действующее вещество: вориконазол;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 50 мг или 200 мг вориконазола;
вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, повидон 29-32; натрия кроскармеллоза; крахмал кукурузный; магния стеарат вода очищенная
компоненты покрытия: лактоза моногидрат, гипромеллоза; титана диоксид (Е 171) триацетин; вода очищенная.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
50 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки белого или почти белого цвета с гравировкой «V9CN» с одной стороны и «50» с другой;
200 мг овальные, двояковыпуклые, покрытые оболочкой таблетки белого или почти белого цвета с гравировкой «V9CN» с одной стороны и «200» с другой.
Противомикробные средства для системного применения. Производные триазола. Вориконазол. Код АТХ J02A C03.
Фармакологические.
механизм действия
Вориконазол является триазольных противогрибковым средством. Первичный механизм действия вориконазола заключается в угнетении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, который является главным звеном биосинтеза эргостерола грибов. Кумуляции 14α-метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может отвечать за противогрибковой активностью вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол более селективным к грибковым ферментов цитохрома Р450, чем в ферментных систем цитохрома Р450 в различных млекопитающих.
Фармакокинетика / фармакодинамика
В ходе 10 терапевтических исследований медиана средних и максимальных концентраций в плазме крови пациентов составляла 2425 нг / мл (интерквартильний диапазон 1193-4380 нг / мл) и 3742 нг / мл (интерквартильний размах 2027-6302 нг / мл), соответственно. Положительная связь между средней, максимальной или минимальной плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью в ходе терапевтических исследований не устанавливался но не был продемонстрирован в исследованиях профилактики.
Фармакокинетический / фармакодинамический анализ клинических исследований обнаружил положительную связь между плазменной концентрацией вориконазола и отклонениями в результатах функциональных проб печени и нарушениями со стороны органов зрения. Корректировка дозы в ходе исследований профилактики не изучались.
Клиническая эффективность и безопасность
Вориконазол in vitro демонстрирует противогрибковой активностью против широкого спектра видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans ) и фунгицидное активность против всех исследованных видов Aspergillus . Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидное активность против новых патогенных грибков, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium , чувствительность которых к существующим противогрибковых средств ограничено.
Клиническая эффективность (что определяется как частичная или полная ответ) вориконазола была продемонстрирована для различных видов Aspergillus , включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans , различных видов Candida , включая С. albicans, С . glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis , ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii , различных видов Scedosporium , включая S. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium .
Другие грибковые инфекции, против которых эффективен вориконазол (часто как с частичной, так и с полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus , различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus , различными видами Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis , и различными видами Trichosporon , включая инфекции, вызванные T. beigelii.
In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05-2 мкг / мл.
Продемонстрировано иn vitro активность препарата против различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.
предела чувствительности
Перед тем как начать терапию, необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие необходимые лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и других лабораторных исследований; однако только результаты этих исследований станут доступными, следует соответственно скорректировать антиинфекционной терапии.
Виды, чаще всего вызывают инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei , причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг / л .
Однако in vitro активность вориконазола против различных видов Candida не является одинаковой. В частности, для С. glabrata MИК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев границ чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST).
Предела чувствительности EUCAST
В рамках данного раздела благоприятный результат применения препарата определен как полную или частичную ответ.
Фармакокинетика.
Общие фармакокинетические характеристики
Фармакокинетика вориконазола исследовалась у здоровых добровольцев, в особых групп и у больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетические характеристики исследуемых, а именно скорость и равномерность абсорбции, кумуляции и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.
Фармакокинетика вориконазола является нелинейной благодаря его интенсивному метаболизму. При повышении дозы увеличение экспозиции выше, чем пропорциональное. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг при приеме дважды в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUC τ ) в среднем в 2,5 раза.
Пероральная поддерживающая доза 200 мг (100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) достигает экспозиции, соответствует 3 мг / кг при применении в. Пероральная поддерживающая доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) достигает экспозиции, соответствует 4 мг / кг при применении в.
При применении погрузочных доз вориконазола внутривенно или перорально его концентрация в плазме крови, близка к равновесной, достигается в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляции с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6-е сутки.
абсорбция
Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с достижением максимальной плазменной концентрации (C max ) через 1-2 часа после применения. Биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровне C max и AUC τ снижались на 34% и 24% соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола.
