Инструкция к препарату Вотриент таблетки 200мг флакон №30

Состав

действующее вещество: пазопаниб;

1 таблетка содержит 200 мг или 400 мг пазопанибу (в форме пазопанибу гидрохлорида)

Вспомогательные вещества: магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмала (тип А) оболочка Opadry White YS-1-7706-G (для таблетки 400 мг): гипромеллоза, макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (Е 171) оболочка Opadry Pink YS-1-14762-A (для таблетки 200 мг): гипромеллоза, железа оксид красный (E 172), макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТС L01X E11.

Показания

Лечение местно распространенной и / или метастатической почечноклеточного карциномы (НКК).

Лечение пациентов с распространенной саркомой мягких тканей, предварительно получали химиотерапию, за исключением пациентов с стромальных опухолью желудочно-кишечного тракта или Липосаркома.

Противопоказания

Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза Вотриенту для лечения почечноклеточного карциномы и саркомы мягких тканей составляет 800 мг перорально 1 раз в день. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.

Вотриент следует принимать за приемами пищи (по крайней мере за час до еды или через 2:00 после нее) (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Вотриент следует принимать не разжевывая, запивая водой, убедившись в том, что таблетка не поломана но не раздавленная (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Если очередной прием препарата пропущен, его не нужно принимать менее чем за

12:00 до следующего приема.

Коррекция дозы.

С целью контроля за побочными реакциями и в случае повышенной индивидуальной чувствительности к препарату возможна модификация дозы. Изменения дозировки - как при увеличении, так и при уменьшении дозы - выполняются поэтапно, с «шагом» в 200 мг, учитывая индивидуальную переносимость препарата, чтобы обеспечить надлежащий надзор за побочными реакциями. Доза Вотриенту не должна превышать 800 мг.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность.

До сих пор отсутствует опыт применения Вотриенту пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам, получающим перитонеальный диализ или гемодиализ, поэтому назначение Вотриенту таким пациентам не рекомендуется. Почечная недостаточность не должна иметь клинически значимого влияния на фармакокинетику пазопанибу, учитывая низкий уровень экскреции пазопанибу и его метаболитов через почки, коррекции дозы препарата при этом не требуется больным с клиренсом креатинина ≥ 30 мл / мин (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Безопасность применения пазопанибу и особенности его фармакокинетики у пациентов с существующей печеночной недостаточностью до сих пор изучены недостаточно (см. Раздел «Особенности применения»).

Больным с легкой печеночной недостаточностью, определяется по уровню аланинаминотрансферазы (АЛТ) и билирубина, дозу менять не надо (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

У пациентов с умеренной дисфункцией печени дозу Вотриенту необходимо снизить до 200 мг в сутки. До сих пор недостаточно данных о применении препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (общий билирубин более чем в 3 раза выше верхней границы нормы [ВМН] независимо от уровня АЛТ) в связи с этим назначение Вотриенту таким пациентам не рекомендуется.

Больные пожилого возраста.

Пациенты старше 65 лет не нуждаются в коррекции дозы, частоты и способа приема препарата.

Побочные реакции

Ниже приведены побочные реакции в соответствии с терминологией «система-орган-класс» MedDRA. Для классификации по частоте были использованы следующие условные обозначения: очень часто (≥ 1/10), часто

(≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, <1/1000).

Категории определены на основании абсолютной частоты побочных реакций по данным клинических исследований.

¨ Побочное действие не считается связанной с применением пазопанибу в пилотном клиническом исследовании для этого показания.

* Побочные эффекты по данным послемаркетингового применения.

^# Для подробной информации см. «Особенности применения».

У пациентов восточно-азиатского происхождения чаще наблюдали нейтропению, тромбоцитопению и синдром ладонно-подошовнои эритродизестезии.

Передозировка

В клинических исследованиях изучались дозы Вотриенту до 2000 мг. В 1 из 3 пациентов, получавших препарат в дозе 2000 мг и 1000 мг в сутки, наблюдались повышенная утомляемость 3-й степени тяжести (дозолимитирующим токсичность) и артериальная гипертензия 3-й степени тяжести соответственно.

