действующее вещество: винорельбин;
1 мл концентрата содержит 13,85 мг винорелбина тартрат (что эквивалентно 10 мг винорелбина)
вспомогательные вещества: вода для инъекций.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор.
Антинеопластичес средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Винорелбин.
Код АТХ L01С А04.
Фармакодинамика.
Винорелбин является цитостатическим антинеопластическую препаратом, алкалоидом барвинка с молекулярной действием, направленным на достижение равновесия тубулина в микротубулярной аппарате клеток. Он ингибирует полимеризацию тубулина и связывает преимущественно митоза микротубулы, в высоких дозах влияет на аксональные микротубулы. Воздействие на спирализацию тубулина в винорелбина выше, чем в винкристина. Винорелбин блокирует митоз на G2-М фазе, в результате чего вызывает гибель клеток в интерфазе или при продолжении митоза.
Фармакокинетика.
После внутривенного применения винорелбина его выведения из плазмы крови имеет трехфазный характер, период полувыведения активного вещества в среднем составляет 40 часов. Препарат связывается с белками на 50-80%. Клиренс из плазмы крови очень высок - примерно 0,8-1 л / ч / кг.
Винорелбин метаболизируется в печени при участии фермента CYP3A4 и выводится с желчью (в виде метаболитов и в неизмененном винорелбина).
Не допускается интратекальное введение препарата.
Повышенная чувствительность к винорелбина или другим алкалоидов барвинка.
Тяжелые нарушения функции печени, не связанные с опухолевым процессом.
Применение вакцины от желтой лихорадки в период лечения винорельбином.
Применение в сочетании с другими живыми атенуйованих вакцинами.
Количество нейтрофилов 3 или серьезные инфекции (наличные или в недавнем прошлом, в последние 2 недели).
Применение в комбинации с фенитоином и итраконазолом.
Количество тромбоцитов 3 .
Препарат не назначают пациенткам репродуктивного возраста, не пользуются эффективными методами контрацепции.
Взаимодействия, общие для всех цитотоксических препаратов.
Вследствие повышенного риска развития тромботических событий при онкологических заболеваниях пациентам часто назначают антикоагулянты. Учитывая высокую внутришньоиндивидуальну вариабельность коагулирующей способности во время заболевания, а также потенциальную возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и антинеопластическими препаратами, необходимо чаще контролировать МЧС (международное нормализованное отношение).
Одновременное применение противопоказано.
Вакцина от желтой лихорадки. В период лечения винорельбином противопоказано применение вакцины от желтой лихорадки через потенциальный риск развития летальной системной вакцинной болезни (см. Раздел «Противопоказания»).
Живые атенуйованих вакцины. Противопоказано вводить другие живые атенуйованих вакцины (особенно пациентам с иммунодефицитом вследствие имеющегося заболевания) через потенциальный риск развития системного, возможно летального, заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если такие существуют (например, от полиомиелита).
Фенитоин. Противопоказано применять винорельбин в сочетании с фенитоином из-за риска усиления судом вследствие снижения желудочно-кишечной абсорбции фенитоина, а также риск усиления токсических эффектов или снижение эффективности Винорельбина вследствие усиления печеночного метаболизма, вызванного фенитоином.
Одновременное применение, которое требует особого внимания.
Циклоспорин, такролимус. При применении винорелбина в комбинации с циклоспорином или такролимусом следует учитывать возможность избыточного иммуносупрессии с риском развития лимфопролиферации.
Взаимодействия, характерные для алкалоидов барвинка.
Итраконазол. Не рекомендуется назначать винорельбин в сочетании с итраконазолом через потенциальный риск усиления нейротоксических эффектов.
Митомицин С. При комбинированном применении алкалоидов барвинка и митомицина С может возрастать риск развития бронхоспазма.
Винорелбин является субстратом для Р-гликопротеина, поэтому при одновременном применении ингибиторов (например ритонавира, кларитромицина, циклоспорина, верапамила, хинидина) или индукторов этого транспортного белка (например фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, Hypericum Perforatum ) концентрация винорелбина в крови может меняться.