распределение
Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л / кг, что свидетельствует о его значительном распределение в ткани. Связывания вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%.
Вориконазол был идентифицирован в количествах, можно обнаружить, во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы.
метаболизм
Исследование иn vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450.
Вориконазол характеризуется высокой межсубъектных вариабельностью фармакокинетики.
Исследование иn vivo показали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20% пациентов монголоидной расы будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3-5%. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, показали, что в «медленных метаболизаторов» вориконазола экспозиция препарата (AUC τ ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения - у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза выше экспозицию препарата, чем в группе сравнения - у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».
Главным метаболитом вориконазола N-оксид, что составляет 72% всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, которые циркулируют в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковым активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.
экскреция
Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2% дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось примерно 80% радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83% - после многократного перорального применения. Большая часть (> 94%) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после перорального, так и после применения препарата.
Конечный период полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6:00 после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетики конечный период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Пол
В исследовании многократного применения препарата внутрь уровне C max и AUC τ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83% и на 113% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между уровнями C maxи AUC τ у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет).
В клинической программе не осуществлялась корректировка дозы в зависимости от пола. Профили безопасности и концентрации в плазме крови препарата у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости корректировки дозы препарата в зависимости от пола нет.
Пациенты пожилого возраста
В исследовании многократного применения препарата внутрь уровне C max и AUC τ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61% и на 86% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней C max и AUC τ у здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет).
В терапевтических исследованиях не осуществлялась корректировка дозы в зависимости от возраста. Наблюдался взаимосвязь между плазменной концентрацией и возрастом пациента. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были сходными, поэтому необходимости корректировки дозы у пациентов пожилого возраста нет.
дети
В данной категории пациентов наблюдалась более выраженная межсубъектных вариабельность по сравнению со взрослыми.
Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUC τ ) у детей после введения нагрузочной дозы 9 мг / кг была сравнима с AUC τ у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг / кг. Ожидаемая общая экспозиция у детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг / кг дважды в сутки была сравнима с AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг / кг дважды в сутки соответственно. Ожидаемая общая экспозиция у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг / кг (максимум 350 мг) два раза в сутки на была сравнима с AUCτ у взрослых после применения 200 мг дважды в сутки перорально. Экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг / кг будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг / кг перорально.
Выше, чем для взрослых, поддерживающая доза для применения детям отражает большую способность к элиминации в связи с большей массой печени относительно массы тела. Однако при пероральном применении биодоступность препарата у детей с мальабсорбцией и очень низкой массой тела для их возраста может быть ограничено. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно.
Экспозиция вориконазола у большинства подростков была сопоставимой с экспозицией у взрослых при такой же схеме дозирования. Однако у некоторых подростков младшего возраста с низкой массой тела наблюдалась ниже экспозиция вориконазола по сравнению с экспозицией у взрослых. Существует вероятность, что у таких пациентов вориконазол метаболизируется путем, более подобным таковому у детей, чем у взрослых. На основании фармакокинетического анализа подростки в возрасте 12-14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозы для детей.
Нарушение функции почек
В исследовании однократного приема дозы (200 мг) с участием пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с нарушением функции почек от легкого (клиренс креатинина 41-60 мг / мин) и тяжелой степени (клиренс креатинина
Нарушение функции печени
После разового приема внутрь 200 мг у пациентов с легкой или умеренной циррозом печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) уровень AUC τ был на 233% выше по сравнению с уровнем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови.
В ходе клинического исследования многократного применения препарата внутрь уровень AUC τ был похож у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), получавших поддерживающую дозу 100 мг дважды в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, которые применяли по 200 мг дважды в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.
Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.
Вориконазол применяют взрослым и детям для лечения:
Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающих жизни, Вориконазол-Виста следует применять как стартовую терапию.
Вориконазол метаболизируется и подавляет деятельность изоферментов цитохрома P450 - CYP2C19, CYP2C9, и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут соответственно увеличивать или уменьшать концентрацию вориконазола в плазме крови, и существует вероятность, что вориконазол увеличит плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP 450.
Исследование взаимодействия лекарственных средств при участии здоровых добровольцев мужского пола, многократно применяли пероральные дозы вориконазола в дозе 200 мг дважды в сутки для достижения равновесного состояния. Эти результаты являются релевантными для других популяций и способов применения.
Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам, которые одновременно принимают препарат, который, как известно, продлевает интервал QTc. Если также существует вероятность того, что вориконазол повысит концентрации в плазме крови веществ, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистамины, хинидин, цизаприд, пимозид), одновременное применение противопоказано.
Случаи взаимодействия вориконазола с другими лекарственными средствами приведены в таблице 2 (1 раз в сутки отмечается как «QD» 2 раза в сутки - как «BID» 3 раза в сутки - как «TID», а не определено - как «ND» ). Обозначения каждого фармакокинетического параметра основывается на 90% доверительном интервале соотношения среднегеометрических величин, находится в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80-125%. Звездочка (*) указывает на двустороннее взаимодействие. AUC τ , AUQ t и AUC 0-∞означают соответственно площадь под кривой над дозовым интервалом от времени «0» до времени с показателем, определяется, и от времени «0» до бесконечности.
Случаи взаимодействия в таблице представлены в следующем порядке: противопоказаны требующие корректировки дозы и тщательного клинического и / или биологического мониторинга, и такие, которые не имеют существенного фармакокинетического взаимодействия, однако могут иметь клиническое значение в этом терапевтическом диапазоне.
Таблица 2
повышенная чувствительность
Следует с осторожностью назначать вориконазол пациентам с повышенной чувствительностью к другим азолов.
Сердечно-сосудистые расстройства
Применение вориконазола сопровождалось удлинением интервала QTc. Отмечались редкие случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, принимавших вориконазол и имели факторы риска, например, кардиотоксическое химиотерапию в анамнезе, кардиомиопатией, гипокалиемии и одновременное применение лекарственных средств, которые могли этому способствовать. Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам с потенциально Проаритмические состояниями, как, например:
гепатотоксичность
Существуют данные о редкие случаи серьезных реакций со стороны печени во время лечения вориконазолом (в том числе клинический гепатит, холестаз и фульминантная печеночная недостаточность, включая летальные случаи). Случаи реакций со стороны печени наблюдались преимущественно у пациентов с серьезными фоновыми заболеваниями (преимущественно со злокачественными заболеваниями системы крови). Временные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, случались у пациентов без других идентифицированных факторов риска. Нарушение функции печени обычно было обратимым после прекращения терапии.
Мониторинг функции печени
Пациентов, принимающих вориконазол, следует тщательно осматривать по гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функции печени (а именно АсАТ и АлАТ) в начале лечения вориконазолом и по крайней мере один раз в неделю в течение первого месяца терапии. Продолжительность лечения должна быть короткий; однако, если учитывая оценку соотношения польза-риск лечения продолжается, частота мониторинга может быть уменьшена до одного раза в месяц, если нет изменений в функциональных пробах печени.
Если показатели функциональных проб печени заметно повышаются, прием вориконазола следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения польза-риск обосновывают продолжения применения препарата.
Мониторинг функции печени следует осуществлять у детей и взрослых.
Побочные реакции со стороны органов зрения
Были сообщения о длительных побочные реакции со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва.
Побочные реакции со стороны почек
Острая почечная недостаточность наблюдалась у тяжело больных пациентов, получавших лечение вориконазолом. Пациенты, принимающие вориконазол, могут одновременно принимать нефротоксические лекарственные средства и иметь сопутствующие заболевания, которые могут привести к снижению функции почек.
Мониторинг функции почек
Пациентов следует контролировать по развитию аномальной функции почек. Такой мониторинг должен включать лабораторную оценку, особенно уровня сывороточного креатинина.
Мониторинг функции поджелудочной железы
Пациентов, в том числе детей, имеющих факторы риска развития острого панкреатита (например, недавно прошли химиотерапию, трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)), следует тщательно контролировать во время лечения вориконазолом. Можно рассмотреть необходимость мониторинга сывороточной амилазы или липазы в такой клинической ситуации.
Дерматологические побочные реакции
У пациентов, получавших препарат Вориконазол-Виста, возникали эксфолиативные кожные реакции, например синдром Стивенса-Джонсона. Пациенты, у которых во время применения препарата Вориконазол-Виста появились высыпания, должны находиться под тщательным наблюдением. Применение препарата следует прекратить при прогрессировании поражений.
Кроме того, препарат Вориконазол-Виста связано с проявлениями фототоксично, в частности с такими реакциями, как веснушки, лентиго, актинический кератоз, и псевдопорфириею. При применении препарата пациентам, включая детей, рекомендуется избегать воздействия прямого солнечного света и прибегать к таким мерам как использование защитной одежды и солнцезащитного крема с высоким фактором защиты (SPF).
