственное средство нельзя смешивать с какими-либо другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

При разведении растворами глюкозы (5%) наблюдалась в зависимости от концентрации деградация бевацизумаба.

Не было несовместимости бевацизумаба с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузии.

Упаковка

По 4 мл (100 мг) во флаконе, по 1 флакону в коробке; по 16 мл (400 мг) во флаконе, по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Д-р Редди Лабораторис Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Биолоджикс, Участок №47 и 44p, с. Бачупали, Бачупали Мандал, округ Медчал-Малкайгири, 500090, штат Телангана, Индия.