Взаимодействия, характерные для винорелбина.
При комбинированном применении винорелбина и других препаратов с миелосупрессивной действием угнетения функции костного мозга может усиливаться.
Поскольку изофермент CYP3A4 играет главную роль в метаболизме винорелбина, при одновременном применении индукторов (например фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, Hypericum Perforatum ) или ингибиторов CYP3A4 (например итраконазола, кетоконазола, ингибиторов протеазы ВИЧ, эритромицина, кларитромицина, телитромицина, нефазодона) концентрация винорелбина в крови может меняться.
При полихимиотерапии винорельбином и цисплатином (очень часто применяемая комбинация) фармакологические параметры винорелбина не изменяются. Однако частота развития нейтропении при такой комбинированной терапии выше, чем при монотерапии винорельбином.
Винорелбин, возможно, усиливает захват клетками метотрексата в случае, когда препараты применяют одновременно. Таким образом, для достижения терапевтического эффекта необходимо меньшее количество метотрексата.
L-аспарагиназа может снижать клиренс винорелбина в печени, повышая его токсичность. Для уменьшения проявлений данного взаимодействия винорельбин следует назначать за 12-24 часа до применения L-аспарагиназы.
Допускается только введение препарата.
Перед вводом очень важно убедиться, что игла находится в вене. При попадании винорелбина в окружающие ткани возможно значительное раздражение, целлюлит и даже некроз тканей. Если это произошло, следует немедленно прекратить введение винорелбина, промыть вену 0,9% раствором натрия хлорида и продолжить введение в другую вену. В случае экстравазации введение кортикостероидов позволяет снизить риск развития флебита.
Инфузионные флаконы, мешки и системы из поливинилхлорида и прозрачного нейтрального стекла не абсорбируют винорельбин и не взаимодействуют с ним.
Лечение следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Лечение препаратом проводят под тщательным гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, гранулоцитов и уровень гемоглобина перед каждым очередным введением.
Главным дозолимитирующим побочным эффектом при лечении винорельбином является нейтропения. Она имеет некумулятивные характер. Минимальное количество нейтрофилов наблюдается через 7-14 дней после введения препарата, после чего показатели быстро нормализуются (в течение 5-7 дней). При снижении количества нейтрофилов до уровня 3 и количества тромбоцитов до уровня 3 введение винорелбина откладывают до нормализации гематологических показателей.
При появлении симптомов развития инфекции пациента необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение.
Особая осторожность необходима при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе. Интерстициальную болезнь легких регистрировали чаще у японцев. Особое внимание следует уделять этой группе пациентов.
Клиническая значимость снижения печеночной элиминации винорелбина у пациентов с нарушениями функции печени точно не установлена. Поэтому рекомендации по коррекции доз в таких случаях до сих пор не разработаны. Однако известно, что во время фармакокинетических исследований винорельбин назначали больным с тяжелыми нарушениями функции печени в максимальной дозе 20 мг / м 2 поверхности тела. Необходимо с осторожностью назначать винорельбин пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и регулярно контролировать у них гематологические показатели.
Винорелбин не следует назначать в комбинации с лучевой терапией на область печени.
Следует принимать все меры для предотвращения попадания винорелбина в глаза, поскольку это может привести к серьезному раздражению и даже язвы на роговице. Если это все же произошло, глаза необходимо немедленно промыть 0,9% раствором натрия хлорида и обратиться за помощью к врачу-офтальмологу.
Мощные ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию винорелбина, поэтому при одновременном применении этих препаратов необходима осторожность.
В период лечения винорельбином, как правило, противопоказано вводить живые атенуйованих вакцины (см. Р. «Противопоказания»).
При комбинированном применении винорелбина и митомицина С возможно появление одышки, боли в груди, бронхоспазма. Необходимо оценивать целесообразность проведения терапии с целью профилактики бронхоспазма (особенно при комбинированной терапии винорельбином и митомицином С). Амбулаторных пациентов следует предупреждать, что при появлении одышки необходимо информировать об этом врача.