длительное лечение
Лечение или профилактика дольше 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения польза-риск, поэтому врачи должны рассмотреть необходимость ограничить влияние препарата Вориконазол-Виста. Были сообщения о нижеприведенные побочные эффекты тяжелой степени в связи с длительным лечением Вориконазол-Виста.
Плоскоклеточная карцинома кожи (ПКК) наблюдалась у пациентов, ранее сообщалось о фототоксические реакции. В случае появления фототоксических реакций необходима консультация разных специалистов, в т. Ч. Дерматологу. Следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазола и применения альтернативных противогрибковых средств. Дерматологическую оценку следует проводить на систематической и регулярной основе в каждом случае, когда прием вориконазола продолжается, несмотря на появление повреждений, связанных с фототоксичностью, с целью раннего выявления и лечения предраковых поражений. Прием вориконазола следует прекратить в случае выявления предраковых поражений или плоскоклеточной карциномы.
Неинфекционный периостит с повышенными уровнями фторидов и щелочной фосфатазы наблюдался у пациентов с трансплантацией. Если у пациента появляется боль в костях и результаты рентгенологического обследования указывают на периостит, после консультации других специалистов следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазола.
профилактика
В случае нежелательных явлений, связанных с лечением (гепатотоксичность, кожные реакции тяжелой степени, включая фототоксичность и ПКК, тяжелые или длительные нарушения со стороны органов зрения и периостит), следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазола и применения альтернативных противогрибковых средств.
Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)
При одновременном приеме фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательно контролировать уровень фенитоина в плазме крови. Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риск.
Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)
При одновременном приеме вориконазола с эфавирензом дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг с приемом каждые 12:00, а дозу эфавиренза следует уменьшить до 300 мг с приемом каждые 24 часа.
Рифабутин (мощный индуктор CYP450)
При одновременном приеме рифабутина с вориконазолом рекомендуется тщательный мониторинг полного анализа крови и побочных реакций на рифабутин (таких как увеит). Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риск.
Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)
Одновременного применения вориконазола и ритонавира в низкой дозе (100 мг дважды в сутки) следует избегать, если только оценка соотношения пользы и риска для пациента не оправдывает применения вориконазола.
Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат P-gp)
Одновременное применение вориконазола с эверолимусом не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол существенно увеличит концентрации эверолимуса. На сегодня существует недостаточно данных для рекомендации дозы в такой ситуации.
Метадон (субстрат CYP3A4)
Рекомендуется часто контролировать побочные реакции и токсичность, связанные с метадоном, в том числе удлинение интервала QTc, при приеме с вориконазолом, поскольку уровни метадона увеличиваются после одновременного применения вориконазола. Может потребоваться уменьшение дозы метадона.
Опиаты короткого действия (субстрат CYP3A4)
При одновременном приеме с вориконазолом следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, которые сходны по структуре к альфентанила и метаболизируются CYP3A4 (например Суфентанил). Поскольку при одновременном приеме альфентанила с вориконазолом период полувыведения альфентанила увеличивается в 4 раза, а в независимом опубликованном исследовании одновременное применение вориконазола с фентанилом привело к повышению среднего значения AUC 0-∞ фентанила, может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, связанных с опиатами ( включая длительный период мониторинга дыхания).
Опиаты длительного действия (субстрат CYP3A4)
При одновременном приеме с вориконазолом следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, которые метаболизируются CYP3A4 (например гидрокодона). Может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, связанных с опиатами.
Флуконазол (ингибитор CYP2C9. CYP2C19 и CYP3A4)
Одновременное применение перорального вориконазола и приема флуконазола приводило к существенному повышению C max и AUC τ вориконазола у здоровых добровольцев. Уменьшение дозы и / или частоты приема вориконазола и флуконазола для устранения этого эффекта не изучалось. Рекомендуется мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом, если вориконазол применяют после флуконазола.
Вориконазол Виста содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или глюкозогалактознои мальабсорбции.
Применение в период беременности или кормления грудью .
беременность
Нет соответствующих данных по применению вориконазола беременными женщинами.
Исследования на животных репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Вориконазол не следует применять во время беременности, если только польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.
Женщины репродуктивного возраста
Женщины репродуктивного возраста всегда должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения.