Симптомы и признаки.

До сих пор опыт передозировки Вотриенту ограничен.

Лечение.

Специфического антидота при передозировке пазопанибу нет. Применяются обычные поддерживающие средства в зависимости от клинических показаний. Гемодиализ вряд ли будет способствовать улучшению элиминации пазопанибу, поскольку этот препарат существенно не выводится почками и во многом связывается с белками плазмы крови.

Применение в период беременности и кормления грудью

Фертильность.

Вотриент может нарушать фертильность у мужчин и женщин. При исследованиях на крысах наблюдалось снижение фертильности животных женского пола.

Беременность.

До сих пор отсутствуют убедительные доказательные данные по применению Вотриенту беременным женщинам. Экспериментальные исследования у животных репродуктивной токсичности препарата. Потенциальный риск препарата для человека пока остается неизвестным. Вотриент не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от применения превышает риск. Если Вотриент применяется во время беременности или если пациентка забеременела на фоне приема данного препарата, необходимо объяснить пациентке о потенциальной опасности препарата для плода.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции.

Период кормления грудью.

На сегодня безопасность применения Вотриенту в период кормления грудью не исследована. Неизвестно, выводится пазопаниб в грудное молоко, поэтому во время лечения Вотриентом необходимо прекратить кормление грудью.

Дети

Безопасность и эффективность применения Вотриенту у детей до сих пор не изучены (см. Раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Влияние на печень.

Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности (в том числе летальные) на фоне применения Вотриенту. В клинических исследованиях с Вотриентом на фоне его приема наблюдалось повышение сывороточных уровней трансаминаз (АЛТ, аспартатаминотрансферазы [АСТ]) и билирубина (см. Раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев сообщалось о изолированное повышение уровня АЛТ и АСТ без сопутствующего повышения уровней щелочной фосфатазы или билирубина. У пациентов старше 60 лет больше риск, что АЛТ> 3 ВМН. В абсолютном большинстве случаев (более 90%) повышение уровня трансаминаз любой степени тяжести развивалось в первые 18 недель применения препарата.

Необходимо определять сывороточный содержание печеночных ферментов перед началом лечения Вотриентом и на 3, 5, 7 и 9 неделе лечения. Затем контроль следует проводить каждые

4 недели в течение 3 и 4 месяцев лечения, а также при наличии клинических показаний. После этого следует продолжать периодическое определение этих показателей.

Для пациентов с исходными (до начала лечения) уровнями общего билирубина

≤ 1,5 ВМН и АСТ и АЛТ ≤ 2 ВМН следует придерживаться следующих рекомендаций.

Пациенты с изолированным повышением уровня АЛТ в диапазоне между 3 ВМН и 8 ВМН могут продолжать лечение Вотриентом в условиях еженедельного контроля состояния функции печени, пока уровень АЛТ не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню.

Пациенты с АЛТ> 8 ВМН должны прекратить прием Вотриенту, пока уровень этого показателя не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню. Если потенциальные преимущества повторного назначения Вотриенту расценены как такие, что перевешивают риск гепатотоксичности препарата, можно снова начать лечение Вотриентом в меньшей дозе (400 мг 1 раз в сутки), определяя при этом сывороточные уровни печеночных ферментов еженедельно в течение 8 недель (см. Раздел «Способ применение »). Если после повторного назначения Вотриенту вновь наблюдается повышение уровня АЛТ> 3 ВГН, следует окончательно отменить препарат.

Если повышение уровня АЛТ> 3 ВГН наблюдается одновременно с повышением уровня билирубина> 2 ВМН, нужно окончательно отменить Вотриент. У таких пациентов необходимо проводить мониторинг уровня этих показателей, пока последние не снизятся до 1 степени или не вернутся к исходным значениям. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильберта на фоне приема этого препарата может развиться легкая косвенная (несвязанная) гипербилирубинемия. Ведение пациентов с только легкую косвенную гипербилирубинемию, ранее установленный или подозреваемый синдром Жильбера и повышение уровня АЛТ> 3 ВГН, следует осуществлять в соответствии с рекомендациями, приводились для случаев изолированного повышения уровня АЛТ.