Учитывая низкую почечную экскрецию винорелбина, нет фармакокинетических оснований для снижения доз при лечении пациентов с нарушениями функции почек. В начале лечения таких пациентов необходима осторожность.
Учитывая возможную генотоксическое действие винорелбина, мужчинам рекомендуется пользоваться надежными средствами контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев (минимум 3 месяцев) после окончания терапии препаратом.
Поскольку лечение винорельбином может вызвать необратимую бесплодие, мужчинам, желающим стать родителями в будущем, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала терапии.
Применение в период беременности или кормления грудью .
Препарат противопоказан в период беременности из-за высокой токсичности и тератогенность.
Пациенткам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения и немедленно информировать врача, если наступила беременность. Если пациентка беременеет в период лечения винорельбином, ее следует предупредить о риске для плода и она должна находиться под пристальным наблюдением. В таких случаях целесообразно проконсультироваться со специалистом-генетиком.
Неизвестно, проникает винорельбин в грудное молоко, поэтому кормление грудью следует прекратить до начала терапии препаратом.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследование влияния винорелбина на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились. Но необходимо соблюдать осторожность, учитывая возможные побочные реакции.
Препарат можно вводить только внутривенно.
Интратекальное введение не допускается, так как может быть опасным для жизни.
Винорелбин можно вводить медленно болюсно (в течение 5-10 минут) после разведения в 20-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы или короткой инфузии (в течение 20-30 минут) после разведения в 125 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. После окончания введения препарата необходимо провести инфузию как минимум 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида с целью очистки вены от остатков препарата.
Перед введением раствора для инфузий его проверяют визуально. Разрешается вводить только прозрачные, бесцветные или светло-желтые растворы без механических включений.
Дозы для взрослых
Немелкоклеточным раком легких
При монотерапии винорельбин обычно вводят в дозе 25-30 мг / м 2 поверхности тела 1 раз в неделю. При полихимиотерапии схема введения зависит от протокола лечения. Обычно препарат вводят в той же дозе (25-30 мг / м 2 поверхности тела), но через большие промежутки времени, например, в 1-й и 5-й дни или 1-й и 8-й дни курса продолжительностью 3 недели.
Метастатический рак молочной железы
Обычно винорельбин вводят в дозе 25-30 мг / м 2 поверхности тела 1 раз в неделю.
Максимальная разовая доза винорелбина - 35,4 мг / м 2 поверхности тела.
Лечение особых групп пациентов
Пациенты с нарушениями функции печени
Фармакокинетика винорелбина не изменяется у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени. Однако в качестве меры предосторожности рекомендуется снижение дозы до 20 мг / м 2 и тщательный мониторинг гематологических показателей у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Пациенты с нарушениями функции почек
При лечении пациентов с нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется.
Дети.
Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
При передозировке вследствие применения препарата в дозах, значительно превышающих терапевтические, возможно угнетение кроветворения, сопровождающееся лихорадкой, инфекциями и паралитическим кишечной непроходимостью.
В случае передозировки показана поддерживающая терапия и мониторинг количества форменных элементов крови. В случае инфекции рекомендуется лечение антибиотиками широкого спектра действия. Принять меры для профилактики или лечения паралитической непроходимости кишечника. Контролировать состояние сердечно-сосудистой системы и функции печени. При необходимости назначать переливание Гранулоцитарный массы и введения препаратов, стимулирующих гранулоцитопоэз. Специфический антидот винорелбина неизвестен.
Критерии оценки частоты развития побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, <1/1000), единичные (<1/10000), неизвестно (частота не может быть установлена по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии.
Часто: бактериальные, вирусные или грибковые инфекции различной локализации (дыхательной системы, мочевыделительной системы, пищеварительного тракта) легкой и средней степени и обычно обратимого характера при соответствующем лечении.
Редко: тяжелый сепсис с другими висцеральными нарушениями; септицемия.
Редко: осложненная септицемия, иногда с летальным исходом.
Неизвестно: нейтропенический сепсис.
Со стороны системы крови и лимфатической системы.