Период кормления грудью
Выделение вориконазола с грудным молоком не исследовался. При начале лечения вориконазолом кормления грудью следует прекратить.
репродуктивная функция
Исследования на животных не показали ухудшение фертильности.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Вориконазол имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Он может вызвать временные и обратимые изменения зрения, включая нечеткость зрения, изменено / усиленное зрительное восприятие и / или светобоязнь. При появлении этих симптомов пациенты должны избегать таких потенциально опасных видов деятельности, как, например, управление автотранспортом или работа с другими механизмами.
способ применения
Вориконазол Виста следует принимать по крайней мере за 1:00 до или через 1:00 после еды. Перед началом применения препарата и в течение его применения необходим мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, и в случае необходимости - их коррекция.
лечение
взрослые
Терапию следует начинать с нагрузочной дозы Вориконазол-Виста для достижения в первый день плазменной концентрации, близкой к равновесному состоянию. На основании высокой биодоступности при пероральном введении препарата (96%) в случае клинического показания осуществляется переход от внутривенного на пероральный прием.
Подробные рекомендации по дозировке представлены в таблице 3
Таблица 3
* Это также касается пациентов в возрасте от 15 лет.
продолжительность лечения
Лечение должно быть короткий, в зависимости от клинической и микологической ответы пациента. Прием вориконазола дольше 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения польза-риск.
Корректировка дозы (взрослые)
Если ответ пациента на лечение недостаточно, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг дважды в сутки перорально. Для пациентов с массой тела менее 40 кг перорально поддерживающую дозу можно увеличить до 150 мг дважды в сутки.
Если пациент не может переносить лечение высокими дозами, следует поэтапно уменьшать перорально дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг дважды в сутки (или 100 мг дважды в сутки для пациентов с массой тела менее 40 кг).
В случае применения для профилактики см. информацию ниже.
Дети (от 2 до 12 лет) и подростки с низкой массой тела (12-14 лет, масса тела
Следует применять дозу как для детей, так как у подростков метаболизм вориконазола более подобен таковому у детей, чем у взрослых.
Рекомендуемая схема дозирования
Примечание: рекомендуется на основании фармакокинетического анализа популяции, включавшей 112 детей с нарушенным иммунитетом в возрасте от 2 до 12 лет и 26 подростков с нарушенным иммунитетом в возрасте от 12 до 17 лет.
Рекомендуется начинать лечение с внутривенного введения, пероральное применение следует рассмотреть только после наступления существенного клинического улучшения. Следует учитывать, что экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг / кг будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг / кг перорально.
Эти рекомендации по пероральной дозы для детей основываются на исследованиях, в которых вориконазол применяли в виде порошка для приготовления пероральной суспензии. Биоэквивалентность порошка для приготовления пероральной суспензии и таблеток у детей не исследовали. Учитывая предполагаемый ограниченное время прохождения по желудочно-кишечному тракту у детей, абсорбция таблеток у детей может отличаться по сравнению со взрослыми пациентами. Поэтому для детей от 2 до 12 лет рекомендуется применять препарат в лекарственной форме пероральной суспензии.
Подростки в возрасте от 12 до 14 лет и с массой тела ≥ 50 кг 15-17 лет независимо от массы тела)
Доза вориконазола должна соответствовать дозе для взрослых.
Корректировка дозы (дети [в возрасте от 2 до 12 лет] и подростки с низкой массой тела [12-14 лет и с массой тела
Если ответ пациента на лечение недостаточно, дозу можно поэтапно увеличить на 1 мг / кг (или поэтапно на 50 мг, если сначала было применено максимальное перорально дозу 350 мг). Если пациент не может переносить лечение, следует поэтапно уменьшить дозу на 1 мг / кг (или поэтапно на 50 мг, если сначала было применено максимальное перорально дозу 350 мг).
Применение детям в возрасте от 2 до 12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучали.
Профилактика у взрослых и детей
Профилактику нужно начать в день трансплантации ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно лишь в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».
дозировка
Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах.
продолжительность профилактики
Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях.
Использование вориконазола как профилактики в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.
Нижеприведенные информация касается как лечения, так и профилактики
корректировка дозы
Корректировка дозы в случае недостаточной эффективности или развития связанных с вориконазолом побочных реакций не рекомендуется при применении препарата в целях профилактики.
В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность отмены вориконазола и назначения альтернативных противогрибковых средств (см. Раздел «Побочные реакции» и «Фармакологические»).
Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами
Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола с 200 до 400 мг 2 раза в сутки перорально (со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки на пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. Разделы «Особенности применения »и« Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).
Комбинации вориконазола и рифабутина следует, по возможности избегать. Но в случае необходимости применения такой комбинации поддерживающую дозу вориконазола можно увеличить с 200 мг до 350 мг 2 раза в сутки перорально (со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки на пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. Разделы «Особенности применения »и« Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).
Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12:00 и снижение дозы эфавиренза на 50%, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетические свойства вориконазола при его пероральном применении. Нет необходимости в коррекции дозы препарата пациентам с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Клиренс вориконазола при гемодиализе станговить 121 мл / мин. Количество вориконазола, что выводится в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4:00, недостаточна для необходимости коррекции дозы препарата.
Пациентам с циррозом печени легкой и средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется применять обычные режимы погрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Исследования применения препарата Вориконазол-Виста пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не проводили.
Информация о безопасности вориконазола при применении у пациентов с отклонениями в результатах печеночных проб (аспартаттрансаминаза (АСТ), АлАТ (АЛТ), ЩФ и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничено.
Применение препарата Вориконазол-Виста ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени следует только тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами с нарушением функции печени по развитию токсических эффектов препарата (см. Раздел «Побочные реакции»).
Дети.
Безопасность и эффективность применения вориконазола детям до 2 лет не устанавливались. Вориконазол назначают детям в возрасте от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще. Следует контролировать функцию печени у детей и взрослых. Биодоступность при пероральном применении препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет с мальабсорбцией и очень низкой массой тела для своего возраста может быть ограничено. В таком случае рекомендуется введение вориконазола.
Частота фототоксических реакций выше у детей. Поскольку были сообщения о развитии плоскоклеточной карциномы (ПКК), для этой популяции пациентов оправданным является принятие строгих мер по защите от солнечных лучей. Детям, у которых наблюдается фотостарение кожи, например лентигиноз или эфелиды, рекомендуется избегать воздействия солнечных лучей и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.
Существуют данные о трех случаев случайной передозировки. Все случаи произошли среди детей, получивших внутривенную дозу вориконазола, что до пяти раз превышает рекомендованную. Были сообщения о единичную побочную реакцию светобоязни, которая длилась 10 минут.
Известного антидота вориконазола нет.
Вориконазол подлежит гемодиализа с клиренсом 121 мл / мин. При передозировке гемодиализ может помочь вывести вориконазол из организма.
Побочными реакциями, о которых сообщалось чаще всего, были нарушения зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные функциональные пробы печени, респираторный дистресс-синдром и боль в животе.
Тяжесть побочных реакций обычно была легкой и средней степени. Ни одна клинически значимая разница не наблюдалась при анализе по возрасту, расе или статью.
Побочные реакции приведены по системам и классами органов и частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и <1/10); нечасто (≥ 1/1000 и <1/100); редко (≥ 1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000) неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
В рамках каждого группировки по частоте, побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.
Инфекции и инвазии: часто - гастроэнтерит, синусит, гингивит; нечасто - псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):неизвестно - плоскоклеточная карцинома *.
Со стороны крови: часто - агранулоцитоз 1 , панцитопения, тромбоцитопения 2 , лейкопения, анемия нечасто - недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия; редко - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.
Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; редко - анафилактоидные реакции.
Со стороны эндокринной системы: редко - недостаточность надпочечников, гипотиреоз редко - гипертиреоз.
Со стороны метаболизма: очень часто - периферические отеки; часто - гипогликемия, гипокалиемия. гипонатриемия.
Со стороны психики: часто - депрессия, галлюцинации, тревога, бессонница, возбуждение, спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - судороги, обмороки, тремор, гипертония 3 , парестезии, сонливость, головокружение нечасто - отек головного мозга, энцефалопатия 4 , экстрапирамидные расстройства 5 , периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дизгевзия; редко - печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, нистагм.
Со стороны органа зрения: очень часто - ухудшение зрения 6 ; часто - кровоизлияния в сетчатку; нечасто - нарушения со стороны зрительного нерва 7 , отек диска зрительного нерва 8 , окулогирный кризисов, диплопия, склерит, блефарит; редко - атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.
Со стороны органов слуха: нечасто - снижение слуха, вертиго, шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия, артериальная гипотензия, флебит; нечасто - фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ, наджелудочковая тахикардия, тромбофлебит, лимфангит; редко - желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - затрудненное дыхание 9 ; часто - острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.