Совместное применение Вотриенту и симвастатина увеличивает риск повышения уровня АЛТ (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и должно осуществляться осторожно и с тщательным наблюдением.

Кроме рекомендаций, пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности назначают 800 мг Вотриенту 1 раз в день и больным с умеренной печеночной недостаточностью следует уменьшать начальную до 200 мг в день, дальнейших рекомендаций по коррекции дозы, основываясь на результатах печеночных тестов для больных с уже существующей печеночной недостаточностью, пока не разработано.

Артериальная гипертензия.

Во время клинических исследований пазопанибу наблюдались случаи артериальной гипертензии, включая гипертонические кризы. Артериальное давление должно быть хорошо контролируемым еще до начала лечения пазопанибом. У пациентов необходимо контролировать уровень артериального давления в самом начале лечения (не позднее чем через неделю после начала лечения Вотриентом) и затем с частотой, необходимой для обеспечения контроля за артериальным давлением крови и быстро назначать стандартную антигипертензивную терапию в сочетании со снижением дозы или перерывом в лечении Вотриентом соответствии с клиническим состоянием больного (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Артериальная гипертензия (уровень систолического давления крови

≥ 150 или диастолического ≥ 100 мм рт.ст.) на фоне лечения Вотриентом развивается в ранние сроки (в примерно в 40% случаев она развивается до 9 суток, в примерно 90% случаев - в первые 18 недель). Вотриент необходимо отменить, если есть признаки гипертонического криза или артериальная гипертензия тяжелая и при этом персистирует, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы Вотриенту.

Синдром задней обратной энцефалопатии / задней обратной лейкоэнцефалопатии.

При применении Вотриенту сообщалось о случаях синдрома задней обратной энцефалопатии / задней обратной лейкоэнцефалопатии. Синдром может проявляться головной болью, артериальной гипертензией, судорогами, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими расстройствами зрения и неврологическими нарушениями и может иметь летальный исход. В случае возникновения этого синдрома лечение Вотриентом следует прекратить навсегда.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) / пневмонит

По ИЗЛ, которое может быть со смертельным исходом, было сообщение о развитии ИЗЛ, что связано с пазопанибом (см. Раздел «Побочные реакции»). Следует установить тщательное наблюдение за пациентами с индикативными симптомами по ИЗЛ / пневнониту и прекратить лечение пазопанибом пациентов, у которых установлен развитие ИЗЛ или пневмонита.

Нарушение функции сердца.

В клинических исследованиях с пазопанибом наблюдались случаи нарушения функции сердца, такие как застойная сердечная недостаточность и уменьшение фракции выброса левого желудочка. В рандомизированном клиническом исследовании лечения больных почечноклеточного карциному пазопанибом по сравнению с сунитиниб, у пациентов, имевших контроль за фракцией выброса левого желудочка с начала и в течение исследования, нарушение функции миокарда наблюдали в 13%

(47/362) пациентов группы пазопанибу, по сравнению с 11% (42/369) пациентов группы сунитиниб. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 0,5% пациентов в каждой группе пациентов. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 3 из 240 пациентов (1%) в ходе клинических исследований ИИИ фазы больных саркомой мягких тканей. В этом исследовании уменьшение фракции выброса левого желудочка у субъектов исследования, проходили пислявихидни измерения, наблюдалось в

11% (16/142) в группе, получавшей Вотриент, по сравнению с 5% (2/40) в группе, получавшей плацебо. В 14 из 16 субъектов, получавших Вотриент, была сопутствующая артериальная гипертензия, могла заострять сердечные нарушения у пациентов с факторами риска (например предварительно леченных антрациклинами) путем увеличения сердечного постнагрузки. Следует контролировать давление крови и быстро его корректировать, применяя комбинацию антигипертензивных средств и Вотриенту, меняя дозировку (перерыв в лечении и повторное начало в уменьшенной дозе согласно клинического состояния). Следует тщательно контролировать состояние пациента для выявления симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с факторами риска нарушения функции сердца рекомендуется проверять исходный уровень фракции выброса левого желудочка и контролировать его потом.