Очень распространены: угнетение функции костного мозга, что проявляется преимущественно нейтропенией, оборотная течение 5-7 дней и не кумулирует с течением времени; лейкопения, анемия.
Часто: тромбоцитопения может проявляться, но редко бывает тяжелой.
Неизвестно: фебрильная нейтропения.
Со стороны иммунной системы.
Неизвестно: системные аллергические реакции, включая анафилаксии, анафилактический шок или анафилактоидные реакции, ангионевротический отек.
Эндокринные нарушения.
Неизвестно: синдром неадекватной секреции АДГ (СНСАДГ).
Со стороны метаболизма.
Редко: тяжелая гипонатриемия.
Неизвестно: анорексия.
Со стороны нервной системы (как правило обратно).
Очень распространены: неврологические нарушения, включая снижение глубоких сухожильных рефлексов. О слабости нижних конечностей сообщалось после длительной химиотерапии.
Редко: тяжелые парестезии с сенсорными и моторными симптомами.
Редко: синдром Гийена-Барре.
Со стороны сердечно-сосудистой системы.
Редко: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы и похолодниння конечностей.
Редко: ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда), преходящие изменения ЭКГ, тяжелая артериальная гипотензия, коллапс.
Редко: тахикардия, сердцебиение, нарушение сердечного ритма.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто: одышка, бронхоспазм. Эти реакции могут возникать как через несколько минут после введения препарата, так и через несколько часов.
Редко: интерстициальные заболевания легких (сообщалось, в частности, у пациентов, получавших винорельбин в сочетании с митомицином.
Со стороны пищеварительного тракта.
Очень распространены: парез кишечника, запор являются основными симптомами, редко прогрессируют и приводят к кишечной непроходимости как при монотерапии винорельбином, так и в случае комбинации винорелбина с другими химиотерапевтическими средствами; тошнота и рвота (противорвотное терапия может уменьшить эти эффекты), стоматит (при монотерапии винорельбином), эзофагит, анорексия.
Часто: диарея, обычно слабой или умеренной степени.
Редко: панкреатит, паралитическая непроходимость кишечника (лечение может быть возобновлено после восстановления нормальной моторики кишечника).
Со стороны пищеварительной системы.
Очень распространены: отклонения от нормы результатов печеночных тестов без клинических симптомов (преходящее повышение уровня общего билирубина, щелочной фосфатазы, АЛТ, АСТ).
Со стороны кожи и ее производных.
Очень распространены: алопеция, как правило, легкого характера может возникать при монотерапии винорельбином.
Редко: генерализованные кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница).
Неизвестно: эритема ладоней и подошв.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.
Часто: артралгия, включая боль в челюсти, и миалгия.
Со стороны почек и мочевыделительной системы.
Часто: повышение уровня креатинина.
Эффекты общего характера и местные реакции.
Очень распространены: реакции в месте введения (эритема, жжение, боль, изменения цвета вены и кожи в месте введения, местный флебит) при монотерапии винорельбином.
Часто: астения, повышенная утомляемость, лихорадка, боль различной локализации (в частности боль в груди и боль в месте опухоли).
Редко: целлюлит, некроз мягких тканей в месте введения (правильное позиционирование иглы или внутривенного катетера и болюсное введение с последующим промыванием вены может ограничить такой эффект).
3 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 ° до 8 ° С. Хранить в местах, недоступных для детей. Содержимое флакона использовать немедленно после вскрытия флакона.
По 10 мг / 1 мл или 50 мг / 5 мл в стеклянных флаконах, закрытых резиновыми пробками и металлическими колпачками, сверху которых находится полипропиленовый диск. По 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
1. Актавис Италия С.п.А. / Actavis Italy SpA
2. Синдан Фарма С.Р.Л / SCSindan-Pharma SRL
1. Виа Пастер, 10 20014, Нервиано, Милан, Италия /
Via Pasteur, 10 - 20014 Nerviano (Milan), Italy.
2. бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния /
B-dul Ion Mihalache nr. 11 sector 1, Bucuresti, cod 011171, Romania.
Людям с нарушением зрения 