Со стороны пищеварительного тракта: очень часто - боль в животе, тошнота, рвота, диарея часто - диспепсия, запор, хейлит, гингивит; нечасто - панкреатит, дуоденит, глоссит, отек языка, перитонит, гастроэнтерит.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - отклонение от норм результатов печеночных проб часто - желтуха, холестатическая желтуха, гепатит 10 ; нечасто - печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.
Со стороны кожи и подкожной ткани: очень часто - сыпь, часто - эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, зуд, алопеция, эритема нечасто - синдром Стивенса-Джонсона, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезная сыпь, макулезно высыпания, экзема редко - токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, актинический кератоз * псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, токсидермия; неизвестно - кожная красная волчанка *, веснушки * лентиго *.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине нечасто - артрит неизвестно - периостит *.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - острая почечная недостаточность, гематурия нечасто - некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.
Общие нарушения: очень часто - пирексия; часто - боль в груди, отек лица 11 , озноб, астения нечасто - гриппоподобные заболевания.
Лабораторные показатели: часто - повышение уровня креатинина в крови нечасто - повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.
* Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок
1 Включая фебрильной нейтропенией и нейтропения.
2 Включая иммунную тромбоцитопеническая пурпура.
3 Включая ригидность затылочных мышц и тетании.
4 Включая гипоксически-ишемической энцефалопатии и метаболическую энцефалопатию.
5 Включая Акатизия и паркинсонизм.
6 См. пункт «Ухудшение зрения» в разделе «Побочные реакции».
7 После выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврит зрительного нерва (см. Раздел «Особенности применения»).
8 См. «Особенности применения».
9 включая одышку и одышку при физической нагрузке.
10 Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.
11 Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек полости рта.
Описание некоторых побочных реакций
нарушение зрения
Нарушение зрения при приеме вориконазола очень частыми. В терапевтических исследованиях нарушения зрения, связанные с лечением вориконазолом, были очень частыми (в частности нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, нарушения со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсия , фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия). В этих исследованиях во время краткосрочного и долгосрочного лечения примерно у 21% пациентов наблюдались изменено / усиленное зрительное восприятие, нечеткость зрения, изменение цветовосприятия, светобоязнь. Эти нарушения зрения были временными и полностью обратимыми, большинство из которых спонтанно проходили в течение 60 минут. Никакие клинически значимые долговременные зрительные эффекты не наблюдалось. Были подтверждения ослабление этих явлений при неоднократном приеме вориконазола. Нарушение зрения были обычно легкой степени редко приводили к прекращению приема препарата и не сопровождались длительными осложнениями. Нарушения зрения могут быть вызваны более высокими плазменными концентрациями и / или дозами.
Механизм действия неизвестен, хотя местом действия чаще всего является сетчатка. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, в котором изучалось влияние вориконазола на функцию сетчатки, вориконазол вызвал уменьшение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения на ЭРГ не продлились дольше 29 дней лечения и были полностью обратимыми после отмены вориконазола.
В период постмаркетингового применения вориконазола были зарегистрированы сообщение о длительных визуальные нежелательные явления.
Аллергические реакции
Аллергические реакции были частыми у пациентов, получавших лечение вориконазолом, однако эти пациенты имели тяжелые фоновые заболевания и принимали различные сопутствующие лекарственные средства. Большинство высыпаний были легкой или умеренной степени тяжести. В редких случаях у пациентов возникали тяжелые кожные реакции, в том числе синдром Стивенса-Джонсона (редко), токсический эпидермальный некролиз (редко) и мультиформная эритема (редко), во время лечения Вориконазол-Виста.
Если у пациента возникает сыпь, его состояние следует тщательно контролировать. Следует прекратить прием вориконазола, если поражение прогрессирует. Были сообщения о фотосенсибилизация, такие как эфелиды, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительной терапии.
Были сообщения о плоскоклеточное карциному кожи у пациентов, принимавших Вориконазол течение длительных периодов времени; механизм этого явления не установлено.
3 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 1 блистера в картонной пачке.
По рецепту.
Синтон Хиспании, С.Л.
Пол. Лес Салинес, ул. К / Кастелло, 1, Сант Бои где Льобрегат, Барселона, 08830, Испания
Людям с нарушением зрения 