Удлинение интервала QT и полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes).

Во время клинических исследований по изучению Вотриенту были случаи удлинения интервала QT и развития torsade de pointes на фоне приема препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Вотриент следует применять с осторожностью пациентам, которые имели удлинение интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, которые могут быть потенциальной причиной удлинения интервала QT, или которые имеют значимые сердечно-сосудистые заболевания. При применении Вотриенту рекомендуется сделать электрокардиограмму перед началом лечения и повторять ее периодически во время терапии и поддерживать уровни электролитов (кальция, магния, калия) в пределах нормального диапазона значений этих показателей.

Артериальный тромбоз.

Во время клинических исследований по изучению Вотриенту наблюдались случаи развития инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящих ишемических атак на фоне приема препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные случаи в результате этих осложнений. Вотриент следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют повышенный риск тромботических явлений или имели такие явления в анамнезе. Пазопаниб не изучались у пациентов, яки имели тромботические явления за предыдущие 6 месяцев. Решение о назначении лечения этим препаратом должна основываться на оценке соотношения польза / риск для каждого отдельного пациента.

Венозная тромбоэмболия.

Во время клинических исследований действия Вотриенту наблюдались случаи развития венозной тромбоэмболии, включая венозный тромбоз и летальные случаи тромбоэмболии легочной артерии. Частота этих случаев в группе пациентов с карциномой мягких тканей была выше (5%), чем в группе с почечноклеточного карциномой (2%).

Тромботическая микроангиопатия.

Сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии в ходе клинических исследований применения Вотриенту качестве монотерапии, в комбинации с бевацизумабом и в комбинации с топотеканом (см. Раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения у больного тромботической микроангиопатии лечения Вотриентом следует прекратить навсегда. После прекращения лечения Вотриентом наблюдался обратное развитие эффекта от тромботической микроангиопатии. Вотриент не предназначен для лечения в комбинации с другими лекарственными средствами.

Геморрагические осложнения.

По данным клинических исследований, по изучению Вотриенту сообщалось о случаях появления геморрагических осложнений на фоне приема препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные исходы в результате геморрагических осложнений. Вотриент не изучали у пациентов, в анамнезе имели эпизоды кровохарканье, внутричерепные кровоизлияния или клинически значимые желудочно-кишечные кровотечения в течение предыдущих 6 месяцев. Вотриент следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют существенный риск геморрагических явлений.

Перфорации и свищи желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Во время клинических исследований по изучению Вотриенту были случаи перфорации и образования свищей ЖКТ на фоне приема препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные случаи после перфорации. Вотриент следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют риск возникновения перфораций и образования свищей ЖКТ.

Заживление ран.

Исследования по изучению влияния Вотриенту на заживление ран отсутствуют. Поскольку ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов могут ухудшать процесс заживления ран, терапию Вотриентом следует прекратить по крайней мере за 7 дней до запланированного хирургического вмешательства. Решение о возобновлении терапии Вотриентом должна основываться на клинической оценке, которая будет свидетельствовать об адекватном заживления операционной раны. Вотриент необходимо отменить пациентам с открытыми ранами.

Гипотиреоидизмом.

Во время клинических исследований по изучению Вотриенту были случаи развития гипотиреоидизма на фоне приема препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Рекомендуемый проактивный (упреждающий) мониторинг функции щитовидной железы.

Протеинурия.

По данным клинических исследований по изучению Вотриенту сообщалось о случаях появления протеинурии на фоне приема препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Рекомендовано делать анализ мочи до начала лечения и периодически во время терапии, а также контролировать возможное усиление уже существующей протеинурии. Вотриент следует отменить, если у пациента развивается нефротический синдром.

Пневмоторакс.

В клинических исследованиях с привлечением пациентов с распространенной саркомой мягких тканей сообщалось о случаях пнемотораксу (см. Раздел «Побочные реакции»). Во время лечения пазопанибом пациентов следует тщательно обследовать на наличие признаков и симптомов пнемотораксу.

Инфекции.

Сообщалось о случаях серьезных инфекций (с нейтропенией или без нее), иногда летальные.

Комбинация с другими системными противоопухолевыми препаратами.

Клинические исследования действия Вотриенту в сочетании с пеметрекседом (немелкоклеточным раком легких) и лапатиниба (рак шейки матки) были приостановлены ранее из предостережения относительно превышенной токсичности и / или смертности. Безопасной и эффективной комбинации доз этих препаратов установить не удалось. Вотриент не предназначен для применения в комбинации с этими препаратами.

Ювенильная токсичность животных.

Учитывая механизм действия, Вотриент может сильно влиять на развитие органов и созревания в раннем постнатальном периоде, поэтому Вотриент нельзя назначать детям до 2 лет.

Беременность.

Доклинические исследования на животных показали репродуктивной токсичности препарата. Если Вотриент применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время лечения необходимо информировать пациентку о потенциальной опасности препарата для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности во время лечения пазопанибом (см. Раздел «Беременность и период кормления грудью»).

Взаимодействия.

Следует избегать совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A4, Р-гликопротеином (Р-gp) или белком резистентности рака молочной железы (BCRP) из-за риска повышения экспозиции пазопанибу (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования CYP3A4, Р-gp или BCRP.

При совместном применении с кетоконазолом наблюдались случаи гипергликемии.

С осторожностью следует применять пазопаниб с субстратами UGT1A1 (например иринотекана), так пазопаниб является ингибитором UGT1A1 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать приема грейпфрутового сока во время лечения пазопанибом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

До сих пор не проводилось исследований влияния Вотриенту на способность управлять автомобилем или возможность работать с механизмами. Учитывая фармакологические свойства пазопанибу, его неблагоприятное воздействие на такие виды деятельности маловероятно. При оценке способности пациента решать задачи, требующие принятия решений, уровня его моторных и когнитивных навыков, должен учитываться клинический статус больного и профиль побочных реакций Вотриенту.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, которые оказывают ингибирующее или индуцирующее действие на ферменты цитохрома P450 3A4.

По данным исследований in vitro было сделано предположение, что окислительный метаболизм пазопанибу в микросомах печени человека опосредованное преимущественно ферментом CYP3A4 за незначительного участия CYP1A2 и CYP2C8. В связи с этим ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопанибу.

Ингибиторы CYP3A4, P-gp, белок резистентности рака молочной железы (BCRP): пазопаниб является субстратом для CYP3A4, P-gp и BCRP.

В результате одновременного применения пазопанибу (400 мг 1 раз в сутки) с сильным CYP3A4 и

P-gp ингибитором кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки) в течение 5 дней подряд увеличиваются средние значения AUC и С _max пазопанибу на 66% и 45% соответственно по сравнению с применением пазопанибу (400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) отдельно. AUC и С _max пазопанибу увеличиваются в меньшей степени пропорционально увеличению дозы пределах от 50 мг до 2000 мг. Поэтому в результате уменьшения дозы пазопанибу до 400 мг 1 раз в сутки в присутствии сильного CYP3A4 ингибитора у большинства пациентов системная экспозиция пазопанибу будет подобна таковой, наблюдаемой после применения 800 мг пазопанибу 1 раз в сутки в отдельности. Однако у некоторых пациентов системная экспозиция пазопанибу будет выше той, что наблюдается при применении 800 мг пазопанибу отдельно.

Одновременное применение с Вотриентом других сильных ингибиторов CYP3A4 (например таких, как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) может увеличивать концентрацию пазопанибу. Грейпфрутовый сок также может вызывать повышение концентраций пазопанибу в плазме крови.

Назначение 1500 мг лапатиниба, что является субстратом и слабым ингибитором CYP3A4, переносчиков белка резистентности рака молочной железы [Breast Cancer Resistance Protein BCRP] и гликопротеина P вместе с 800 мг Вотриенту обусловило повышение уровня AUC _(0-24) и C _max пазопанибу примерно на 50 -60% по сравнению с применением только 800 мг Вотриенту. Одновременное применение Вотриенту и ингибитора CYP3A4, переносчиков BCRP и гликопротеина P (Pgp), такого как лапатиниба, приводит к увеличению концентраций пазопанибу в плазме крови.

Следует избегать совместного применения пазопанибу с сильными ингибиторами CYP3A4. Если нет клинически приемлемой альтернативы сильном ингибитора CYP3A4 следует уменьшать дозу пазопанибу до 400 мг в сутки во время их совместного применения (см. Раздел «Особенности применения»). В случае появления побочных реакций, связанных с применением препарата, следует дальше уменьшать дозу препарата.

Комбинаций препарата с сильными ингибиторами P-gp следует избегать, или в таких случаях рекомендуется подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства - с отсутствующим или минимальным способностью ингибировать P-gp.

индукторы CYP3A4

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию пазопанибу в плазме крови. Рекомендовано подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства - с отсутствующим или минимальным индуцирующих действием на этот фермент.

Влияние Вотриенту на субстраты CYP

Исследования in vitro с печеночными микросомами человека показали, что пазопаниб ингибирует CYP-ферменты 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2E1. Во время исследования in vitro с количественным определением прегнан-Х-рецептора [Pregnane X Receptor, PXR] человека было продемонстрировано потенциальную индуцирующее действие препарата на CYP3A4 человека. Клинические фармакологические исследования, в которых Вотриент назначался по 800 мг 1 раз в сутки, показали, что Вотриент не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (маркерный субстрат CYP1A2), варфарина (маркерный субстрат CYP2C9) или омепразола (маркерный субстрат CYP2C19) у онкологических пациентов . Вотриент приводит к увеличению средней AUC и C _max мидазолама (маркерный субстрат CYP3A4) примерно на 30%, а также повышение на 33-64% соотношение концентрации декстрометорфана к концентрации его активного метаболита декстрорфана в моче после перорального приема декстрометорфана (маркерный субстрат CYP2D6). Комбинированное применение Вотриенту по 800 мг 1 раз в сутки и паклитаксела (субстрат CYP3A4 и CYP2C8)

80 мг / м ² 1 раз в неделю приводит к повышению AUC и C _max паклитаксела в среднем на 26% и 31% соответственно.

Влияние Вотриенту на другие энзимы и транспортные белки

Исследования in vitro также показали, что пазопаниб является потенциальным ингибитором транспортных белков UGT1A1 и OATP1B1 с IC ₅₀ (50-процентная максимальная ингибирующая концентрация) на уровне 1,2 и 0,79 мкмоль / мл соответственно. Пазопаниб может увеличивать концентрацию лекарственных средств, которые элиминируются преимущественно благодаря UGT1A1 и OATP1B1.

Совместное применение Вотриенту и симвастатина

Совместное применение Вотриенту и симвастатина увеличивает частоту повышения уровня АЛТ. Во время клинических исследований монотерапии Вотриентом увеличение уровня АЛТ в 3 раза выше верхней границы нормы наблюдалось в 126 с 896 пациентов (14%), не принимавших статины, по сравнению с 11 из

41 пациента (27%), которые попутно принимали симвастатин. Если у больного, как сопутствующий препарат принимает симвастатин, возникнет увеличение уровня АЛТ, следует руководствоваться рекомендациями по дозированию Вотриенту и прекратить применение симвастатина (см. Раздел «Особенности применения»). Данных по оценке риска совместного применения Вотриенту и альтернативных статинов недостаточно.

Влияние пищи на Вотриент

Применение Вотриенту вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и C _max примерно в 2 раза. Поэтому Вотриент должен назначаться по крайней мере за

1:00 до еды или через 2:00 после него (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственные средства, влияющие на рН желудка

Совместное применение пазопанибу с эзомепразолом уменьшает биодоступность пазопанибу примерно на 40% (AUC и C _max ), поэтому следует избегать применения пазопанибу вместе с лекарственными средствами, повышающими рН желудка. В случае необходимости совместного применения с ингибитором протонного насоса рекомендуется дозу пазопанибу принимать 1 раз в день без еды вечером вместе с ингибитором протонного насоса. В случае необходимости совместного применения с антагонистом Н ₂ рецептора рекомендуемую дозу пазопанибу принимать без еды хотя бы за 2:00 до или через 10:00 после приема антагониста Н ₂ рецептора. Пазопанид следует принимать хотя бы за 1:00 до или через

2:00 после приема короткого антацидов.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Вотриент является средством для перорального применения, мощным багатомишеневим ингибитором тирозинкиназы (ИТК) рецепторов фактора роста эндотелия сосудов [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR] -1, -2 и -3, рецепторов тромбоцитарного фактора роста [Platelet-Derived Growth Factor Receptors, PDGFR ] -α и -β и рецептора фактора стволовых клеток (c-KIT), для которых IC ₅₀ препарата составляет 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль / мл соответственно. Во время доклинических экспериментальных исследований пазопаниб дозозависимо ингибировал лиганд-индуцированное аутофосфорилювання рецепторов VEGFR-2, c-Kit и PDGFR-β в клетках. Во время исследований in vivo пазопаниб ингибировал VEGF-индуцированное VEGFR-2 фосфорилирования в легких животных, ангиогенез у животных в различных экспериментальных моделях и рост множественных ксенотрансплантатов опухоли человека у животных.

Фармакокинетика.

абсорбция

Пазопаниб всасывается при средней времени, необходимого до достижения максимальной концентрации препарата в крови, от 2 до 4:00 после приема препарата. Ежедневный прием препарата вызывает рост AUC в 1,23-4 раза. При увеличении дозы Вотриенту более 800 мг соответствующий рост AUC и C _max отсутствует.

Системное всасывание пазопанибу возрастает, если он принимается вместе с пищей. Применение Вотриенту вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и C _max примерно в 2 раза. Поэтому Вотриент должен назначаться по крайней мере за 1:00 до еды или через 2:00 после него (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Применение одной измельченной таблетки пазопанибу 400 мг увеличивало AUC _(0-72) на 46% и C _max примерно в 2 раза и уменьшало t _max примерно на 1,5 часа по сравнению с приемом целой таблетки препарата. Эти данные свидетельствуют о том, что биодоступность пазопанибу и уровень абсорбции при пероральном приеме растут после применения измельченной таблетки по сравнению с приемом целой таблетки препарата. В связи с этим, учитывая такое возможно увеличение всасывания препарата, таблетки Вотриенту не нужно измельчать (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

распределение

Связывания пазопанибу с белками плазмы крови у человека in vivo составляло более 99% независимо от концентрации препарата в крови в пределах диапазона концентраций 10-100 мкг / мл. Исследования in vitro показали, что пазопаниб является субстратом для гликопротеина P (Pgp) и белка резистентности рака молочной железы [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP].

метаболизм

Результаты исследований in vitro показали, что метаболизм пазопанибу опосредованный преимущественно CYP3A4 за незначительным участием CYP1A2 и CYP2C8.

Выведение

Пазопаниб выводится из организма медленно, со средним периодом полувыведения 30,9 часа после приема рекомендованной дозы 800 мг. Выведение препарата происходит преимущественно с калом, при этом выведение препарата почками составляет <4% от принятой дозы.

Основные физико-химические свойства

таблетки по 400 мг белая таблетка, покрытая оболочкой, капсулоподобной формы с маркировкой GS UHL с одной стороны;

таблетки по 200 мг розовая таблетка, покрытая оболочкой, капсулоподобной формы с маркировкой GS JT с одной стороны.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить препарат при температуре ниже 30 ° C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблеток в непрозрачном флаконе из полиэтилена высокой плотности белого цвета с полипропиленовой крышкой имеет защиту от детей. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производители

Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, Великобритания /

Glaxo Operations UK Limited, United Kingdom.

Глаксо Веллком С.А., Испания /

Glaxo Wellcome SA, Spain.

Местонахождение

Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед.

Прайори Стрит, Веа, SG12 0DJ, Великобритания /

Glaxo Operations UK Limited.

Priory Street, Ware, SG12 0DJ, United Kingdom.

Глаксо Веллком С.А., Аранда де Дуэро, 09400 Бургос, Испания /

Glaxo Wellcome SA, Aranda de Duero, 09400 Burgos, Spain.